一种酒石酸美托洛尔晶体及含该晶体的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种酒石酸美托洛尔晶体及含该晶体的药物组合物及其制备方法，所述的酒石酸美托洛尔晶体的化学结构式如下：

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种酒石酸美托洛尔晶体及含该晶体的药物组合物及其制备方法。

背景技术

酒石酸美托洛尔是一种不具有内源性拟交感活性的心脏选择性β-受体阻滞剂，能抑制循环系统中儿茶酚胺过量释放，上调心肌细胞的受体，并恢复其敏感性，抑制过度激活的肾素-血管紧张-醛固酮系统，使周围血管扩张，减少水钠潴留。降低心脏前后负荷，同时起到对心肌细胞肥厚的预防和对抗氧化剂的利用作用。可改善心肌能量代谢，用药后有效抑制交感神经兴奋。降低过快的心率，使心室舒张期充盈充分，主动舒张功能得到改善，能量需求减少和心肌效能增加，可增强副交感神经活性，从而防止致命性心律失常，包括室性心律失常、心室颤动的发生。

片剂是口服制剂中一种常见剂型，其质量与原料、辅料、处方组成、颗粒大小、颗粒硬度、工艺条件等因素有关，溶出度作为质量控制的重要指标也受上述因素的影响。溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度，它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，虽然制剂生物利用度的高低最终是依据临床效果来判定的，但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关，而生物利用度与药物疗效密切相关。

固体药物在析出晶体时受到各种因素的影响，由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能发生变化，产生同一种药物的分子形成多种晶型的现象，称为药物多晶型。晶型是化合物一个重要的理化性质，晶体结构的不同，其一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。药物晶型对生物利用度、药物作用时间、药物毒副作用都有影响。在药品的生产和储存中，以下因素可能影响晶型转变：①干燥固体药物需经过干燥处理，因此要观察该干燥温度范围内有无晶型的转变。干燥使许多伪多晶型物失去结晶水或溶剂分子，而通常情况下，无水物的溶出度和溶出速率比含水物大，因此药效也有差异。②冷却药物在冷却过程中，可能产生多晶型的转变，并且其转变类型因冷却温度不同而异。③结晶和重结晶药物在结晶和重结晶过程中，选用不同的溶剂和用量、不同浓度和结晶时间等不同，都能影响药物产生不同物理性质或化学性质不同的多晶型，因此要试验不同条件以得到有药效晶型。

申请号为CN201410306235.3的中国专利公开了一种含有酒石酸美托洛尔的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括以下组分：酒石酸美托洛尔占比重40％～50％，微晶纤维素占比重30％～40％，羟丙甲纤维素占比重5％～13％，聚维酮K30乙醇溶液占比重2％～5％，二氧化硅占比重2％～4％，硬脂酸镁占比重2％～4％。该药物组合物中硬脂酸镁用量偏大，硬脂酸镁为疏水性辅料，用量大会影响片剂的溶出度。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酒石酸美托洛尔新晶体及含该晶体的药物组合物及其制备方法。

为实现该目的，本发明采用如下的技术方案：

一种酒石酸美托洛尔晶体，所述酒石酸美托洛尔晶体的化学结构式如下：

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图的特征峰在2θ为10.65°、12.98°、14.28°、15.03°、15.89°、16.93°、18.13°、19.45°、20.43°、20.87°、21.66°、22.39°、23.20°、23.62°、24.06°处显示。

本发明所得酒石酸美托洛尔晶体的生物利用度高，以所得晶体为主药制得的药物组合物具有更优越的药效。

所述酒石酸美脱洛尔晶体的制备方法包括如下步骤：

(1)将酒石酸美脱洛尔粗品溶解于甲醇和丙醇的混合溶剂，搅拌溶解；

(2)将步骤(1)所得溶液置于烘箱中蒸发至有结晶析出，即得酒石酸美脱洛尔晶体。

本发明所用的丙醇为1-丙醇。

步骤(1)中所述甲醇和丙醇的用量为酒石酸美脱洛尔粗品重量的10～12倍，这里的用量为体积，重量为质量，即体积为重量的倍数，单位为L/kg或者mL/g，所述甲醇和丙醇的体积比为3～5:1。

