一种简易催化制备螺环1，3‑二氧代茚满吡喃衍生物的方法及其制备用催化剂

摘要

本发明公开了一种简易催化制备螺环1，3‑二氧代茚满吡喃衍生物的方法及其制备用催化剂，属于化学材料制备技术领域。该制备反应中茚三酮、丙二腈和1，3‑环己二酮化合物的摩尔比为1：(1～1.2)：1，催化剂的摩尔量是所用茚三酮摩尔量的3～6％，反应溶剂乙醇水溶液的体积量为茚三酮摩尔量的4～7倍，反应温度为74～80℃，反应时间为8～24min。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤渣经乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到螺环1，3‑二氧代茚满吡喃衍生物。本发明与现有制备方法相比，具有催化剂使用量少、可循环使用次数多以及整个制备过程操作简单方便、绿色化程度较高等特点，便于工业化大规模使用。

说明书

技术领域

本发明属于化学材料制备技术领域，具体涉及一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法及其制备用催化剂。

背景技术

由于螺环衍生物独特的结构和性质，近年来在不对称催化、发光材料、光致变色材料、医药、农药、高分子黏合剂等方面的应用越来越引起世人的关注。而含有螺杂环结构的物质由于表现出很高的药理活性和生物活性，是许多药物和天然生物碱的重要片段。因此，研究含有螺杂环结构的螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的制备具有非常重要的意义。

现有技术中通常是采用脯氨酸、PEG-400、氯化铵、乙二胺二乙酸、苄基三乙基氯化铵、硝酸铈铵或硬脂酸钠等作为催化剂来催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的，但上述方法普遍存在反应时间长、催化剂有毒有害、使用量大且不能循环使用等缺点，难以工业推广应用。因此，开发制备螺环衍生物的高效、经济和绿色程度化高的方法成为许多有机合成工作者普遍关注的问题。

近年来，功能性离子液体由于具有不易挥发、活性位点分布均匀、产物易于分离以及可以循环使用等特点而被应用到螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的制备过程中。比如浙江工业大学的郭红云等以碱性离子液体[Bmim]OH作为催化剂，无水乙醇作为溶剂的条件下高效地催化茚三酮、丙二腈和1，3-环己二酮“一锅法”制备出一系列的螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物，该方法具有反应条件温和、操作简单、后处理方便、反应时间短等优点，其中滤液经过减压蒸馏恒重后可以重复使用至少4次(碱性离子液体催化下一锅三组分合成螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物[J]，有机化学，2011，31(12)：2151～2155)。但该方法所用[Bmim]OH的价格较贵、不易生物降解，且其使用量及在循环使用过程中的损失量均较大，可循环使用次数较少，从而导致生产成本较高。此外，上述制备方法中产物的提纯和催化剂可循环使用前的处理比较复杂，需要经过洗涤、旋蒸等处理操作，而这些操作同时也降低了反应原料和溶剂的利用率。

又如，中国专利申请号为201610945408.5的申请案公开了一种简便催化制备螺环衍生物的方法，该申请案是以含有三个磺酸根的酸性离子液体作为催化剂，催化茚三酮、丙二腈和β-二酮来制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的，该申请案中催化剂的催化效率相对较高，在一定程度上有效减少了催化剂的使用量及其在循环使用中的损失量，催化剂的循环使用次数相对较高，且制备工艺相对简单。但是由于含有三个磺酸根的酸性离子液体催化剂的制备成本较高，且产物洗涤液没有得到循环使用，反应原料的利用率也不高，导致生产过程中“废液”排放量较大，经济效益较低，不利于工业化大规模生产。

发明内容

1.发明要解决的技术问题

本发明的目的在于克服现有技术中利用碱性离子液体催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物时存在的催化剂使用量大、可循环使用次数少、不易生物降解以及反应操作复杂等的不足，而提供了一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法及其制备用催化剂。采用本发明催化剂催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物时，催化剂的催化剂效率高、循环使用次数较多和制备成本相对较低。另外，产物提纯过程简单，原料利用率高，废液排放量少。

