一种替卡法林的制备方法

摘要

本发明涉及一种替卡法林的制备方法，以对醛基苯甲酸和4-羟基香豆素为底物，进行加成反应，再与1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇缩合得到终产物替卡法林，该方法避免了现有技术中高温条件下进行缩合反应引起的酯水解杂质，纯度及收率大幅提升，且操作简单，后处理方便，更适于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种维生素K拮抗剂替卡法林的制备方法。

背景技术

替卡法林为新的口服维生素K拮抗剂(维生素K环氧化物还原酶抑制剂)，其为华法林的类似物，与华法林作用机理相同，由Armetheon公司于2012年从美国ARYx Therapeutics公司获得授权开发，用于抗凝治疗，其结构式为：

对于房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者，现有的口服抗凝药存在用药禁忌，替卡法林不仅可用于深静脉血栓的抗凝治疗，同时可预防房颤患者以及安装人工瓣膜或长期肾脏功能不全患者血栓形成。已经公布的II和III期临床试验数据显示，替卡法林的疗效与华法林具有可比性，并可能减少更多的药物与食物或药物之间的相互作用，是所有口服抗凝药中有潜力的药物之一。2014年4月Armetheon公司同FDA达成特殊协议评价(SPA)，获批开展一项单独、开放、关键的临床试验。

替卡法林制备方法相关报道较少，专利WO2005100336显示替卡法林制备工艺如下：

步骤1：制备1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-基醇-4-甲酸基苯甲酸酯

将对醛基苯甲酸、1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇和4-二甲氨基吡啶(DMAP)在二氯甲烷中溶解，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温反应48h，浓缩干二氯甲烷，经乙酸乙酯提取，经水、酸、碱、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩干得到上述目标化合物；

步骤2：制备替卡法林

将步骤1得到的化合物与4-羟基香豆素在甲酸三乙胺溶液中140℃反应，降温，用四氢呋喃抑制结晶，用乙酸乙酯提取，经水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩干得替卡法林，乙酸乙酯或丙酮重结晶。

经试验验证此工艺路线存在缺陷：试验中发现步骤1反应时间较长，收率不足30％；步骤2反应温度较高，杂质较多，且反应过程中结构中的酯键极易被破坏，水解杂质较多，达35％以上，且后处理过程中难以去除，无法得到合格的成品。

因此需要提供一种反应时间短、收率高、杂质少、反应条件温和、后处理简单的替卡法林制备方法。

发明内容

本发明目的是针对现有工艺路线的不足，提供一种新的替卡法林制备方法，具体如下：

一种替卡法林的制备方法，其特征在于反应过程如下：使化合物1与1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇反应，得到替卡法林：

进一步地，上述制备方法的具体反应步骤如下：将化合物1与1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇溶于溶剂C，加入缩合剂，低温进行反应，得到替卡法林。

进一步地，上述反应过程中还加入催化剂N,N二异丙基乙胺，其与化合物1的摩尔比为2～5：1。

进一步地，上述反应温度为0～15℃。

进一步地，上述反应中所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合，其与化合物1的比例为5～20：1，以ml/g单位计。

进一步地，将反应结束后得到的替卡法林加入溶剂D析晶，所述溶剂D为C6-C8烷烃，其与化合物1的比例为5～20：1，以ml/g单位计。

所述化合物1的制备过程如下：将4-羟基香豆素对醛基苯甲酸进行加成反应，得化合物1。

进一步地，所述化合物1的具体制备如下：将4-羟基香豆素和对醛基苯甲酸溶于溶剂A，加热进行反应，反应结束后加入溶剂B，降温析晶得化合物1。

所述4-羟基香豆素和对醛基苯甲酸的摩尔比为1～1.5：1。

所述溶剂A为甲酸、三乙胺与N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇、甲苯、二甲苯中一种或多种的混合，其体积比1～3：1：1，优选2.5：1：1；所述加热温度为100～120℃；所述溶剂B为乙腈、水、C1～C4一元醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种其与4-羟基香豆素1的比例为1～10：1，以ml/g单位计。

其中所述缩合剂为酯化反应中常用缩合剂，优选二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)中任一种与4-二甲氨基吡啶(DMAP)的组合；C6-C8烷烃表示含有6-8个碳原子的直链或分支的环状或非环状烷烃，优选正己烷、正庚烷、正辛烷及异辛烷；C1～C4一元醇表示含有1-4个碳原子的直链或分支的环状或非环状一元醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇。

本发明所述制备方法相比现有工艺具有以下优点：1)本发明对工艺路线进行调整，先进行加成反应，所需温度较现有技术中加成反应所需温度低，降低了本步骤杂质的产生，且所产生的的杂质在下一步反应中较易去除；之后再进行低温缩合反应生成替卡法林，与现有技术的高温形成酯键相比，低温条件可以有效的降低替卡法林中酯键形成过程中水解杂质的产生，减少纯化带来的损失，提高产品质量和收率；2)替卡法林制备过程中加入N,N二异丙基乙胺(DIPEA)作催化剂，反应时间大幅减少；3)化合物1制备过程中无需萃取，反应完全后加入溶剂可直接析出，纯度较高，操作简便，成本降低；4)替卡法林制备过程中加入不良溶剂C6-C8烷烃，可使得成品直接析出，纯度较高，操作简便，且收率70％以上，纯度98.5％以上。

具体实施方式

以下通过具体实施方式继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段。以下实施例仅是本发明的部分优选实施例，不应当视为对本发明的限制，对本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明的范围内，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

