一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种手性β‑氨基酸的手性合成方法，其包括如下步骤：在碱的作用下，式（Ⅱ）化合物与酰基化试剂反应制得酸酐中间体反应液；向所述的酸酐中间体反应液中加入米氏酸，反应生成式（Ⅲ）化合物；将所述的式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应生成式（Ⅴ）化合物；所述的式（Ⅴ）化合物经还原生成式（Ⅵ）化合物；所述的式（Ⅵ）化合物经酸性水解生成式（Ⅰ）化合物所示的手性β‑氨基酸。本发明具有合成方便、成本低、工艺简单的优点，较现已经公布的制备方法更适于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于手性合成领域，涉及采用手性诱导的方法——利用反应物分子中手性中心，在产物中诱导生成新的手性中心，选择性的生成一种手性异构体，具体涉及一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法。

背景技术

手性β-氨基酸或其片段广泛存在于自然界与药物活性分子中，具有重要的应用价值。与α-氨基酸相比，β-氨基酸的合成相对较难，合成β-氨基酸的方便、简洁、适于工业化的方法，仍然是研究的热点，如对西他列汀手性中间体，制备方法的研究仍是研究报道的焦点。

已报道的手性β-氨基酸的合成方法主要有：手性催化法、底物衍生化法、化学拆分法、手性诱导法、以及酶催化法。手性催化法，成本高、反应条件苛刻、工业化难度大，而且产品会有金属残留，不利于药物中间体的制备；底物衍生化法是利用手性底物已有的手性中心，通过衍生化，合成目标化合物的方法，但已公开的报道，都具有合成步骤繁冗、采用剧毒性试剂的特点，不适于工业化应用；化学拆分法对工艺要求低、操作简便，但收率较低，往往需要多次拆分，效率低；手性诱导法是通过手性基团的辅助，诱导合成出新的手性中心，具有合成效率高、工艺条件相对简单、不必借用手性催化剂或拆分就可达到手性合成的特点，是最具工业应用价值的方法；酶催化方法具有反应条件温和、手性选择性高的特点，目前研究较多、发展较快，但酶一般只对特定的底物具有催化活性，并且收率一般较低、成本高、工业化存在困难。

但现已公开的，诱导合成手性β-氨基酸的方法，存在原料成本高或合成路线长的缺点，主要有两种方法，包括：

方法一：

由手性苄胺与β-二酮化合物作用，经还原、脱苄等过程合成手性β-氨基酸化合物的方法。如，专利CN103172539提供了一种方法，具体方法如下：

上述报道中，手性苄氨化合物与β-二酮化合物作用，再通过还原胺化诱导产生特定手性构型的氨基化合物，与非手性酸化合物成盐后产物析出，经加氢脱苄得到相应的β-氨基酸。该工艺路线长，而且作为反应原料的β-二酮化合物也往往需要制备，影响生产放大和生产效率。

方法二：

由手性亚磺酰胺与醛化合物反应，再与丙二酸酯类化合物作用，制备手性β-氨基酸的方法。如，专利CN105017099提供了一种方法，具体方法如下：

报道中，由手性叔丁基亚磺酰胺与2,4,5-三氟苯乙醛反应，制得的亚胺化合物与丙二酸酯发生手性诱导加成反应，经酸解，即诱导合成出西他列汀重要手性中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸酯。但反应原料2,4,5-三氟苯乙醛的制备相对困难。报道采用了将羧酸还原为醇，再选择性氧化为醛的方法，但选择性氧化往往具有工艺要求严格，氧化剂成本高的缺点，醛化合物相对不稳定，不便于大规模制备储存。这都给大规模生产西他列汀中间体带来了不便。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低、便于工业生产的手性β-氨基酸的手性合成方法。

本发明所要解决的另一技术问题是提供一种医药中间体的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

本发明的一个目的是提供一种手性β-氨基酸的手性合成方法，其包括如下步骤：

步骤(1)、在碱的作用下，式(Ⅱ)化合物与酰基化试剂反应制得酸酐中间体反应液，其中，所述的式(Ⅱ)化合物的结构式为：

步骤(2)、向所述的酸酐中间体反应液中加入米氏酸，反应生成式(Ⅲ)化合物，其中，所述的式(Ⅲ)化合物的结构式为：

步骤(3)、将所述的式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应生成式(Ⅴ)化合物，其中，所述的式(Ⅳ)化合物的结构式为：所述的式(Ⅴ)化合物的结构式为：

