一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物及其制备方法、应用

摘要

本发明涉及金属配合物，具体涉及一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物及其制备方法、应用，属于化学制药领域，该铱配合物的分子结构式如下：。本发明选择P^O作为两齿螯合的阴离子配体，合成的铱配合物为半三明治结构，具有高抗癌活性，副作用小，对子宫颈癌细胞(HeLa)生长的抑制率高；本发明提供的制备方法工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点；本发明[P,O]中性配体的引入使此配合物具有高抗癌活性，为后续抗癌药物配体的合成研究提供了一种新的研究思路。

说明书

技术领域

本发明涉及金属配合物，具体涉及一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物及其制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

1965年突破性的合成了顺铂彻底改变了仅靠化疗来治疗癌症的现状，许多顺铂衍生物也已被进行了生物学评估。然而，全球范围内只批准了三种铂类抗癌药（顺铂，卡铂和奥沙利铂），且是全球唯一以金属为基础的在临床中使用的抗癌药。金属配合物用于所有肿瘤的约50％治疗，但它们的使用往往伴随毒副作用，如肾毒性等，关于铂类抗癌药物最主要的一个限制条件是通过小细胞分子（特别是谷胱甘肽）失活并会流出细胞。克服这些顺铂的局限性在制药研究中是一个真正的挑战，开拓新渠道的策略是越来越多地寻求使用铂以外的金属配合物。基于金属之间的化学差异，分子机制的光谱行动和潜在的适应症可以大大扩大，从而最大化对癌细胞的影响并使其最小化不良副作用的问题。因此，广泛研究过渡金属药物来对抗恶性肿瘤成为目前的发展趋势。

刘哲、Peter J. Saler等发现五甲基环戊二烯基Ir^III有机金属配合物作为新型抗癌活性的配合物可以作为潜在的抗癌药物（Acc.> 2014, 47, 1174−1185）。目前所合成的五甲基环戊二烯基Ir^III有机金属配合物大多为N^N、C^C或C^N配体的铱配合物。现有技术中，P^O配体作为一个反位效应显著的非对称配体多用于合成金属催化剂并应用于催化有机反应和聚合。在治疗肿瘤方面期望从化学疗法获得更好的发展，这就需要继续研究具有不同作用机理的新型金属抗癌药物,以改良或补充现有铂类药物的性能。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物，该配合物抗癌活性高。

本发明还提供了一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物的制备方法，该方法工艺简单、成本低廉，产率高。

本发明还提供了一种半三明治结构铱配合物在抗癌药物中的应用。

本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：

本发明提供了一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物，该铱配合物的分子结构式如式（I）所示：

所述R₁选自氢、芳基、烷基、环烷基、卤素或卤代烷基、卤代环烷基、卤代芳基；R₂、R₃彼此独立地选自C₇～C₃₀的取代芳基，X选自苯基或萘基；

所述X为苯基时，该铱配合物的分子结构式为：

所述X为萘基时，该铱配合物的分子结构式为：

。

进一步的，所述式 (I)中，取代芳基中芳基上的取代基为C₁～C₁₂的烷氧基。

进一步的，所述式>1为甲基，R₂、R₃为环己基，X为苯基，具体结构式如式1所示；所述式>1为苯基，R₂、R₃为环己基，X为苯基，具体结构式如式2所示；所述式(I)>1为联苯基，R₂、R₃为环己基，X为苯基，具体结构式如式3所示；所述式>1为甲基，R₂、R₃为环己基，X为萘基，具体结构式如式4所示。

。

本发明还提供了一种具有抗癌活性的半三明治结构铱配合物的制备方法，包括以下步骤：将式（III）所示铱二聚体、式(IV)与Na₂CO₃置于容器中，用二氯甲烷作溶剂，室温下搅拌24h,>

(1)式(III)所示铱二聚体与式(IV)反应得到式(I)所示配合物：

所述X为苯基时，式(IV)的结构式为：

；

所述X为萘基时，式(IV)的结构式为：

。

进一步的，所述配合物为式1时，通过以下方法制备而成：将48.0mg 铱二聚体（式（III）R₁=甲基），42.5mg>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色晶体。

进一步的，所述配合物为式2时，通过以下方法制备而成：将46.0mg铱二聚体（式（III）R₁=苯基），35.4>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到橘红色晶体。

进一步的，，所述配合物为式3时，通过以下方法制备而成：将34.9mg铱二聚体（式（III）R₁=联苯基），23.1mg>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到橘黄色晶体。

进一步的，，所述配合物为式4时，通过以下方法制备而成：将48.0mg铱二聚体（式（III）R₁=甲基），48.5mg>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体。

