法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-10-02
授权
授权
2018-03-16
实质审查的生效 IPC(主分类):C08G63/664 申请日:20170930
实质审查的生效
2018-02-16
公开
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技术领域
本发明涉及高分子技术领域，具体说是一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物及其制备方法和用途。
背景技术
缓释制剂是指药物以溶解或分散的形式包含于载体基质中，作用于人体后药物可在较长的时间内缓慢稳定释放，达到提高疗效、降低副作用、提高病人耐受性的效果，其主要剂型为微球、植入体、凝胶、透皮制剂、脂质体、胶束等，其中长效缓释制剂由于具有可靶向性、药物稳定性高、缓释周期长等特点，成为近年来各国学者集中研究的热点。
长效缓释制剂通常采用可降解的材料为载体，药物释放周期可达2周、4周、12周甚至更长，缓释对象以多肽、蛋白类及部分小分子化学药物为主，临床上多用于治疗肿瘤、精神障碍和退化性病变等疾病，该类载体虽然被广泛研究，但是仍然存在以下问题，如聚合物的降解时间长和溶解性能较差，并且降解速度不易控制，容易出现药物突释现象。
目前的长效缓释制剂由于聚合单体的分子结构和空间位阻等的影响，两种不同类的单体均匀稳定的形成共聚物，如乙交酯和己内酯聚合过程中，由于己内酯的反应活性低，聚合速率慢，而乙交酯的反应活性高，聚合速率快因而两者的竞聚率相差悬殊，采用现有的制备方法会出现乙交酯快速完成聚合，形成高熔点且难熔的聚乙交酯，而绝大部分的己内酯未参与反应，仍处于单体状态，继续反应则形成两相分离的混合物，而不是均匀稳定的共聚物。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物及其制备方法和用途。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物，所述微嵌段聚合物包括重量比为1~5：4~8的乙交酯嵌段和A组分嵌段；所述A组分为丙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯或对二氧环己酮；所述微嵌段聚合物的分子量为5000~500000；乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度为3~5。
优选的，A组分为己内酯。
优选的，微嵌段聚合物包括重量比为15~40：60~80。
优选的，微嵌段聚合物的粒度为20~80μm。
优选的，微嵌段聚合物的分子量为100000~400000。
优选的，微嵌段聚合物包括重量比为1：2的乙交酯嵌段和己内酯嵌段。
本发明还包括一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
①以重量份计，在氮气保护下，向反应釜中加入2~4份的A组分和0.01%~0.5%份辛酸亚锡，在80~100℃下搅拌反应监测至分子量达到2000~10000后（一般反应在3~8小时之间），升温至150~160℃分三次加入2~4份的A组分和1~5份的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应1~2小时，反应结束后降温至150~160℃，并在该温度下反应18~20小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
所述A组分为丙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯或对二氧环己酮；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径2~3mm，长5~6mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到平均粒径为200~500μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后3~4次，真空干燥得到微嵌段聚合物。
优选的制备方法，还包括以下步骤：
⑴将微嵌段聚合物和无机盐加入溶剂中，混合均匀，冷冻干燥后得到块状材料；所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为50~300μm，所述溶剂为体积比为8：1：1的二氧六环、乙醇和水；其中微嵌段聚合物、无机盐和溶剂的质量体积比为3~25g：10~200g：100ml；
⑵将步骤⑴所得块状材料置于截留分子量为3000~4000的透析袋中，在去离子水中透析10~15小时，得到多孔结构材料；
⑶将步骤⑵所得多孔结构材料在-70℃~-100℃下冷冻1~2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为20~80μm的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物超细粉末。
进一步优选的制备方法，包括以下步骤：
①以重量份计，在氮气保护下，向反应釜中加入2~4份的A组分和0.1%份辛酸亚锡，在90℃下搅拌反应监测至分子量达到5000后，升温至160℃分三次加入2~4份的A组分和1~5份的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应1小时，反应结束后降温至160℃，并在该温度下反应18小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
所述A组分为丙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯或对二氧环己酮；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径2mm，长6mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到平均粒径为200~500μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后3次，真空干燥得到微嵌段聚合物；