步骤(4)、所述的式(Ⅴ)化合物经还原生成式(Ⅵ)化合物，其中，所述的式(Ⅵ)化合物的结构式为：

步骤(5)、所述的式(Ⅵ)化合物经酸性水解生成式(Ⅰ)化合物所示的手性β-氨基酸，其中，所述的式(Ⅰ)化合物的结构式为：

本发明中，R¹为本领域可能的各种基团，包括但不限于为：C₁-C₈的直链或支链烷基、苄基、取代苄基、芳基、取代芳基中的一种，其中，取代为全部取代或部分取代，取代基为选自F、Cl、Br中的一种或多种；优选为氟代苄基、氯代苄基、芳基中的一种；更优选为2,4,5-三氟苄基、4-氯苄基或苯基。

本发明中，R²为本领域可能的各种基团，包括但不限于为：C₁-C₈的直链或支链烷基、苄基、取代苄基、芳基、取代芳基中的一种，其中，取代为全部取代或部分取代，取代基为选自F、Cl、Br中的一种或多种；优选为C₁-C₈的支链烷基；更优选为叔丁基。

本发明中，所述的式(Ⅳ)化合物、所述的式(Ⅴ)化合物、所述的式(Ⅵ)化合物、所述的式(Ⅰ)化合物的结构式中的*表示手性中心。

本发明的步骤(1)中，所述的碱为有机碱或无机碱。

优选地，所述的有机碱为选自三乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、哌啶中的一种或几种；更优选为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和/或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

优选地，所述的无机碱为选自碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中的一种或多种。

优选地，所述的式(Ⅱ)化合物与所述的碱的投料摩尔比为1：1.5～2.5，更优选为1：2～2.1。

本发明的步骤(1)中，所述的酰基化试剂为选自N,N′-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、甲酰氯、乙酰氯、特戊酰氯、叔丁基酰氯、丙酰氯、异丙酰氯、正丁酰氯、异丁酰氯中的一种或多种；优选为特戊酰氯。

优选地，所述的式(Ⅱ)化合物与所述的酰基化试剂的投料摩尔比为1：1～1.5；更优选为1：1～1.1。

优选地，所述的式(Ⅱ)化合物与所述的米氏酸的投料摩尔比为1：1～1.5；更优选为1：1～1.1。

优选地，所述的式(Ⅲ)化合物与所述的式(Ⅳ)化合物的投料摩尔比为1：1～1.5；更优选为1：1～1.1。

优选地，步骤(2)的反应温度为0～160℃；更优选为40℃～70℃；最优选为40℃～50℃。

优选地，步骤(3)的反应温度为0～160℃；更优选为50℃～70℃；最优选为60℃～70℃。

本发明的步骤(4)中采用还原试剂还原或采用催化氢化还原。

还原试剂为本领域常规能用于本反应的试剂，包括但不限于硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌中的一种或多种。

优选地，所述的式(Ⅴ)化合物与所述的还原试剂的投料摩尔比为1：2～4，优选为1：2.5～3.5。

所述的催化氢化的催化剂为本领域常规能用于本反应的试剂，包括但不限于钯碳、钌碳、醋酸钯、二氯化钯、双(三苯基磷)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氧化铂中的一种或多种。

本发明的步骤(5)中，酸性水解采用的酸为选自盐酸、硫酸、磷酸、固体超强酸中的一种或多种。

具体地，步骤(1)和步骤(2)在有机溶剂的存在下进行反应，步骤(1)采用的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；步骤(3)在有机溶剂的存在下进行反应，步骤(3)采用的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；步骤(4)在有机溶剂的存在下进行反应，步骤(4)采用的有机溶剂为乙醇、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种；步骤(5)在有机溶剂的存在下进行反应，步骤(5)采用的有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。

优选地，一种手性β-氨基酸的手性合成方法的具体实施方式为：

步骤(1)、冰浴条件下，向有机溶剂中加入所述的式(Ⅱ)化合物、所述的酰基化试剂和所述的碱，然后在10～30℃下搅拌30～60min，制得所述的酸酐中间体反应液；

步骤(2)、向所述的酸酐中间体反应液中加入米氏酸反应8～14小时，反应完毕后，冷却至10～30℃，缓慢加入盐酸，生成固体，所述的固体经水洗、重结晶得到所述的式(Ⅲ)化合物；

