法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-02-01
授权
授权
2017-12-15
实质审查的生效 IPC(主分类):C07F9/40 申请日:20160512
实质审查的生效
2017-11-21
公开
公开
技术领域
本发明属于有机化学领域的药物化学合成,涉及一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是一类严重威胁人类健康的疾病,近年来,在世界范围内该类疾病的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。贝前列素具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用,用于慢性动脉闭塞性疾病如雷诺氏病、雷诺氏综合征,慢性脑梗塞及其它慢性动脉闭塞性疾病等。3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯是合成血管扩张药物贝前列素的重要中间体,其结构式为:
目前,一种3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的合成方法是:
1)H.Wakita et al./Tetrahedron 55(1999)2449-2474和MASSE,Craig E.;HARBESON,Scott,L等(WO2011/3058A1,2011)公开了一种制备3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法。以丙酸为起始原料,经3步反应得到目标产物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯(Ⅲ),该合成路线的总收率为40%,不利于工业化的生产。其反应方程式如下:
2)由丙酸作为起始原料与二异丙基氨基锂(LDA)反应,合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯,其中,丙酸中羧基上的活泼氢会多消耗1当量的碱,使生产成本提升,不经济,最重要的是产物的产率极低,只有23.5%。
3)甲醇与羧酸在浓硫酸作用下发生酯化反应,合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯,其中,该反应的收率也不是很高,只有79.7%,且浓硫酸是易腐蚀试验设备的试剂,因此使得该路线难以工业化生产(Wakita,Hisanori;Heterocycles,2000,vol.53,#5p.1085–1110)。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷,本发明提出了一种两步合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的方法,所述方法副产物少,反应时间短,后处理简单,收率高,可达到70%-80%,更符合工业化的生产要求。
本发明3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备方法,包括下列步骤
a)在溶剂和碱的作用下,式(I)化合物3-丙酰基恶唑烷-2-酮与亲电试剂在式(I)化合物3-丙酰基恶唑烷-2-酮羰基的α位发生亲电取代反应,得到式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮;
b)在溶剂和碱的作用下,式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮与亲核试剂在式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮侧链的羰基碳上发生亲核取代反应,得到式(III)化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯;
反应过程如路线(1)所示:
其中,步骤a)中,
所述亲电试剂为1-碘-2-丁炔、1-溴-2-丁炔,优选地,为1-碘-2-丁炔。
所述碱为六甲基二硅基氨基钠、二异丙基氨基锂(LDA),优选地,为六甲基二硅基氨基钠;所述碱的作用是式(I)化合物(3-丙酰基恶唑烷-2-酮)在碱的作用下脱去侧链羰基的α碳上连的氢形成碳负离子。
所述溶剂为干燥的四氢呋喃、乙醚,优选地,为干燥的四氢呋喃。
所述反应的温度是-78℃~-30℃;优选地,为-78℃~-60℃。
所述反应的时间为4-6小时,优选地,为6小时。
所述式(I)化合物与亲电试剂及碱的摩尔比为1:1.3-1.5:1.2-1.5,优选地,为1:1.3:1.2。
优选地,所述亲电取代反应完成后,还包括步骤a’):向反应体系加入稀盐酸洗涤至酸性,然后用乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析进行提纯,得到式(II)化合物。更优选地,所述步骤a’)为:向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯,得到化合物Ⅱ。
其中,步骤b)中,
所述亲核试剂为甲基磷酸二甲酯。
所述碱为六甲基二硅基氨基钠、二异丙基氨基锂(LDA),优选地,为二异丙基氨基锂(LDA)。
所述溶剂为干燥的四氢呋喃、乙醚,优选地,为干燥的四氢呋喃。
所述反应的温度为-78℃~-30℃;优选地,为-78℃~-60℃。
所述反应的时间为1-2小时,优选地,为1.5小时。
所述式(II)化合物与亲核试剂甲基磷酸二甲酯及碱的摩尔比为1.3-1.5:1.0:1.1-1.5,优选地,为1.3:1.0:1.1。
优选地,步骤b)中,所述亲核取代反应完成后,还包括步骤b’):向反应体系中加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析进行提纯,得到式(III)化合物。更优选地,所述步骤b’)为:向反应体系加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入一定量的乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得到式(III)化合物。
本发明所使用的原料式(I)化合物是易于制备的试剂(Li Huang and William D.Wulff*|J.Am.Chem.Soc.2011,133,8892–8895)。
本发明的反应机理是:
本发明的有益效果在于,本发明利用式(I)化合物为起始原料在碱的作用下经亲电取代、亲核取代反应得到目标化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯。本发明方法合成路线短,条件易控,后处理简单,收率较高,可达到70%-80%,副产物少,纯度较高,避免了腐蚀性较强的H2SO4的使用,路线的可行性更强,易于工业化的生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1
1.1化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下,将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔,温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应6小时。停止反应后,向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯。得产物3.45g收率为79.93%。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ=1.23(3H,J=4Hz,t),2.45(2H,J=28Hz,m),4.05(2H,J=24,t),4.43(2H,J=16Hz,t)
MS(EI):m/e=195
1.2化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下,将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)12.6mL,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔,温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应6小时。停止反应后,向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯,得到了3.29g的产物。收率为76.43%。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ=1.23(3H,J=4Hz,t),2.45(2H,J=28Hz,m),4.05(2H,J=24,t),4.43(2H,J=16Hz,t)
MS(EI):m/e=195
1.3化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下,将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的乙醚中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔,温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后,在-60下反应6小时。停止反应后,向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯。得产物3.07g收率为71.26%.
