一种治疗间质性肺疾病的中药及其制备方法

摘要

一种治疗间质性肺疾病的中药，所用原料有鹿茸、熟地黄、当归、干姜、肉桂、补骨脂、人参、白术、茯苓、白芍、豨莶草、五加皮、桃仁、红花、蜜麻黄。制备方法是：水煎、滤液浓缩成清膏、清膏干燥或粉碎成细粉，加辅料，成药用剂型，得本发明治疗间质性肺疾病的中药。本发明的积极效果是：为间质性肺疾病拓展了中医治疗途径。所提供的组方具有益精助阳、除湿通痹的功效，对症于间质性肺炎慢性期，实验已经证明用于治疗间质性肺疾病疗效突出、无毒副作用。

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗间质性肺炎慢性期的中药。

背景技术

间质性肺疾病(ILD)为世界疑难病，呼吸致残率、死亡率高，发病率呈上升趋势，西医治疗的局限性和实施难度日渐突出，其中肺纤维化世界尚无有效治疗药物，以往多用激素等西药治疗，毒副反应大。中药治病，实践证明，通常毒性及副作用要比西药小得多，根治疗疑难病的先例并不少见。但目前国内、国外还没有疗效较明显的治疗间质性肺疾病的中药。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗间质性肺疾病的中药，克服以往治疗间质性肺疾病存在的上述不足。

本发明的另一个目的是提供一种上述药物的制备方法，使该药物能够工业化生产。

本发明的中药包括下述重量份数比例的中药材原料：

鹿茸50-60份、熟地黄160-170份、当归100-120份、干姜100-120份、肉桂100-120份、补骨脂100-120份、人参100-120份、白术100-120份、茯苓100-120份、白芍100-120份、豨莶草100-120份、五加皮100-120份、桃仁100-120份、红花100-120份、蜜麻黄30-35份。

本发明原料优选用量为：鹿茸55份、熟地黄165份、当归110份、干姜110份、肉桂110份、补骨脂110份、人参110份、白术110份、茯苓110份、白芍110份、豨莶草110份、五加皮110份、桃仁110份、红花110份、蜜麻黄33份。

本发明药物的制备方法是：

1、将所需的中药材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量为药材重量的8-12倍，每次煮沸后文火煮1-2小时，合并煎煮液并过滤；

2、将步骤1所得滤液浓缩成相对密度1.20～1.28(80℃)的清膏；

3、将步骤2所得清膏干燥、粉碎成细粉，得治疗间质性肺疾病的中药的药用活性成分。

4、将步骤3所得药用活性成分加入现有技术中常用的辅料，按常规制剂工艺制成颗粒、片剂、胶囊剂等剂型，得本发明治疗间质性肺疾病的中药。本发明中加适量的糊精和蔗糖，混匀，加体积浓度70-80％乙醇适量，制粒，75-85℃干燥，得治疗间质性肺疾病的中药颗粒剂。或用现有技术中常用的辅料、制剂工艺，制成常规剂型，

本发明是基于：

方中鹿茸，甘、咸而温，助肾中虚益阳气，益肝肾虚损之精血，为君药。熟地、当归补益精血；干姜、肉桂散寒助阳；补骨脂即可助阳，又善止咳；人参、白术补益后天，益气血生化之源，以培土生金，共为臣药。茯苓健脾除湿消痰；白芍养血和营；豨莶草、五加皮、桃仁、红花除湿散寒、化瘀散结为佐。炙麻黄入肺经，即可宣发肺气，平咳喘，又能温经散寒、除湿痛痹，为佐而兼使。全方合用，扶正与祛邪并用，助阳而不伤阴，行瘀而不伤血，散结而不耗气，共成益精助阳，除湿通痹。

本发明的积极效果是：为间质性肺疾病拓展了中医治疗途径。所提供的组方具有益精助阳、除湿通痹的功效，对症于间质性肺炎慢性期，实验已经证明用于治疗间质性肺疾病疗效突出、无毒副作用。