③将步骤②所得微嵌段聚合物和无机盐加入溶剂中，冷冻干燥后混合均匀，得到块状材料；所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂为体积比为8：1：1的二氧六环、乙醇和水；；其中微嵌段聚合物、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：150g：100ml；
④将步骤③所得块状材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在去离子水中透析12小时，得到多孔结构材料；
⑤将步骤④所得多孔结构材料在-100℃下冷冻1小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为50μm的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物超细粉末。
本发明还包括一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的用途，微嵌段聚合物制备的长效缓释制剂的剂型包括棒状埋植剂或微球注射植入剂，其中微球注射植入剂包括规则微球注射植入剂和不规则微球注射植入剂。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物通过调节乙交酯的链段序列长度和分布等微结构来调节整个聚合物的降解速率和溶解性，进而调节长效缓释制剂的药物缓释情况；
本发明的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物通过调整乙交酯的序列长度（LGG）控制聚合物的降解速率和溶解性，经过研究和试验，当LGG＜3时，聚合物为无规结构，降解速率较快，部分药物突释现象明显，而当LGG＞5时，聚合物嵌段性较强，在绝大部分有机溶剂中溶解性变差，严重影响制剂制备工艺；因而本申请的选用LGG在3~5之间，聚合物的结构规则，降解速度适中，不会出现药物突释的情况，并且聚合物的嵌段性适中，在绝大多数有机溶剂中溶解性较好，适合大多数药物制剂制备工艺。
本发明的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物对乙交酯和组分A的组成和质量比进行了限定，并通过对微嵌段聚合物的分子量和乙交酯的序列长度和平均粒径的限定，达到调整聚合物降解时间和溶解性的目的，所得微嵌段聚合物炽灼残渣≤0.1%，溶剂残留量≤0.5%，单体残留量≤2%，重金属总含量≤10µg/g，锡残留量≤150µg/g，细胞毒性≤1级，皮内刺激反应、致敏试验等均符合医用指标要求。
本发明的制备方法，设计合理，充分考虑了乙交酯和组分A的分子结构和空间位阻影响，先将大分子的组分A优先进入聚合，在较低温度下（80-100℃），反应3-8小时，达到一定分子量后（2000-10000），再引入乙交酯，并通过温度梯度变化，使两者快速聚合，并通过高温条件下分子链断裂重排，控制乙交酯微嵌段长度。反应完成后，聚合物用冰盐浴或液氮快速降温，粉碎清洗，去除未反应的单体和催化剂，得到满足医用要求微嵌段载体材料，流程易于操作，适合工业生产。
附图说明
图1 实施例12~14和对照组的累计释放曲线示意图；
图2 实施例12~14和对照组的在白兔中的血药浓度释放曲线示意图。
具体实施方式
对于聚合物乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度的解释：比如聚合物有丙交酯（LA）和乙交酯（GA）两种组分组成，聚合成,高分子材料后会形成一条很长的分子链，在分子链上两种组分会交替分布，假如是……LLLLGGGGLLLLGGGGLLLLGGGG……，这时L与G平均连续数量就是平均序列长度， LA和GA的序列长度均是4，（…LLGGLLGG…序列长度则是2），当然L与A的排布不是这么规律的，序列长度也可能是不一致的，与两者的摩尔比例等有关，序列长度可以通过核磁分析进行计算。
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物，包括重量比为1：4的乙交酯嵌段和丙交酯嵌段；所述微嵌段聚合物的分子量为245510；乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度为3.5。
实施例2
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物，包括重量比为5：8的乙交酯嵌段和己内酯嵌段；所述微嵌段聚合物的分子量为151769；乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度为4.9。
实施例3
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物，包括重量比为1：8的乙交酯嵌段和三亚甲基碳酸酯嵌段；所述微嵌段聚合物的分子量为321045；乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度为3.2。
实施例4
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物，包括重量比为3：7的乙交酯嵌段和对二氧环己酮嵌段；所述微嵌段聚合物的分子量为183646；乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度为4.1。
实施例5
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物，包括重量比为1：2的乙交酯嵌段和己内酯嵌段，所述微嵌段聚合物的分子量为194540；乙交酯嵌段中乙交酯的序列长度为4.3，所述微嵌段聚合物的粒度为20~80μm。
实施例6
实施例1所述的一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