步骤(2)中所述的烘箱的温度为75～80℃，结晶的时间为2～10小时。

本发明还提供了一种含有所述的酒石酸美脱洛尔晶体的药物组合物，按重量百分比，处方如下：

优选的，按重量百分比，处方如下：

在本发明所述的药物组合物中，淀粉用作填充剂，主要作用是用来填充片剂的重量或体积，以便于制剂成型和分剂量，从而便于压片。

低取代羟丙基纤维素是优良的崩解剂和粘合剂，其具有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，还具有较大的表面积和孔隙率，使压制片外观整洁美观、硬度大，同时崩解迅速、溶出速率高。

羧甲基淀粉钠是优良的崩解剂，与低取代羟丙基纤维素共同发挥崩解作用。

二氧化硅是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加、崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。

硬脂酸镁用作润滑剂，可降低颗粒之间以及物料与模孔之间的摩擦力，增加物料的流动性，阻止在加压条件下物料与冲头和模具的粘连性。但硬脂酸镁为疏水性辅料，用量大时会影响片剂的溶出度，为满足片剂的流动性要求，本发明选择与一定量的二氧化硅同用。

羟丙甲纤维素用作粘合剂，可降低药物的接触角，使药物易于润湿，故能有效地改片剂的二次崩解，从而显著提高溶出度，与低取代羟丙基纤维素的协同作用极大地提高了最终所得药物的溶出度。

本发明通过一系列试验确定了主辅料及其用量，上述处方所得片剂硬度及脆碎度、含量均匀度、稳定性试验等方面均符合《中国药典》2010版的要求，且溶出度更好。溶出度作为质量控制的重要指标，也反应药效情况，溶出度好则药效优越。

本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取羟丙甲纤维素，用乙醇均匀分散开，加入纯化水，搅拌至液体呈均匀透明状，冷却，作为粘合剂备用；

(2)按处方比例称取酒石酸美托洛尔、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，得混合粉；

(3)向步骤(2)中所述的混合粉中加入粘合剂，得到软材，再制成颗粒，然后经干燥、过筛整粒，得干颗粒；

(4)按处方比例称取二氧化硅、硬脂酸镁，与羧甲基淀粉钠一起加入到步骤(3)中所述的干颗粒中，混合均匀，得混合物；

(5)将步骤(4)中所述的混合物压片，经铝塑包装、检测合格后，成品入库。

步骤(2)中所述的混合顺序为按酒石酸美托洛尔→淀粉→羧甲基淀粉钠→低取代羟丙基纤维素的次序，混合方式为等量递增法。主辅料混合次序对所得混合粉的流动性有一定的影响，流动性对压片工序尤为重要，其影响片剂质量。本发明通过考察了不同的混合次序对混合粉的流动性的影响，从而确定了主辅料的混合次序，该次序所得混合粉流动性好，片剂质量更高。由于处方中各成分比例相差悬殊，不易混匀，为保证颗粒的均匀度，片剂药物含量分布均匀，因此采用等量递增法混合。

步骤(2)中所述的羧甲基淀粉钠用量为2/3处方量；步骤(4)中所述的羧甲基淀粉钠用量为1/3处方量。羧甲基淀粉钠作为主要的崩解剂，为更好地发挥作用，通过一系列筛选试验，确定羧甲基淀粉钠的添加方式。

步骤(3)中所述的软材及颗粒为湿法制粒机制得，所述的干燥方式为沸腾干燥。

颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度。颗粒的粒度愈小，压出片的硬度愈大，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。采用湿法制粒机制得的颗粒大小均匀、外观圆整，流动性好，干燥后可得近似球形的细小颗粒，这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻，药物溶出比较均匀。由于本发明的处方中成分较多，而沸腾干燥对各物料的适应性较好，且颗粒破损少。