2.技术方案

为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

本发明的一种螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物制备用催化剂，该催化剂的结构式如下：

本发明的一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法，该方法是以茚三酮、丙二腈和1，3-环己二酮化合物为反应原料，在上述催化剂的催化作用下制备得到的。

更进一步的，该制备方法的具体过程如下：将茚三酮、丙二腈、1，3-环己二酮化合物和催化剂分别加到反应溶剂中，并混合均匀，然后使反应原料在74～80℃下反应8～24min，并控制反应压力为一个大气压，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经洗涤、真空干燥后得到螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物。

更进一步的，所述反应原料中茚三酮、丙二腈和1，3-环己二酮化合物的摩尔比为1：(1～1.2)：1，且催化剂的摩尔量为茚三酮摩尔量的3～6％。

更进一步的，所述1，3-环己二酮化合物为1，3-环己二酮、5，5-二甲基-1，3-环己二酮、巴比妥酸、1，3-二甲基巴比妥酸、4-羟基香豆素和8-羟基喹啉中的任一种。

更进一步的，所述的反应溶剂采用乙醇水溶液，且乙醇水溶液所含乙醇的体积比浓度为92～96％。

更进一步的，以毫升计的反应溶剂乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的茚三酮摩尔量的4～7倍。

更进一步的，采用体积比浓度为92～96％的乙醇水溶液对反应结束后经抽滤所得滤渣进行洗涤。

更进一步的，反应结束后，采用滤渣洗涤液对反应所得滤液进行补齐，然后不经任何处理，直接加入反应原料后即可进行下一次反应，且反应滤液可以重复使用至少8次。

3.有益效果

采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：

(1)本发明的一种螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物制备用催化剂，将该催化剂用于制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物时的催化活性较高，使用量较少，且该催化剂可循环使用次数较多，易于生物降解，对环境危害较小，最重要的是该催化剂的制备成本较低，经济效益较好。

(2)本发明的一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法，通过选用本发明的催化剂来制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物，可以有效保证所得产物的产率，并有效减少催化剂的使用量及在循环使用中的损失量，所用催化剂的循环使用次数较多，且本发明的制备工艺简单，基本不产生废液，毒性较小，绿色无污染，便于推广应用。

(3)本发明的一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法，通过对反应原料与催化剂的使用量，以及各反应工艺参数进行严格控制，从而可以有效减少副反应的发生，并使催化剂的催化活性得到最好的发挥，进一步保证了所得产物的产率及纯度，降低了杂质含量。

(4)本发明的一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法，反应结束后所得滤液可以经洗涤液补齐后直接加入反应原料进行循环反应，催化剂在循环使用前不需要经过任何处理，操作简单，且催化剂在循环使用时所得产物的产率变化不大。

(5)本发明的一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法，反应溶剂和部分产物洗涤溶剂可以重复使用，废液几乎零排放；且整个制备过程简单、方便、经济，便于工业化大规模生产。

附图说明

图1为本发明的催化剂在催化制备2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯反应中循环使用时的产物收率变化图；

图2为本发明的催化剂在催化制备2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶反应中循环使用时的产物收率变化图；

图3为本发明的催化剂在催化制备2'-胺基-3'-氰基-1，3，6'-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯反应中循环使用时的产物收率变化图。

具体实施方式

本发明的一种简易催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的方法，是以茚三酮、丙二腈和1，3-环己二酮化合物为反应原料，在本发明的高效型碱性离子液体催化剂的催化作用下制备得到的，催化剂的结构式如下：

本发明所用上述催化剂的制备方法，具体见相关文献(Introduction of a novel basic ionic liquid containing dual basic functional groups for the efficient synthesis of spiro-4H-pyrans[J]，Journal of Molecular Liquids，2016，224：1092～1101)。

