罗哌卡因在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途

摘要

本发明公开一种罗哌卡因在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途，属于医药技术领域，所述的药物是以罗哌卡因为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药剂。所述的药剂是注射制剂。经药理实验和临床实验表明，利用罗哌卡因制备出的药物能够治疗三阴性乳腺癌，并具有效果显著、副作用小、治疗窗宽等优点，且使用该药物不会对患者产生后遗效应，能够在临床中推广使用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种罗哌卡因的药物新用途，尤其涉及一种罗哌卡因在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途，属于医药技术领域。

背景技术

罗哌卡因是长效酰胺类局麻药，为布比卡因哌啶环的第三位氮原子被丙基所代替的产物，为不对称结构的单镜像体(single enantiomer)，即S-镜像体。它是纯左旋式异构体，较右旋式异构体毒性低，作用时间长，pKa为8.1，分配系数为2.9。该药物的作用机制与其它局麻药相同，即通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导，具体的药理活性如下：

1、罗哌卡因的脂溶性小使其绝对效能有所减弱，到达粗大运动神经的时间拖后，但对Aδ和C神经纤维的阻滞比布比卡因更为广泛，同时也形成该药独特的作用特点：即运动与感觉阻滞分离。

2、与硬膜外应用相比，罗哌卡因在局部浸润给药后的吸收较慢且变化较大。在对耐乐品的研究中，将12名接受胆囊切除术的病人分两组，分别在手术结束后应用罗哌卡因87.5mg或175mg进行伤口浸润，结果发现最低麻醉浓度(Cm)值与所给剂量成正比。在87.5mg组中，Cm值为0.48mg/l，tmax值介于30-183min之间，清除半衰期为5.6-27.7h；在175mg组中，Cm值为0.78mg/l，tmax为30-183min，清除半衰期为3.6-34.4h。而另外的研究显示局部浸润麻醉后其感觉恢复时间在2mg/ml浓度中为418分钟，而5mg/ml浓度中大于692分钟，最长镇痛时间超过12小时，且没有明显毒副作用，注射剂量可以高达225mg。

3、罗哌卡因的皮肤镇痛时间平均4.4h，较布比卡因长，可能与罗哌卡因能引起血管收缩有关，而局部浸润麻醉作用时间较同浓度布比卡因长2-3倍。在猪皮下注射0.25％-0.5％罗哌卡因1ml后皮肤血流减少，但同等剂量和浓度的布比卡因使皮肤血流量增加，这有利于减少手术创面出血。

4、罗哌卡因能够降低由脂多糖介导发生的内皮细胞损伤，其机制和激活细胞线粒体的K－ATP离子通道有关。

5、毒理研究罗哌卡因毒性很低，常用剂量和浓度无神经毒作用，很少引起高敏反应、特异质反应和变态反应。

通过长期的研究发现，罗哌卡因在三阴性乳腺癌的治疗中也具有一定的效果。三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因HER-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0％～20.8％，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。但是，目前没有其他报道表明罗哌卡因可用于治疗三阴性乳腺癌。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种罗哌卡因在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。

为了实现上述目的，本发明采用的一种罗哌卡因在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途。

进一步的，所述的药物是以罗哌卡因为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药剂。

进一步的，所述的药剂是注射制剂。

进一步的，所述的注射制剂含有罗哌卡因溶液，用于局部浸润注射给药。

进一步的，所述罗哌卡因溶液的浓度为0.1-7.5mg/ml。

进一步的，采用的辅料为生理盐水。

本发明的研究机理：钠离子通道在部分肿瘤细胞表面表达，其中乳腺癌细胞表面也表达局部麻醉药敏感的voltage-gated sodium channel(VGSC)1.5，而且在具有高侵袭特性的三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞株中呈现更高的表达。故罗哌卡因可通过特异性阻滞乳腺癌细胞表面高表达的VGSC1.5达到治疗乳腺癌作用。

经药理实验和临床实验表明，利用罗哌卡因制备出的药物能够治疗三阴性乳腺癌，并具有效果显著、副作用小、治疗窗宽等优点，且使用该药物不会对患者产生后遗效应，能够在临床中推广使用。

附图说明

图1为本发明罗哌卡因的结构示意图；

图2为本发明罗哌卡因对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖能力的影响示意图，与对照组比较**P＜0.01；

图3为本发明罗哌卡因对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231侵袭能力的影响示意图，与对照组比较**P＜0.01；

图4为本发明罗哌卡因对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移能力的影响示意图，与对照组比较**P＜0.01。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过附图中及实施例，对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

一种罗哌卡因在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途，在本发明中，可提供罗哌卡因溶液用于如局部浸润、皮下或硬膜外给药和胸椎旁阻滞等。

所施用的罗哌卡因浓度可以是常规浓度，例如不宜超过0.75％，但是优选的罗哌卡因浓度为0.3％。采用的辅料优选是生理盐水溶液。

通常以1-15ml，优选10ml的单位剂量分装溶液。但是单位剂量可以更高，例如高达50ml或者更高。单位剂量可以是安瓿形式，所述安瓿可以使用任何适宜的材料例如玻璃或不透性塑料材料制成，可施用含至少75mg，但优选低于200mg罗哌卡因的单位剂量，更优选的单位剂量为80-160mg。