本发明制得的片剂规格为25mg。

与现有技术相比，本发明制得的含酒石酸美托洛尔新晶体的药物组合物具有如下有益效果：

1、本发明所得晶体的生物利用度高，使其作为主药制得的药物组合物的药效更加优越。

2、本发明所采用的辅料使片剂的具有整洁的外观，同时还提高了片剂的溶出度，从而提高了药物组合物的药效。

3、本发明所采用的制备方法提高了片剂的均匀度，改善了片剂的溶出性能，使片剂的质量大大提高。

附图说明

图1为采用不同的羧甲基淀粉钠添加方式所得的药物组合物的溶出度曲线；

图2为本发明所得的药物组合物在pH＝1.2的溶出介质中的溶出度曲线图；

图3为本发明所得的药物组合物在pH＝4.0的溶出介质中的溶出度曲线图；

图4为本发明所得的药物组合物在pH＝6.8的溶出介质中的溶出度曲线图；

图5为本发明所得的药物组合物在水溶出介质中的溶出度曲线图；

图6为市售品在pH＝6.8溶出介质中的溶出度曲线图；

图7为市售品在水溶出介质中的溶出度曲线图；

图8为本发明所得酒石酸美托洛尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

制晶实施例1

(1)将1.0kg酒石酸美托洛尔粗品溶解于8.0L甲醇和2.0L丙醇的混合溶剂，搅拌溶解；

(2)将步骤(1)所得溶液置于75℃烘箱中蒸发结晶2h，即得酒石酸美托洛尔晶体。

该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图的特征峰在2θ为10.65°、12.98°、14.28°、15.03°、15.89°、16.93°、18.13°、19.45°、20.43°、20.87°、21.66°、22.39°、23.20°、23.62°、24.06°处显示。

以下为制晶实施例2～5，操作步骤同制晶实施例1，具体工艺参数见表1。

表1制晶实施例2～5

对制晶实施例2～5制得的酒石酸美脱洛尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与制晶实施例1相似。

实施例1

处方：

制备工艺：

(1)称取羟丙甲纤维素，用乙醇均匀分散开，加入纯化水，搅拌至液体呈均匀透明状，冷却，作为粘合剂备用；

(2)按处方比例称取酒石酸美托洛尔、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，按酒石酸美托洛尔→淀粉→2/3处方量的羧甲基淀粉钠→低取代羟丙基纤维素的次序，采用等量递增法混合均匀，得混合粉；

(3)向步骤(2)中所述的混合粉中加入粘合剂，湿法制粒机得到软材，再制成颗粒，然后经沸腾干燥、过筛整粒，得干颗粒；

(4)按处方比例称取二氧化硅、硬脂酸镁，与1/3处方量的羧甲基淀粉钠一起加入到步骤(3)中所述的干颗粒中，混合均匀，得混合物；

(5)将步骤(4)中所述的混合物压片，经铝塑包装、检测合格后，成品入库。

实施例2

处方：

制备工艺：

(1)称取羟丙甲纤维素，用乙醇均匀分散开，加入纯化水，搅拌至液体呈均匀透明状，冷却，作为粘合剂备用；

(2)按处方比例称取酒石酸美托洛尔、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，按酒石酸美托洛尔→淀粉→2/3处方量的羧甲基淀粉钠→低取代羟丙基纤维素的次序，采用等量递增法混合均匀，得混合粉；

(3)向步骤(2)中所述的混合粉中加入粘合剂，湿法制粒机得到软材，再制成颗粒，然后经沸腾干燥、过筛整粒，得干颗粒；

(4)按处方比例称取二氧化硅、硬脂酸镁，与1/3处方量的羧甲基淀粉钠一起加入到步骤(3)中所述的干颗粒中，混合均匀，得混合物；

(5)将步骤(4)中所述的混合物压片，经铝塑包装、检测合格后，成品入库。

实施例3

处方：

制备工艺：

(1)称取羟丙甲纤维素，用乙醇均匀分散开，加入纯化水，搅拌至液体呈均匀透明状，冷却，作为粘合剂备用；

(2)按处方比例称取酒石酸美托洛尔、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，按酒石酸美托洛尔→淀粉→2/3处方量的羧甲基淀粉钠→低取代羟丙基纤维素的次序，采用等量递增法混合均匀，得混合粉；

