一种螺吲哚酮衍生物及其合成方法和在制备抗癌药物中的应用

摘要

本发明公开了一种螺吲哚酮衍生物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，属于具有抗癌活性化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种螺吲哚酮衍生物，该螺吲哚酮衍生物为5，‑氟‑4,6‑二氢‑螺[苯并[h]四氮唑[5,1‑b]喹唑啉‑4,3，‑吲哚啉]‑2,7,8‑三酮，其结构式为：

说明书

技术领域

本发明属于具有抗癌活性化合物的合成技术领域，具体涉及一种螺吲哚酮衍生物及其合成方法和在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

癌症是影响全球数十亿人死亡的主要原因之一。据WHO统计，到2020年，全球癌症的新发病例将增多500万人。开发与研究新型有效的抗癌药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。

螺吲哚酮是一类重要的杂环化合物，这类化合物大量存在于天然产物和生物活性分子中，螺环吲哚酮衍生物将吲哚酮和杂环合并在一起，它是发现抗癌活性分子的有效途径之一。近年来，螺吲哚酮的抗癌活性引起人们的广泛关注，许多化合物如Spirotryprostatins A and B、MI-888、isopteropodine都显示了优良的抗癌活性。

邻萘醌类化合物具有抗菌、抗病毒、抗癌及抗氧化等多种生物活性，在天然产物中广泛存在。目前，含邻萘醌结构的代表性化合物有β-拉帕醌、二氢丹参酮、丹参酮IIA和沙尔威辛等。近年来，由于邻萘醌类化合物具有很强的抗癌活性引起了广泛关注，天然的邻萘醌类化合物及其合成类似物具有结构新颖、抗癌活性强、毒性低、生物活性表现为多途径的作用机制、无蒽醌类药物的耐药性和心脏毒性问题等优点，很可能从其中开发出高效低毒的抗癌药物。

本发明的创新之处在于合成了一种含邻醌结构的螺吲哚酮衍生物，该化合物目前尚未有相关报道，经初步药理活性测定，该化合物有较强的抗癌活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种螺吲哚酮衍生物及其合成方法，制得的螺吲哚酮衍生物可用于制备抗癌药物。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种螺吲哚酮衍生物，其特征在于该螺吲哚酮衍生物为5’-氟-4,6-二氢-螺[苯并[h]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-4,3’-吲哚啉]-2’,7,8-三酮，其结构式为：

本发明所述的螺吲哚酮衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将2-羟基-1,4-萘醌、5-氟靛红和5-氨基四氮唑溶于溶剂醋酸中，于118℃反应3-5h，反应结束后蒸除溶剂，柱层析纯化得到螺吲哚酮衍生物。

进一步优选，所述2-羟基-1,4-萘醌、5-氟靛红和5-氨基四氮唑的投料摩尔比为1:1～ 1.2:1。

本发明所述的螺吲哚酮衍生物的合成方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：

本发明所述的螺吲哚酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。

本发明的合成方法采用一步法合成，具有绿色环保、原料易得、操作简单且产率较高等优点，并且体外细胞毒试验表明该螺吲哚酮衍生物对测试癌细胞有较强的抑制作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将1.74g 2-羟基-1,4-萘醌、1.65g 5-氟靛红和0.85g 5-氨基四氮唑溶于30mL醋酸中，温度控制在118℃，加热反应3h，反应后，蒸除溶剂，柱层析纯化，得橙黄色固体1.75g，产率为45％。

经检测，分子式：C₁₉H₉FN₆O₃、分子量：388.07、外观：橙黄色固体、熔点：297-299℃；¹H>6)δ:12,71(s,1H),11.19(s,1H),8.13(dd,1H,J＝2.0,6.0Hz),>13C>6)δ:180.3,178.5,173.2,159.9,157.5,149.3,142.1,139.1,135.7,134.4,131.7,130.7,126.9,126.4,117.8,113.0,>19H₈FN₆O₃[M-H]⁺:387.0642,found:387.0633。

实施例2

将3.48g 2-羟基-1,4-萘醌、3.40g 5-氟靛红、1.70g 5-氨基四氮唑溶于60mL醋酸中，温度控制在118℃，加热反应4h，反应后，蒸除溶剂，柱层析纯化，得橙黄色固体3.59g，产率为46.3％。

实施例3

将17.4g 2-羟基-1,4-萘醌、18.15g 5-氟靛红、8.5g 5-氨基四氮唑溶于300mL醋酸中，温度控制在118℃，加热反应5h，反应后，蒸除溶剂，柱层析纯化，得橙黄色固体19.4g，产率为50.1％。

抗癌活性试验

采用MTT法测试目标化合物的抗癌活性。以人肝癌细胞HepG2为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁癌细胞，用胰酶消化后，用含10wt％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μL，37℃，体积分数为5％的CO₂培养24h。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照丹参酮IIa>-1)，每组设3～5平行孔，37℃，体积分数为5％的CO₂培养72h。弃去上清液，每孔加入200μL新鲜配制的含0.2mg/mL>50，其IC₅₀值为3.03μM。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。