本发明治疗间质性肺疾病中药的药理、药效实验：

一、本发明的中药(暂定商品名“助阳通痹颗粒”)对平阳霉素所致肺纤维化动物模型的影响

1、试验方法

(1)动物分组：

将50只大鼠(体重200-250g，雄性)，随机分为：对照组、模型组、助阳通痹颗粒高剂量组、助阳通痹颗粒中剂量组和助阳通痹颗粒低剂量组。每组10只。

(2)动物模型的制备

取大鼠2只，清醒状态下，放入雾化室中，通过雾化喷雾装置向盒内喷入平阳霉素雾化液4ml(雾化液组成：用生理盐水配制雾化液，每ml雾化液中含平阳霉素2mg)，每次喷雾10min。空白对照组喷入等量生理盐水。

(3)给药方法与剂量

各组受试动物在造模型后当日开始给药，每天经灌胃给药二次，连续给药28天，每次给药剂量分别为：助阳通痹颗粒高剂量组，12.8g/kg体重(64％×10ml/kg体重)；助阳通痹颗粒中剂量组，6.4g/kg体重(32％×10ml/kg体重)；助阳通痹颗粒低剂量组3.2g/kg体重(16％×10ml/kg体重)；对照组和模型组给予生理盐水20ml/kg体重。

(4)观察方法与观察指标

给药期结束后，断头处死动物，取出肺脏，一侧肺脏称重后，按每g肺组织加4ml生理盐水，超声波匀浆机制成组织匀浆，3000转离心，取上清，分光光度计法检测肺组织SOD活力、MDA含量和羟脯氨酸含量。

另一侧肺脏，5％甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，镜下观察病理变化。

2、实验结果

(1)各组动物肺组织匀浆液SOD、MDA含量变化的比较

平阳霉素所致肺纤维化模型动物肺组织匀浆检测表明，模型组动物肺组织SOD活性明显降低，丙二醛含量明显升高。与模型组比较，助阳通痹颗粒给药组动物肺组织SOD活性升高，丙二醛含量下降，提示助阳通痹颗粒可以通过激活超氧化物歧化酶，抑制和清除自由基，减轻肺组织细胞膜的损伤，而对肺纤维化过程起到一定缓解作用。结果见下表。

表-1助阳通痹颗粒对肺纤维化模型动物肺组织SOD、MDA的影响

与对照组比较：**P<0.01,*P<0.05.

(2)各组动物肺组织匀浆液羟脯氨酸含量变化的比较

结果表明，平阳霉素造模后，模型组动物肺组织羟脯氨酸含量明显高于对照组，表明平阳霉素可造成胶原组织在肺内的沉积而发生纤维化。造模型后给予助阳通痹颗粒28天，结果表明，给药组动物肺组织羟脯氨酸的含量明显低于同期模型组，提示助阳通痹颗粒通过某种机制抑制成纤维细胞，减少肺内胶原的形成而减轻肺纤维化。

表-2助阳通痹颗粒对肺纤维化模型动物肺组织羟脯氨酸含量的影响

与对照组比较：**P<0.01,*P<0.05.

(3)病理改变的镜下观察

结果与正常肺组织结构比较，模型组动物肺组织内肺泡间隔增厚、轻度水肿，并有炎细胞浸润(单核和中粒为主)，肺间隔内成纤维细胞和毛细血管增生，少数出现梭形细胞，胶原基质增多，少量的纤维瘢痕。与模型组比较给药组各组动物肺组织的上述改变程度均明显减轻。

二、助阳通痹颗粒对动物慢性增生性炎症反应的影响

1、试验方法

(1)实验动物：选取体重200-250克大鼠50只，雌雄各半。

(2)棉球肉芽肿动物模型的复制

无菌棉球的准备，取医用脱脂棉，微量电子天秤称取50mg，制成棉球，每个棉球滴加青霉素溶液0.1ml(含青霉素钠1mg)，50℃烘干，备用。将大鼠在乙醚麻醉下，大鼠腋窝部脱毛，手术部位碘溶液消毒，手术将无菌棉球分别植入两侧腋窝部皮下。术后2天，动物随机分为5组，每组10只。分笼饲养(每笼5只)，颗粒饲料，自由饮水。