①在氮气保护下，向反应釜中加入2kg的丙交酯和0.0002kg辛酸亚锡，在80℃下搅拌反应监测至分子量达到2000后，升温至150℃分三次加入2kg的丙交酯和1kg的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应1小时，反应结束后降温至150℃，并在该温度下反应18小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径2mm，长5mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到平均粒径为200μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后3次，真空干燥得到微嵌段聚合物。
实施例7
实施例2所述的一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
①在氮气保护下，向反应釜中加入4kg的己内酯和0.02kg辛酸亚锡，在100℃下搅拌反应监测至分子量达到10000后，升温至160℃分三次加入4kg的己内酯和5kg的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应2小时，反应结束后降温至160℃，并在该温度下反应20小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径3mm，长6mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到平均粒径为500μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后3~4次，真空干燥得到微嵌段聚合物。
实施例8
实施例3所述的一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
①在氮气保护下，向反应釜中加入4kg的三亚甲基碳酸酯和0.008kg辛酸亚锡，在80℃下搅拌反应监测至分子量达到4000后，升温至155℃分三次加入4kg的三亚甲基碳酸酯和1kg的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应1小时，反应结束后降温至155℃，并在该温度下反应19小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径2mm，长5mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到平均粒径为300μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后3次，真空干燥得到微嵌段聚合物。
实施例9
实施例4的一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
①在氮气保护下，向反应釜中加入3.5kg的对二氧环己酮和0.015kg辛酸亚锡，在85℃下搅拌反应监测至分子量达到5000后，升温至160℃分三次加入3.5kg的对二氧环己酮和1.5kg的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应1.5小时，反应结束后降温至150℃，并在该温度下反应18小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径2mm，长6mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到平均粒径为400μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后4次，真空干燥得到微嵌段聚合物。
实施例10
实施例5的一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
①在氮气保护下，向反应釜中加入1kg份的己内酯和0.0005kg辛酸亚锡，在90℃下搅拌反应监测至分子量达到5000后，升温至160℃分三次加入1kg的己内酯和1kg的乙交酯，每次加料完成后将反应釜的温度升高20℃，每个温度段反应1小时，反应结束后降温至160℃，并在该温度下反应18小时，升温至200℃，在搅拌下抽真空30分钟，得到反应聚合物；
②将步骤①所得反应聚合物匀速放入挤出机进料口，在180℃下挤出机同步挤出，冷却后裁切制粒得到直径2mm，长6mm的料粒；将所得料粒在-100℃以下冷却30分钟以上，经旋片粉碎机粉碎，得到200μm的粉料，将所得粉料用乙醇浸泡清洗后3次，真空干燥得到微嵌段聚合物；
③将步骤②所得微嵌段聚合物和无机盐加入溶剂中，混合均匀，冷冻干燥后得到块状材料；所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为100μm，所述溶剂为体积比为8：1：1的二氧六环、乙醇和水；其中微嵌段聚合物、无机盐和溶剂的质量体积比为20g：150g：100ml；
④将步骤③所得块状材料置于截留分子量为3500的透析袋中，在去离子水中透析12小时，得到多孔结构材料；
⑤将步骤④所得多孔结构材料在-100℃下冷冻1小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为50μm的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物超细粉末。
实施例11
一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：
在反应釜中加入己内酯100g、辛酸亚锡0.2g，机械搅拌转速100转/分钟，氮气氛围下80℃反应3小时；升高温度至160℃后，加入乙交酯50g、己内酯50g，继续反应1小时候；升高温度至180℃，加入乙交酯30克、己内酯30克继续反应1小时候；升高温度至200℃，加入乙交酯20克、己内酯20克继续反应1小时候；降温至160℃继续反应20小时，升温至200℃，搅拌状态下抽真空30min，除去未反应的乙交酯和己内酯单体。