本发明还提供了一种通过上述方法制备的半三明治结构铱配合物在抗癌药物中的应用。

本发明的有益效果为：

（1）本发明选择P^O作为两齿螯合的阴离子配体，合成的铱配合物为半三明治结构，具有高抗癌活性，副作用小，对子宫颈癌细胞(HeLa)生长的抑制率高。

（2）本发明提供的制备方法工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。

（3）本发明[P,O]中性配体的引入使此配合物具有高抗癌活性，为后续抗癌药物配体的合成研究提供了一种新的研究思路。

附图说明

图1为实施例1制备的配合物的单晶结构。

图2为实施例1制备的配合物的核磁氢谱。

图3为实施例1制备的配合物的核磁磷谱。

图4为实施例1制备的配合物的核磁碳谱。

图5为实施例1制备的配合物的质谱。

图6为实施例2制备的配合物的单晶结构。

图7为实施例2制备的配合物的核磁氢谱。

图8为实施例2制备的配合物的核磁磷谱。

图9为实施例2制备的配合物的核磁碳谱。

图10为实施例2制备的配合物的质谱。

图11为实施例3制备的配合物的单晶结构。

图12为实施例3制备的配合物的核磁氢谱。

图13为实施例3制备的配合物的核磁磷谱。

图14为实施例3制备的配合物的核磁碳谱。

图15为实施例3制备的配合物的质谱。

图16为实施例4制备的配合物的核磁氢谱。

图17为实施例4制备的配合物的质谱。

具体实施方式

本发明由下述一些代表性化合物的实施例得到进一步阐述，但这些说明并不限制本发明。

在化合物的合成中所用起始化合物是商品化产品或能够从已知合成方法制备，所有有机化合物的制备方法可从文献中获得，并且这些方法对合成化学家是基本的和显而易见的。因此，以下合成方法的描述可认为是详细的和具体的。

实施例1

将48.0mg铱二聚体（式（III）R₁=甲基），42.5mg>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色晶体，产率73.0mg(84.9%)，该配合物的单晶结构如图1所示。

谱图如图2-图5所示：核磁表征为：¹H>3):>J>H),>J>H),>J=>H),>2),>2;>3),>2).>31P>3):>13C>3):>28H₄₁ClIrO₃PS:>

实施例2

将46.0mg铱二聚体（式（III）R₁=苯基），35.4>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到橘红色晶体，产率：66.1mg(85.0%)，该配合物的单晶结构如图6所示。

谱图如图7-图10所示：核磁表征为：¹H>3)：δ>J>H),>J>H),>J=>H),>J>H),>H),>J>2),>2),>3),>2).³¹P>3):δ 4.81.>13C>3):δ>33H₄₃ClIrO₃PS:>

实施例3

将34.9mg铱二聚体（式（III）R₁=联苯基），23.1mg>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到橘黄色晶体，产率44.5mg(80.2%)，该配合物的单晶结构如图11所示。

谱图如图12-图15所示：核磁表征为：¹H>3)：δ>J>H),>J>H),>H),>J =>H),>J>H),>H),>2),>2；12H,>3),>2).³¹P>3):δ>13C>3):δ>39H₄₇ClIrO₃PS:>

实施例4

将48.0mg铱二聚体（式（III）R₁=甲基），48.5mg>2CO₃置于50mL圆底烧瓶中，加入15mL分析纯的CH₂Cl₂，室温下搅拌24h，过滤，滤液用旋转蒸发仪旋至1-2mL，转移至试剂瓶中，沿瓶壁缓慢加入10mL正己烷，使分层，用扩散法重结晶，得到黄色固体,产率56.9mg(61.8%)。

谱图如图16-图17所示：核磁表征为：¹H>3)：δ>J>H),>J>H),>J>H),>H),>J>H),>H),>2),>2),>2),>3;>2),>2).>32H₄₃ClIrO₃PS:>

效果实施例

具抗癌活性的配合物1~4对肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：

(1)待测化合物的配制：

将固体配合物1~4分别溶解在DMSO中，配成一定浓度的储备液，用细胞培养液进一步稀释储备液直到达到工作浓度，培养24h；

(2) 细胞生长抑制实验(MTT法)：

1) 取5000个子宫颈癌细胞(HeLa)，配制成细胞悬液，接种于96孔培养板中；

2) 用无药培养基预培养细胞，5％CO₂，310K孵育24小时，加入配制好的待测化合物，培养24>

3) 每孔加入15μL 5 mg/mL的MTT溶液，继续培养4小时，形成紫色结晶物质甲瓒；

4) 终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，酶标仪用波长为 570nm测定各孔的光密度值；

5) 每个实验重复三次，IC_{50>=平均值± SEM}

配合物1~4、铱二聚体、2-（二环己基膦基）苯磺酸及顺铂对子宫颈癌细胞(HeLa)生长的抑制率见表1。

表1

从表1中可以看出，配体IC₅₀值>100μM，不表现活性，配合物1~4表现出非常好的抗癌活性，除配合物1的抗癌活性基本与商业化的顺铂抗癌药持平外，其它配合物均优于顺铂，尤其是配合物4的活性是顺铂的6倍多。此外，随着取代基的改变，抗癌活性也发生变化，当R₁由甲基变为苯基再到联苯基时，抗癌活性增加；当将R₂、R₃位置的环己基改变为苯基时，抗癌活性增加；当将与磷、硫原子连接的苯基换为萘基时，抗癌活性也增加。这说明取代基的修饰对抗癌活性会产生很大影响。