(3)动物给药方法与剂量

术后第二天动物随机分组，并开始灌胃给药，各组给药剂量分别为：每次给药剂量分别为：助阳通痹颗粒高剂量组，12.8g/kg体重(64％×10ml/kg体重)；助阳通痹颗粒中剂量组，6.4g/kg体重(32％×10ml/kg体重)；助阳通痹颗粒低剂量组3.2g/kg体重(16％×10ml/kg体重)；阳性对照组：阿斯匹林0.6g/kg体重(20ml/kg体重)。空白对照组同剂量生理盐水。连续给药7天，未次给药后24小时处死动物，取出植入的棉球及肉芽肿组织，80℃烘干1小时，取出后用精密微量电子天秤称量棉球及肉芽肿的重量，计算每100g体重肉芽肿的重量，即肉芽肿系数，(mg肉芽肿/100g体重)。比较各组动物棉球肉芽肿的增生情况。

(4)试验数据的统计学处理：分别计算各组动物每100g体重肉芽肿系数的平均值。数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验用t检验。

2、试验结果

结果表明，助阳通痹颗粒高剂量和中剂量给药组动物肉芽肿系数均明显低于模型组(P<0.05)，助阳通痹颗粒低剂量组与模型组比较未见显著差异(P>0.05)。表明一定剂量的助阳通痹颗粒对慢性炎症后期肉芽组织增生有明显的抑制作用，但作用明显弱于阳性对照药阿斯匹林，结果见表-3。

表-3试验各组大鼠棉球肉芽肿重量(干重)系数的比较

与对照组比较：**P<0.01,*P<0.05.

三、助阳通痹颗粒对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响

1、试验方法

(1)动物分组：

将50只大鼠(体重200±20g，雄性)，随机分为：模型组、阿斯匹林对照组、助阳通痹颗粒高剂量组、助阳通痹颗粒中剂量组和助阳通痹颗粒低剂量组。每组10只。

(2)给药途径、剂量：

受试动物每天经灌胃给药二次，连续给药7天，每次给药剂量分别为：助阳通痹颗粒高剂量组，12.8g/kg体重(64％×10ml/kg体重)；助阳通痹颗粒中剂量组，6.4g/kg体重(32％×10ml/kg体重)；助阳通痹颗粒低剂量组3.2g/kg体重(16％×10ml/kg体重)；阿斯匹林对照组：0.6g/kg体重(3％×20ml/kg体重)；模型组生理盐水20ml/kg体重。

(3)炎性足肿胀模型的复制：右后足跖皮下注射1％的角叉菜胶0.1ml/只。

(4)观察方法与指标：各组大鼠于复制足肿胀模型前用容积法测量右后足跖容积(标记线以下)，作为致炎前的基础容积。然后分别测量致炎后起6小时、24小时和48小时72小时的足跖容积(按致炎前标记线)，比较致炎前后的右后足容积变化，既肿胀度。并按下列公式计算出肿胀百分率及肿胀抑制率。

肿胀度＝致炎后足跖容积－致炎前足跖容积

抑制率(％)＝对照组平均肿胀度－给药组平均肿胀度/对照组平均肿胀度×100％

(5)结果统计学处理：各组数据以均数加减标准差表示，组间差异的显著性检验用t检验。

2、实验结果

从表中实验数据可以看出,助阳通痹颗粒高剂量组和中剂量组及阿斯匹林组动物致炎后6小时检测的足肿胀率均明显低于模型组(P<0.05,0.01)；低剂量组与模型组比较末见显著性差异(P>0.05)。致炎后24小时、48小时检测结果提示，助阳通痹颗粒高剂量组和中剂量组、低剂量组及阿斯匹林组动物足肿胀率均明显低于模型组(P<0.05,0.01)；72时检测提示助阳通痹颗粒高剂量组和中剂量组足肿胀率均明显低于模型组；阿斯匹林组和低剂量组足肿胀与模型组比较未见显著性差异(P>0.05)；提示助阳通痹颗粒对角叉菜胶所致的足跖肿胀有明显的抑制作用。结果见表-4。