步骤(3)、在10～30℃下，向有机溶剂中加入所述的式(Ⅲ)化合物，待其溶解后，在冰浴条件下加入所述的式(Ⅳ)化合物，然后反应8～14小时，反应完毕后，经旋除溶剂、萃取、干燥、除溶剂、结晶得到所述的式(Ⅴ)化合物；

步骤(4)、在10～30℃下，向有机溶剂中加入所述的式(Ⅴ)化合物，待其溶解后，在冰浴条件下加入还原试剂，然后在10～30℃下搅拌2～4h，再在60～70℃下搅拌8～14小时，反应完毕后，向体系中加水，待体系中的固体溶解后，经提取、干燥、除溶剂、结晶得到所述的式(Ⅵ)化合物；

步骤(5)、在10～30℃下，向有机溶剂中加入所述的式(Ⅵ)化合物，然后加入酸调整pH为0.5～1.5，搅拌反应，反应完毕后，用碱调整pH大于9，

水相经洗涤、中和、除水、提取、除溶剂、重结晶得到所述的手性β-氨基酸。

手性β-氨基酸的合成路线为：

具体地，当R¹为2,4,5-三氟苄基时，其合成的手性β-氨基酸为西他列汀中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，其合成路线为：

与(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成路线类似，当R¹为4-氯苄基时，其合成的手性β-氨基酸为(S)-3-氨基-3-苯基丙酸；当R¹为苯基时，其合成的手性β-氨基酸为(S)-3-氨基-4-(4-氯苯基)丁酸。

本发明的另一个目的是提供一种医药中间体的合成方法，其通过式(Ⅰ)化合物和二碳酸二叔丁酯在溶剂和碳酸氢钠的存在下，反应生成所述的医药中间体，所述的式(Ⅰ)化合物的结构式为：所述的医药中间体的结构式为：其中，R¹为选自C₁-C₈的直链或支链烷基、苄基、取代苄基、芳基、取代芳基中的一种，其中，取代为全部取代或部分取代，取代基为选自F、Cl、Br中的一种或多种；

所述的式(Ⅰ)化合物通过上述手性合成方法制得。

优选地，所述的溶剂为体积比为1：0.5～1.5的四氢呋喃与水的混合溶剂，更优选地，四氢呋喃与水的体积比为1：0.9～1.1。

优选地，所述的式(Ⅰ)化合物、所述的二碳酸二叔丁酯、所述的碳酸氢钠的投料摩尔比为1：1～1.5：1～1.5，优选为1：1.1～1.3：1.1～1.3。

具体地，所述的医药中间体的合成方法的具体实施方式为：在溶剂中加入所述的式(Ⅰ)化合物、所述的二碳酸二叔丁酯和所述的碳酸氢钠，在10～30℃下反应20～30小时，反应完毕后，加酸调整pH为2～3，水相经提取、干燥、除溶剂、重结晶得到所述的医药中间体。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明由羧酸与米氏酸作为起始原料，手性亚磺酰胺直接与所生成的烯醇中间体反应，经还原、酸化即可得到手性β-氨基酸化合物或西他列汀中间体(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸等医药中间体，具有合成方便、成本低、工艺简单的优点，较现已经公布的制备方法更适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。

实施例1

5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-1-羟基亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备

冰浴条件下，向装有800mL乙腈的2L三口反应瓶中，加入2,4,5-三氟苯乙酸(285.2g,1.5mol,1eq)、特戊酰氯(199.0g,1.65mol,1.1eq)、DMAP(1.8g,0.015mol,0.01eq)、DIPEA(387.6g,3.0mol,2.0eq)，室温搅拌45min，加入米氏酸(237.8,1.65mol,1.1eq)升温至45℃反应过夜，TLC检测反应进程。反应完毕后，冷至室温，缓慢加入1M盐酸，固体生成。所得固体经由水洗后，由乙腈-水重结晶得白色固体，收率85％。核磁结果与文献F.Xu,J.D.Armstrong,G.X.Zhou,B.Simmons,D.Hughes,Z.Geand E.J.J.Grabowski,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,13002–13009.报道相同。