1H-NMR(CDCl3,400M)δ=1.23(3H,J=4Hz,t),2.45(2H,J=28Hz,m),4.05(2H,J=24,t),4.43(2H,J=16Hz,t)
MS(EI):m/e=195
1.4化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下,将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔,温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后,在-40℃反应6小时。停止反应后,向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯。得产物3.02g,收率为70.12%。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ=1.23(3H,J=4Hz,t),2.45(2H,J=28Hz,m),4.05(2H,J=24,t),4.43(2H,J=16Hz,t)
MS(EI):m/e=195
1H-NMR(CDCl3,400M)δ=1.23(3H,J=4Hz,t),2.45(2H,J=28Hz,m),4.05(2H,J=24,t),4.43(2H,J=16Hz,t)
MS(EI):m/e=195
1.5化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下,将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠14.0mL,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔,温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应6小时。停止反应后,向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯,得产物3.41g收率为79%。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ=1.23(3H,J=4Hz,t),2.45(2H,J=28Hz,m),4.05(2H,J=24,t),4.43(2H,J=16Hz,t)
MS(EI):m/e=195
1.6化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮的制备
在氮气的保护下,将3.0g的3-丙酰基恶唑烷-2-酮溶于15mL的干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠12.6mL,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加6.0g的1-碘-2-丁炔,温度要控制在-70℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应4小时。停止反应后,向反应体系加入1mol/L的稀盐酸洗涤至酸性,然后用一定量的40mL乙酸乙酯萃取,再依次用饱和的碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤,最后用无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=5:1)进行提纯,得产物3.01g,收率为70%。
实施例2
2.1化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下,将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮,温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应1小时。反应停止后,加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得0.70g产品,收率为94%。
H-NMR(400M)δ=1.2(3H,J=4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J=36Hz,m),2.92(1H,J=20Hz,m),3.20(2,J=60Hz,m),3.8(6H,J=8Hz,d)。
MS(EI):m/e=232
2.2化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下,将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L六甲基二硅基氨基钠1.8ml,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮,温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应1小时。反应停止后,加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得0.68g产品,收率为91.45%。
H-NMR(400M)δ=1.2(3H,J=4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J=36Hz,m),2.92(1H,J=20Hz,m),3.20(2,J=60Hz,m),3.8(6H,J=8Hz,d)。
MS(EI):m/e=232
2.3化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下,将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的乙醚中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮,温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应1小时。反应停止后,加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得0.64g产品,收率为85.96%
H-NMR(400M)δ=1.2(3H,J=4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J=36Hz,m),2.92(1H,J=20Hz,m),3.20(2,J=60Hz,m),3.8(6H,J=8Hz,d)。
MS(EI):m/e=232
2.4化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下,将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮,温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后,温度控制在-78℃~-30℃下反应1小时。反应停止后,加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得0.67g产品,收率为89.53%。
H-NMR(400M)δ=1.2(3H,J=4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J=36Hz,m),2.92(1H,J=20Hz,m),3.20(2,J=60Hz,m),3.8(6H,J=8Hz,d)。
MS(EI):m/e=232
2.5化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下,将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)2.0ml,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮,温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应1.5小时。反应停止后,加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得0.68g产品,收率为91.3%。
H-NMR(400M)δ=1.2(3H,J=4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J=36Hz,m),2.92(1H,J=20Hz,m),3.20(2,J=60Hz,m),3.8(6H,J=8Hz,d)。
MS(EI):m/e=232
2.6化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制备
在氮气保护下,将0.4g甲基磷酸二甲酯溶于5mL干燥的四氢呋喃中,将反应瓶放置在-78℃的低温环境中搅拌一定时间待反应瓶内的温度低于-70℃,然后缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)1.8ml,在滴加过程中一定要保持温度处于-60℃以下。滴加完毕后搅拌10min,最后缓慢滴加0.6g 3-(2-甲基己-4-炔酰基)恶唑烷-2-酮,温度也要控制在-60℃以下。加完所有原料后,在-60℃下反应2小时。反应停止后,加入饱和氯化铵溶液猝灭,待其升至室温,加入15mL乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干,通过柱层析(PE:EA=1:1-1:2)进行提纯,得0.63g产品,收率为84.6%。
H-NMR(400M)δ=1.2(3H,J=4Hz,d),1.76(3H,s)2.32(2H,J=36Hz,m),2.92(1H,J=20Hz,m),3.20(2,J=60Hz,m),3.8(6H,J=8Hz,d)。
MS(EI):m/e=232
综上所述,本发明合成化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的方法具有合成线路简短,操作简便,产率高,易于工业化生产的优点。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
机译: 药物组合物;治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法;复合;一种制备(4e)-4-(羟基亚甲基)-5-氧杂庚烷-1-羧酸叔丁酯和(3e)-3-(羟基亚甲基)-4-氧杂庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法;氰基3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-1h-吡啶并[2,3-d]氮杂7-羧酸酯与叔丁基混合物的制备方法3-氰基-2-硫代氧杂-1,2,5,7,8,9-六氢-6h-吡啶基[3,2-c]氮杂6-羧酸丁酯;制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[[1,3,4]噻唑-2-基)-酰胺; 3-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[1,3 ,4]噻二唑-2-基)-酰胺;制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚七[f]茚的方法
机译: 一种反式硫酸单-{2- [5-(3-氮杂环丁烷基氨基)-甲基-[1,3,4]-恶二唑-2-基] -7-氧代-1,6-二氮杂双环[的制备方法3.2.1]辛基-6基酯三氟乙酸酯
机译: 制备α-氧代-α-(3-烷氧基羰基-2,2-二甲基-环丙-1-基)甲烷-磷酸酯的酯,其新的中间产物及其制备方法