四、急毒实验

[实验结果]

结果给药后24小时内动物活动明显减少，卧伏，24小时后动物活动状态恢复正常，体重观察表明动物增长良好，呼吸、活动正常,饮食、饮水、排便均正常,口、眼、鼻无异常分泌物。七日内无任何异常反应，并无动物死亡。详见表4。

表4-助阳通痹颗粒急性毒性试验结果

[结论]

助阳通痹颗粒是用于特发性肺纤维化治疗的中药复方颗粒制剂，为了保证其临床上用药的安全性，我们对其进行了动物急性毒性实验观察。现将结果报告如下。

助阳通痹颗粒临床用量为：45g/日/人(15g×3次)，按成人公斤体重(70kg)折算，相当于临床每公斤体重0.643g,折合生药量1.17g/kg体重。

实验结果表明，助阳通痹颗粒以最大浓度(60％)和最大灌胃量(40ml/kg)给药，24小时内给药3次，每次间隔6小时，结果助阳通痹颗粒口服给药最大耐受量(MTD)为72g/kg。为临床用量的280.26倍。

给药后连续观察，结果动物未见与药物有关的毒性反应，动物无死亡。根据统计学Wright化法则，可以推测出小鼠口服助阳通痹颗粒的LD50必大于72g/kg。由此可以证明该药毒性较低，口服的安全性很大。

具体实施方式

实施例一

1、取鹿茸55g、熟地黄165g、当归110g、干姜110g、肉桂110g、补骨脂110g、人参110g、白术110g、茯苓110g、白芍110g、豨莶草110g、五加皮110g、桃仁110g、红花110g、蜜麻黄33g。

2、将所需的中药材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量为药材重量的8倍，每次煮沸后文火煮1小时，合并煎煮液并过滤；

3、将步骤1所得滤液浓缩成相对密度1.20～1.28(80℃)的清膏；

4、将步骤2所得清膏干燥、粉碎成细粉，得治疗间质性肺疾病的中药的药用活性成分。

5、将步骤3所得的药用活性成分加入糊精500-600g蔗糖100-250g，混匀，加体积比浓度75％乙醇210-250g，制粒，75-85℃干燥，得颗粒治疗间质性肺疾病的中药。

实施例二

1、取鹿茸50g、熟地黄170g、当归100g、干姜120g、肉桂100g、补骨脂120g、人参100g、白术120g、茯苓100g、白芍120g、豨莶草100g、五加皮120g、桃仁100g、红花120g、蜜麻黄30g。

2、将所需的中药材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量为药材重量的12倍，每次煮沸后文火煮2小时，合并煎煮液并过滤；

3、将步骤1所得滤液浓缩成相对密度1.20～1.28(80℃)的清膏；

4、将步骤2所得清膏干燥、粉碎成细粉，得治疗间质性肺疾病的中药的药用活性成分。

5、将步骤3所得药用活性成分加常用的胶囊剂型辅料装入胶囊，得胶囊剂治疗间质性肺疾病的中药

实施例三

1、取鹿茸60g、熟地黄160g、当归120g、干姜100g、肉桂120g、补骨脂100g、人参120g、白术100g、茯苓120g、白芍100g、豨莶草120g、五加皮100g、桃仁120g、红花100g、蜜麻黄35g。

2、将所需的中药材原料混合，加水煎煮三次，每次加水量为药材重量的10倍，每次煮沸后文火煮1.5小时，合并煎煮液并过滤；

3、将步骤1所得滤液浓缩成相对密度1.20～1.28(80℃)的清膏；

4、将步骤2所得清膏干燥、粉碎成细粉，得治疗间质性肺疾病的中药治疗活性成分。

5、将步骤3所得活性成分与常用片剂辅料混合，压片，得片剂治疗间质性肺疾病的中药。