(3)向步骤(2)中所述的混合粉中加入粘合剂，湿法制粒机得到软材，再制成颗粒，然后经沸腾干燥、过筛整粒，得干颗粒；

(4)按处方比例称取二氧化硅、硬脂酸镁，与1/3处方量的羧甲基淀粉钠一起加入到步骤(3)中所述的干颗粒中，混合均匀，得混合物；

(5)将步骤(4)中所述的混合物压片，经铝塑包装、检测合格后，成品入库。

以下为实施例4～12，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表2。

表2实施例4～12

对比例1

步骤(2)中所述的羧甲基淀粉钠用量为处方量，步骤(4)中不加羧甲基淀粉钠，其他条件同实施例1。

对比例2

步骤(2)中所述的羧甲基淀粉钠用量为1/2处方量，步骤(4)中所述的羧甲基淀粉钠用量为1/2处方量，其他条件同实施例1。

对比例3

步骤(2)中所述的羧甲基淀粉钠用量为1/3处方量，步骤(4)中所述的羧甲基淀粉钠用量为2/3处方量，其他条件同实施例1。

对比例4

步骤(2)中不加羧甲基淀粉钠，步骤(4)中所述的羧甲基淀粉钠用量为处方量，其他条件同实施例1。

对比例5

将处方中的酒石酸美托洛尔晶体更换为市售酒石酸美托洛尔原料(生产厂家：武汉银河有限公司)，其他条件同实施例3。

试验例1羧甲基淀粉钠添加方式的选择

1、本试验在其它条件相同的情况下(方法同实施例1)，考察了采用不同的羧甲基淀粉钠添加方式所得的药物组合物的溶出度，结果见图1。

由图1可知，羧甲基淀粉钠作为主要的崩解剂，添加方式选择内外加法，效果更好，内加量为2/3处方量，外加量为1/3处方量，此时效果最佳。

试验例2溶出度试验

考察本发明实施例所得的药物组合物在不同溶出介质中的溶出度，结果见图2～5。

由图2～5可知，本发明实施例所得的药物组合物在各溶出介质中的溶出度均较好。

任取两种溶出介质，考察市售品“倍他乐克”(生产厂家：阿斯利康制药有限公司)的溶出度，平行3样，与本发明实施例所得的药物组合物的溶出度作对比，结果见图6、7。

由图6、7可知，本发明实施例所得的药物组合物的溶出度优于市售品“倍他乐克”。

试验例3动物实验

1.实验动物及药物

动物：健康雄性大鼠30只，体质量(240±20)g，随机分为假手术组、脓毒症组、治疗Ⅰ组、治疗Ⅱ组、治疗III组，其中，采用盲肠结扎加穿孔法建立脓毒症模型，假手术组仅剖腹、探查盲肠，不行盲肠结扎、穿孔。

药物：本发明实施例3及对比例5所得的药物组合物、市售品“倍他乐克”。

2.实验步骤

脓毒症后2h分别腹腔注射药物2mg/kg、假手术组、脓毒症组均注射等量的生理盐水。各组动物分别于术后3h予10％水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，经腹主动脉采血后致死，观察药物干预效应。所有实验组均保证大鼠的补液量5mL/(kg·h)。各组动物于药物麻醉状态下，固定常规消毒术区皮肤，迅速打开腹腔，分离、暴露腹主动脉，直视下采集腹主动脉血4～5mL，不抗凝，以3000r/min离心10min，用吸管吸出上层血清并分置于EP管中，－20℃保存，采用酶联免疫吸附法测定血清cTnI，取血后迅速打开胸腔，取出心脏，用预冷生理盐水冲洗干净后，滤纸吸干，留取左室心肌组织并分成2份，近心尖部放入液氮冻存，用以制备组织匀浆待检心肌组织SOD、MDA水平。

3.统计学处理

应用统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

4.结果结论

治疗Ⅰ组：本发明实施例3制得的药物组合物；

治疗Ⅱ组：本发明对比例5制得的药物组合物；

治疗III组：市售品“倍他乐克”。

表1各组检测指标比较

与假手术组比，^aP<0.01，与脓毒症组比，^abP<0.05

由表1可知，本发明实施例3及对比例5制得的药物组合物、市售品“倍他乐克”均对脓毒症大鼠心肌具有保护作用，可减轻脓毒症大鼠心肌细胞凋亡，减轻心肌损伤，降低脓毒症大鼠心肌组织MDA水平，升高心肌组织SOD水平，在各治疗组中，本发明实施例3制得的药物组合物药效最为优越，而对比例5制得的药物组合物药效优于市售品“倍他乐克”，由此可知，本发明所述的晶型和辅料在药效方面发挥了重要作用，通过二者的协同作用，本发明制得了药效优越的酒石酸美托洛尔药物组合物。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。