实施例1：化合物1的制备

将100g(0.66mol)对醛基苯甲酸、140g(0.86mol)4-羟基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200ml N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂，于120℃反应1h。反应结束后降温至50℃，加入200ml 50％的乙醇，降温至10～20℃析晶，将料液过滤，滤饼用50％乙醇洗涤，干燥得151g白色化合物1，收率77％，HPLC检测产品纯度98.8％。

实施例2：化合物1的制备

将100g(0.66mol)对醛基苯甲酸、107g(0.86mol)4-羟基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200ml N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂，于100℃反应1h。反应结束后降温至50℃，加入400ml甲醇，降温至10～20℃析晶，将料液过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得140g白色化合物1，收率72％，HPLC检测产品纯度98.6％。

实施例3：化合物1的制备

将100g(0.66mol)对醛基苯甲酸、160g(0.99mol)4-羟基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200ml N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂，于120℃反应1h。反应结束后降温至50℃，加入500ml正丁醇，降温至10～20℃析晶，将料液过滤，滤饼用正丁醇洗涤，干燥得142g白色化合物1，收率73％，HPLC检测产品纯度98.5％。

实施例4：化合物1的制备

将100g(0.66mol)对醛基苯甲酸、160g(0.99mol)4-羟基香豆素、500ml甲酸、200ml三乙胺、200ml N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂，于120℃反应1h。反应结束后降温至50℃，加入500ml正丙醇，降温至10～20℃析晶，将料液过滤，滤饼用正丙醇洗涤，干燥得146g白色化合物1，收率75％，HPLC检测产品纯度98.5％。

实施例5：替卡法林的制备

将150g(0.5mol)化合物1与93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇、75g 4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.6mol)加入1500ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌均匀后于0～10℃分 批加入120g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，控制温度低于10℃，加毕，搅拌均匀，加入200g(1.5mol)的N,N二异丙基乙胺(DIPEA)，于0～10℃反应12h。将料液与1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反应液，有机相水洗涤2次，稀盐酸洗涤2次，碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥3h，滴加入2000ml异辛烷，于0℃析晶过夜，将料液过滤，滤饼用乙酸乙酯、异辛烷依次洗涤，干燥，得白色产物175g，收率76％，HPLC检测产品纯度99.5％。

实施例6：替卡法林的制备

将150g(0.5mol)化合物1与93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇(4)、75g4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.6mol)加入1500ml的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中，搅拌均匀后于0～10℃分批加入120g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，控制温度低于10℃，加毕，搅拌均匀，加入323g(2.5mol)的N,N二异丙基乙胺(DIPEA)，于0～10℃反应12h。将料液与1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反应液，有机相水洗涤2次，稀盐酸洗涤2次，碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥3h，滴加入1500ml异辛烷，于5℃析晶过夜，将料液过滤，滤饼用乙酸乙酯、异辛烷依次洗涤，干燥，得白色产物159g，收率70％，HPLC检测产品纯度98.8％。

实施例7：替卡法林的制备

将150g(0.5mol)化合物1与93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇、75g4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.6mol)加入1500ml的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中，搅拌均匀后于0～10℃分批加入138g的二环己基碳二亚胺(DCC)，控制温度低于10℃，加毕，搅拌均匀，加入130g(0.5mol)的N,N二异丙基乙胺(DIPEA)，于0～10℃反应12h。将料液与1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反应液，有机相水洗涤2次，稀盐酸洗涤2次，碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥3h，滴加入2000ml正辛烷，于15℃析晶过夜，将料液过滤，滤饼用乙酸乙酯、正辛烷依次洗涤，干燥，得白色产物160g，收率70％，HPLC检测产品纯度98.5％。

实施例8：替卡法林的制备

将150g(0.5mol)化合物1与93g(0.5mol)1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇、75g4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.6mol)加入1500ml的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中，搅拌均匀后于0～10℃分批加入85g的N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，控制温度低于10℃，加毕，搅拌均匀，加入200g(1.5mol)的N,N二异丙基乙胺(DIPEA)，于0～10℃反应12h。将料液与1500ml水混合，使用乙酸乙酯提取反应液，有机相水洗涤2次，稀盐酸洗涤2次，碳酸氢钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥3h，滴加入2000ml正己烷，于15℃析晶过夜，将料液过滤，滤饼用乙酸乙酯、正己烷依次洗涤，干燥，得白色产物162g，收率71％，HPLC检测产品纯度98.5％。

对比例：

步骤1：1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙烷-2-基醇-4-甲酸基苯甲酸(2)的制备

室温下，将5g对醛基苯甲酸、4.12g的1,1,1,3,3,3-六氟叔丁醇和5g的4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于70ml二氯甲烷中，搅拌0.5h至溶解，于0℃分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)6.3g，室温反应48h，浓缩干二氯甲烷，用乙酸乙酯进行萃取，经水、适量柠檬酸、NaHCO₃、饱和食盐水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥1h，浓缩，得到上述目标化合物2.2g，纯度96％。

步骤2：替卡法林的制备

将步骤1得到的2.2g化合物2与1.14g的4-羟基香豆素于15ml甲酸-三乙胺混合溶液(甲酸：三乙胺＝5：2，v/v)中100℃反应4h，降温至80℃，加入少量四氢呋喃抑制结晶，用乙酸乙酯萃取，经水、稀盐酸、饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩，得替卡法林粗品0.5g，将所得固体于NaHCO₃溶液中搅拌，乙酸乙酯提取产品，得到替卡法林产品0.2g，收率6.2％，纯度62％。