实施例2

(R)-N-[1-(2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧六环-5-亚基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

室温搅拌条件下，向装有800mL乙腈的2L三口反应瓶中，加入将实施例1所得化合物(316.2g,1.0mol,1eq)，待其完全溶解后，在冰浴条件下加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(133.3g,1.1mol,1.1eq)，加完后使体系缓慢升温至室温，65℃搅拌过夜，TLC检测反应进程，反应完毕后，旋除大部分溶剂，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，甲醇与二氯甲烷溶液结晶，得白色固体，收率81％。

实施例3

(R)-N-[(R)-1-(2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧六环-5-亚基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

室温搅拌条件下，向装有800mL乙醇的2L三口反应瓶中，加入实施例2所得化合物(209.7g,0.5mol,1eq)，待其完全溶解后，冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(56.7g,1.5mol,3eq)，加完后使体系缓慢升温至室温，搅拌3h后，65℃搅拌过夜，TLC检测反应进程，反应完毕后，向体系中缓慢加入水，待体系固体完全溶解后，EA提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除有机溶剂，二氯甲烷石油醚结晶，得产物(82％)。

实施例4

(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

室温搅拌条件下，向装有300mL甲醇的500mL三口反应瓶中，加入由实施例3制得化合物(58.3g，0.25mol,1eq)，加入浓盐酸，至pH＝1，室温搅拌，TLC检测反应进程。反应完毕后，加入3M氢氧化钠溶液，至pH大于9，水相由二氯甲烷洗三次，中和为中性，旋除水，所得固体由甲醇提取。旋除大部分溶剂，产物由甲醇-水重结晶，白色固体，收率91％。核磁结果与文献Y.Zhu,S.Xia,M.Zhu,W.Yi,J.Cheng,G.Song,Z.Li,P.Lu,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,4953-4962报道相同。

实施例5

(R)-N-叔丁氧基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备

室温搅拌条件下，向装有300mL四氢呋喃与水(v_THF:v_H2O＝1:1)的混合溶剂的500mL三口反应瓶中，加入由实施例4制得化合物(66.7g，0.2mol,1eq)，Boc₂O(52.4g,0.24mol,1.2eq)，NaHCO₃(20.2g,0.24mol,1.2eq)，室温反应24h，TLC检测反应进程。反应完毕后，加入3M的稀盐酸溶液，调Ph至2-3，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由乙酸乙酯正己烷重结晶，得白色固体，收率91％。核磁结果与文献Y.Zhu,S.Xia,M.Zhu,W.Yi,J.Cheng,G.Song,Z.Li,P.Lu,Eur.J.Med.Chem.,2010,45,4953-4962报道相同。

实施例6

5-(羟基(苯基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备

冰浴条件下，向装有800mL乙腈的2L三口反应瓶中，加入苯甲酸(183.2g,1.5mol,1eq)、特戊酰氯(199.0g,1.65mol,1.1eq)、DMAP(1.8g,0.015mol,0.01eq)、DIPEA(387.6g,3.0mol,2.0eq)，室温搅拌45min，然后加入米氏酸(237.8,1.65mol,1.1eq)，升温至45℃反应过夜，TLC检测反应进程。反应完毕后，冷至室温，缓慢加入1M盐酸，固体生成。所得固体经由水洗后，由乙腈-水重结晶得白色固体，收率91％。核磁结果同文献H.Du,J.Rodriguez,X.Bugaut,T.Constantieux,Chem.-Eur.J.2014,20,8458-8466报道。

实施例7

(R)-N-[(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧六环的-5-亚基)(苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚硫酰胺的制备

室温搅拌条件下，向装有950mL乙腈的2L三口反应瓶中，加入将实施例6所得化合物(351.4g,1.0mol,1eq)，其待完全溶解后，在冰浴条件下加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(133.3g,1.1mol,1.1eq)，加完后使体系缓慢升温至室温，65℃搅拌过夜，TLC检测反应进程，反应完毕后，旋除大部分溶剂，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，甲醇与二氯甲烷溶液结晶，得白色固体，收率79％。

实施例8

(R)-N-[(S)-2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二氧六环的-5-基)(苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚硫酰胺的制备