反应结束后，高温状态下，反应釜上方加压，通过下方放料阀将聚合物匀速放入挤出机进料口，180℃下挤出机同步挤出，冰盐浴后裁切制粒得到直径2mm，长5-6mm的粒料。
粒料在液氮中深冷至-100℃以下30分钟，旋片粉碎机粉碎，得到粒径200~500um的粉料，用乙醇浸泡、清洗3-4次，真空干燥后可得所需辅料约255克，收率约85%。
经核磁氢谱及凝胶渗透色谱测试可得，PGCL两组份比例约为32.4：67.6，GA含量约32.4%，重均分子量235258，分子量分布1.78。
实施例11的一种用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物在制备成为药物制剂之前可经过以下处理得到平均粒径为20~80μm的超细粉末，以增加微嵌段聚合物在有机试剂中的溶解能力：
⑴将微嵌段聚合物和无机盐加入溶剂中，混合均匀，冷冻干燥后得到块状材料；所述无机盐为氯化钠；所述无机盐的平均粒径为10~150μm，所述溶剂为体积比为8：1：1的二氧六环、乙醇和水；其中微嵌段聚合物、无机盐和溶剂的质量体积比为3~25g：10~200g：100ml；
⑵将步骤⑴所得块状材料置于截留分子量为3000~4000的透析袋中，在去离子水中透析10~15小时，得到多孔结构材料；
⑶将步骤⑵所得多孔结构材料在-70℃~-100℃下冷冻1~2小时，用粉碎机研磨粉碎，得到平均粒径为20~80μm的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物超细粉末。
以利培酮药物，制备利培酮超长效缓释制剂，缓释制剂的主要优势在于提高药物稳定性与疗效、减少给药次数、稳定血药浓度、提高患者顺应性。目前上市和研究中的长效利培酮注射缓释微球产品，使用的均为无规结构PLGA为辅料，给药一次可持续释放药物2周至4周。
聚己内酯（PCL）具有良好的生物相容性和药物渗透性，利于药物长期缓慢释放，但也由于PCL降解速度过慢、结晶性强等原因，造成PCL制剂在使用前期药物释放量少等不足，本发明利用乙交酯链段（GA）降解速度快、两者共聚降低整体结晶性等原理，使用上述合成工艺，将乙交酯微嵌段嵌入聚己内酯中，两者有机结合，形成微嵌段共聚物，并制备出释放时间更长（2-3月），药物渗透性好，释放稳定性高的超长效缓释制剂。同时，在制剂中，引入一定量的水溶性成分（聚乙二醇PEG等），使用初期的1周内，PEG快速溶于液体中，释放其包覆的药物并形成通道，增加初期药物释放量。
根据上述材料特性，形成药物三段释放理论：在制剂使用初期，PEG溶于水，增加初期药物释放量；GA链段较快降解，控制中期释放药物；在制剂使用后期，依靠己内酯链段的渗透作用和降解，逐步释放剩余药物。
选用实施例11的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物进行超长效缓释制剂的制备，剂型包括棒状埋植剂、微球注射植入剂。
实施例12（棒状埋植剂）
将实施例11的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物100克和聚乙二醇2000（10克）加入500mL二氯甲烷中，溶解均匀，再加入利培酮50克，搅拌溶解，得到均匀溶液；将溶液在50℃~60℃下真空干燥，得到固体混合物；将混合物粉碎后，通过挤出机，在100℃下挤出、裁切，得到直径1-2mm，长3-5mm的圆柱状超长效缓释植入剂A。使用时，采用专用注射器皮下埋植。
实施例13（规则微球注射植入剂）
将实施例11的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物10克加入500mL二氯甲烷中，溶解均匀，再加入利培酮5克，搅拌溶解，得到均匀溶液1；将PVA10g加入5000mL水中，加热溶解后得到溶液2；10℃搅拌状态下将溶液1缓慢加入溶液2中，再高速搅拌30min（1000-1500转/分钟）后，抽真空脱除二氯甲烷，得到微球混悬液；过滤、干燥、过筛后得到粒径20-30um、圆球型粉末状超长效缓释微球B。使用时，混合生理盐水注射植入。
在该实施例中，需要在水中进行制剂处理，无法加入水溶性PEG等成分。
实施例14（不规则微粒注射植入剂）
将实施例11的用于长效缓释制剂的微嵌段聚合物40克和聚乙二醇2000（4克）克加入200mL二氧六环中，溶解均匀，再加入利培酮20克，搅拌溶解，得到均匀溶液；超低温冰箱-50℃快速冻结后，置于冷冻干燥机中脱除溶剂，得到载药多孔材料，再经低温粉碎、过筛后得到粒径20-30um、不规则粉末状超长效缓释微粒C。使用时，混合生理盐水注射植入。
药物体外释放实验步骤：将药物制剂置于pH为7.4的PBS缓冲溶液中，37℃下恒温振荡，使用高效液相色谱法分析药物释放量，并计算释放百分率。
其中实施例12~14得到的制剂作为试验组，恒德上市微球为对照组，具体结果见下表。
实施例12~14和对照组的累计释放曲线如图1所示，在图1中可以看出实施例12这个过程释放较平稳，释放时间也较长；实施例13初期释放量较少，与对照品相似，中期释放偏少（5-6周）；实施例14初期突释明显，释放周期较实施例4、5稍短，10周时累计释放已达90%以上；而对比例在49天就已释放完毕，释放时间较短。
选新西兰兔40只，体重2.5-3.0kg，雌雄各半，每组10只，分别植入和注射实施例12~14及上市对照品制剂，有效成分利培酮含量均为18mg，分别按体外降解时间在兔耳缘静脉取血5mL，处理后用高效液相色谱法测其血药浓度，并取平均值。
由图2的实施例12~14和对照组的在白兔中的血药浓度释放曲线示意图可以看出，本发明载体所制备的长效缓释制剂能够在较长时间内保持一定的血药浓度（5ng/mL以上），有效时间更长、使用后更早达到有效浓度，无突释现象。
机译： 化合物，其制备方法，线性聚合物嵌段的制备方法，通过该方法制备的嵌段线性聚合物，其用途以及用于促进包括所述聚合物Lin的伤口愈合的药物制剂和植入物材料
机译： 线性嵌段聚合物，其制备方法，其用于填充材料，植入物和多孔聚合物材料的用途，包含所述嵌段线性聚合物的药物组合物
机译： 线性嵌段聚合物，其制备方法，其用于填充材料，植入物和多孔聚合物材料的用途，包含所述嵌段线性聚合物的药物组合物