由于罗哌卡因毒副作用低，因此可给患者安全施用常常高达72h，甚至达一星期或两星期，甚至更长时间。

实施例1

制备该药物25ml，将罗哌卡因(结构如图1所示)75mg溶于生理盐水25ml制成浓度为0.3％的溶液，即为本药物制剂。可直接对病患浸润注射给药。

对本发明制得药剂进行性能研究。

肿瘤向周围浸润性生长：体现了肿瘤的侵袭特性。转移的发生是以浸润为前提的，出现转移必定包含了一个浸润的过程，但出现浸润并不意味一定发生转移。肿瘤通过向周围浸润性生长，突破屏障，蔓延到正常组织，除了能累及周围的脏器，也会侵犯周围的血管，淋巴管，甚至直接突破浆膜层，为远处转移创造了条件。所以，肿瘤侵犯周围脏器，既是区域性转移的表现，也为远处转移提供了便利，常常是血道转移、淋巴道转移或种植性转移的前奏。

A.对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖能力的影响

实验对象：三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231；

实验方法：分为对照组、含罗哌卡因药物处理组(7.5、15、30μg/ml，体外细胞培养的作用浓度)。对实验对象连用2d含罗哌卡因的药物，检测乳腺癌细胞增殖能力变化，实验结果见图2所示。结果表明，经罗哌卡因处理后，三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖能力明显降低。

B.对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231侵袭能力的影响

实验对象：三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231；

实验方法：分为对照组、含罗哌卡因药物处理组(7.5、15、30μg/ml)。对实验对象连用2d含罗哌卡因的药物，检测乳腺癌细胞侵袭能力变化，实验结果见图3所示。结果表明，经罗哌卡因处理后，三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231侵袭能力明显降低。

C.对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移能力的影响

实验对象：三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231；

实验方法：分为对照组、含罗哌卡因药物处理组(7.5、15、30μg/ml)。对实验对象连用2d含罗哌卡因的药物，检测乳腺癌细胞迁移能力变化，实验结果见图4所示。结果表明，经罗哌卡因处理后，三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移能力明显降低。

本发明中罗哌卡因的麻醉和术后镇痛方法。

CTC是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作会从实体肿瘤病灶(原发灶、转移灶)脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，只有少数能够逃逸并锚着发展成为转移灶。CTC已经成为当下最为主流的液体活检技术之一。

A.实验研究的准备

本研究为随机、单盲、平行对照临床研究，经医院伦理委员会批准，由参加研究的医务工作者向研究对象阐述观察指标和用药方法，获得患者知情同意后进行。

选择择期行乳腺癌根治术的患者200例，ASA分级I或II级；年龄40-70岁，女性，标准体重(体重Kg＝身高cm-100)±15％；意识清楚，经过讲解可以使用PCA装置并能理解VAS评分。

排除标准：术前肝肾功能(ACT，AST，BUN，Cr)异常；术前24h使用抗组胺药或镇痛药、镇静药；有慢性疼痛并长期使用抗精神类药物或镇痛药，包括单胺氧化酶抑制药，抗抑郁药，抗惊厥药，NSAIDs，或阿片类；有嗜酒史、高血压、高血脂和高血糖；近期使用阿片受体拮抗药(包括激动拮抗药)或肾上腺素能受体抑制药或五羟色胺；产妇和孕妇；无法理解VAS评分或无法使用PCA装置者。

剔除标准：RR<8次/分或吸氧时SpO2<90％；Ramsay镇静评分<6分或出现谵妄；以及其他严重不良反应，包括受试对象无法耐受或有生命危险。将患者随机分为2组：0.3％罗哌卡因组(R组)和空白对照(P组)，每组100例。

B.实验过程

所有患者术前30min肌注苯巴比妥钠0.1g、阿托品0.5mg。入室后开放静脉通路，常规监测BP、ECG、HR、SpO₂。

麻醉诱导：采用咪达唑仑0.05mg/kg、芬太尼5μg/kg(舒芬太尼0.4～0.5μg/kg)、丙泊酚2mg/kg和罗库溴铵0.9mg/kg。

麻醉维持：靶控目标浓度为丙泊酚2～4ug·ml^-1，瑞芬太尼2-4ng·ml^-1，间断注射顺式阿曲库铵维持肌松。拔管前酌情拮抗肌松药作用(新斯的明1mg+阿托品0.5mg)。

术后镇痛方法：手术结束时开始给药，至术后48h。罗哌卡因皮下浸润组的置管由同一名乳腺外科医生操作，步骤如下：在切口外下方分别以管内穿刺针穿刺入切口内，置入外套管，拔出套管针芯，通过此套管在皮下所形成的隧道引导将两个多孔释放导管分别埋至于胸壁切口缘及腋下，注射生理盐水证实泵管腔通畅且放置位置合理后，于穿刺点处妥善固定，将释放导管体外留置部分连接0.3％罗哌卡因(R组)弹性缓释泵(fullcare，北京同济恒远医学技术有限责任公司，型号TJPS120-2-250-5)，释放速度为5ml/h。手术结束前静注地塞米松5mg+氟哌利多1.25mg预防恶心呕吐。对采用上述镇痛方法仍不能使VAS评分≤4分者，应每次肌肉注射吗啡5mg或哌替啶50mg。

C.观察指标

记录术后CTC数值，记录恶心、呕吐、头晕、呼吸抑制等不良反应发生情况，并观察病人的远期转移复发率。

D.统计分析

采用SPSS13.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用重复测量的方差分析和Bonferroni校正，组间比较采用单因素方差分析；计数资料比较采用Fisher确切概率法。

各组患者手术时间、体重、年龄、身高差异均无统计学意义。R组患者术后CTC水平较术前显著下降，P组患者术后CTC水平较之前明显上升。P＜0.05。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。