室温搅拌条件下，向装有800mL乙醇的2L三口反应瓶中，加入将实施例7所得化合物(176.7g,0.5mol,1eq)，其待完全溶解后，冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(56.7g,1.5mol,3eq)，加完后使体系缓慢升温至室温，搅拌3h后，65℃搅拌过夜，TLC检测反应进程，反应完毕后，向体系中缓慢加入水，待体系固体完全溶解后，EA提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除有机溶剂，二氯甲烷石油醚结晶，白色固体，收率82％。

实施例9

(S)-3-氨基-3-苯基丙酸

室温搅拌条件下，向装有200mL甲醇的500mL三口反应瓶中，将实施例8制得的化合物(41.3g,0.25mol,1eq)溶解于甲醇中，加入浓盐酸室温搅拌，TLC检测反应进程。反应完毕后，加入3M氢氧化钠溶液，调pH大于9，水相由二氯甲烷洗三次，中和至中性，旋除水，所得固体由甲醇提取。旋除大部分溶剂，产物由甲醇-水重结晶，白色固体，收率93％。核磁结果同文献I.Ibrahem,R.Rios,J.Vesely,G-L.Zhao,A.Cordova,Synthesis 2008,7,1153-1157报道。

实施例10

5-[2-(4-氯苯基)-1-羟基亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的制备

冰浴条件下，向装有1L乙腈的2L三口反应瓶中，加入4-氯苯乙酸(255.9g,1.5mol,1eq)、特戊酰氯(199.0g,1.65mol,1.1eq)、DMAP(1.8g,0.015mol,0.01eq)、DIPEA(387.6g,3.0mol,2.0eq)，室温搅拌45min，然后加入米氏酸(237.8,1.65mol,1.1eq)升温至45℃反应过夜，TLC检测反应进程。反应完毕后，冷至室温，缓慢加入1M盐酸，固体生成。所得固体经由水洗后，由乙腈-水重结晶得白色固体78％。

实施例11

(S)-N-[1-(2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧六环-5-亚基)-2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

室温搅拌条件下，向装有1.2L乙腈的2L三口反应瓶中，加入将实施例10所得化合物(399.9g,1.0mol,1eq)，待其完全溶解后，在冰浴条件下加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(133.3g,1.1mol,1.1eq)，加完后使体系缓慢升温至室温，65℃搅拌过夜，TLC检测反应进程，反应完毕后，旋除大部分溶剂，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，甲醇与二氯甲烷溶液结晶，收率85％。

实施例12

(S)-N-[(S)-1-(2,2-二甲基-4,6-二酮-1,3-二氧六环-5-基)-2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备

室温搅拌条件下，向装有800mL乙醇的2L三口反应瓶中，加入实施例11所得化合物(199.9g,0.5mol,1eq)，待其完全溶解后，冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(56.7g,1.5mol,3eq)，加完后使体系缓慢升温至室温，搅拌3h后，65℃搅拌过夜，TLC检测反应进程，反应完毕后，向体系中缓慢加入水，待体系固体完全溶解后，EA提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除有机溶剂，二氯甲烷石油醚结晶，得产物81％。

实施例13

(S)-3-氨基-4-(4-氯苯基)丁酸的制备

室温搅拌条件下，向装有300mL甲醇的1L三口反应瓶中，加入由实施例12制得化合物(53.4g，0.25mol,1eq)，加入浓盐酸(pH＝1)，室温搅拌，TLC检测反应进程。反应完毕后，加入3M氢氧化钠溶液，pH调至大于9，水相由二氯甲烷洗三次，中和至中性，旋除水，所得固体由甲醇提取。旋除大部分溶剂，产物由甲醇-水重结晶，白色固体，收率88％。¹H>

实施例14

(S)-N-叔丁氧基-3-氨基-4-(4-氯苯基)丁酸的制备

室温搅拌条件下，向装有300mL四氢呋喃与水(v_THF:v_H2O＝1:1)的混合溶剂的500mL三口反应瓶中，加入由实施例13制得化合物(62.8g，0.2mol,1eq)，Boc₂O(52.4g,0.24mol,1.2eq)，NaHCO₃(20.2g,0.24mol,1.2eq)，室温反应24h，TLC检测反应进程。反应完毕后，加入3M的稀盐酸溶液，调PH至2-3，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由乙酸乙酯正己烷重结晶，得白色固体，收率96％。¹H>

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。