本发明中螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的制备方法的具体过程为：将茚三酮、丙二腈、1，3-环己二酮化合物和催化剂分别加到乙醇水溶液中，并混合均匀，上述反应原料中茚三酮(1)、丙二腈(2)和1，3-环己二酮化合物(3)的摩尔比为1：(1～1.2)：1，所述1，3-环己二酮化合物为1，3-环己二酮、5，5-二甲基-1，3-环己二酮、巴比妥酸、1，3-二甲基巴比妥酸、4-羟基香豆素和8-羟基喹啉中的任一种；所述催化剂的摩尔量为茚三酮摩尔量的3～6％，以毫升计的反应溶剂乙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的茚三酮摩尔量的4～7倍，且乙醇水溶液所含乙醇的体积比浓度为92～96％；然后置于74～80℃下反应8～24min，并控制反应压力为一个大气压，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经乙醇水溶液洗涤、真空干燥后即得到本发明的螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物。反应结束后用滤渣洗涤液补齐反应后经抽滤所得滤液，然后直接加入反应原料即可直接进行下一次反应，所述催化剂可以重复使用至少8次，且所得产物收率未有明显降低。该反应的化学反应式为：

针对现有螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的制备工艺中，所用催化剂的催化活性相对较低，催化剂的使用量多，可循环使用次数少，制备价格较高，从而导致螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的制备成本相对较高，且制备工艺复杂的问题，发明人通过大量实验，最终发现，采用本发明的催化剂来制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物时，催化剂的催化活性较高，大大减少了其使用量，同时该催化剂在循环使用过程中的损失量少，可循环使用次数较多，且在循环使用过程中所得产物的产率变化较小。

值得说明的是，本发明中催化剂的使用量以及具体反应工艺参数，如反应温度和反应溶剂的种类及浓度对于所得产物的产率和纯度至关重要，发明人通过大量实验，并结合螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物的制备原理和特点，对上述工艺参数进行优化设计，从而可以有效保证催化剂的催化活性得到最好的发挥，并提高其催化选择性，减少副反应的发生，进而有利于保证所得产物的产率和纯度满足要求，并提高催化剂的循环使用性能。

具体的，当催化剂的使用量较少时，难以保证反应的充分进行，所得产物的产率较低；但并不是简单地提高催化剂的使用量即可有效提高所得产物产率，当催化剂的使用量过多时，一方面易造成资源的浪费，会增加本发明的制备成本，从而降低经济效益；另一方面反而会抑制反应的发生，从而不利于保证所得产物的产率。当反应温度较低时，所得产物的产率明显降低，而当温度过高时，也会抑制反应的发生，并导致副反应的大量发生，使所得产物的产率和纯度均受到影响。而反应溶剂种类及纯度的选择也至关重要，发明人通过大量实验，在控制以上反应条件的基础上，最终选用本发明特定浓度范围的乙醇水溶液作为反应溶剂，从而可以有效保证反应溶剂与催化剂、反应原料的相容性，有助于进一步保证催化剂的催化活性得到良好发挥，进而保证所得产物的产率。此外，乙醇水溶液还兼有重结晶溶剂的作用。最后，通过有效控制乙醇水溶液的体积浓度，还能够有效降低催化剂的损失量，有利于保证催化剂的循环使用性能。

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，其中实施例中反应产物的红外光谱测试表征使用的是德国Bruker公司的型号为EQUINOX 55红外光谱仪(KBr压片)；氢谱核磁共振表征采用的是德国Bruker公司的型号为AVANCE-II 500MHz的核磁共振仪。

实施例1

将1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 1，3-环己二酮和0.04mmol催化剂分别加入到盛有4ml 92％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中，在76℃下反应10min，反应压力为一个大气压，进行TLC(薄板层析)跟踪，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经92％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯，收率为92％，用洗涤液补齐4ml后的滤液，直接加入茚三酮、丙二腈和1，3-环己二酮后进行重复使用。

本实施例所得2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯的性能参数如下：IR(KBr)：3402，3315，3230，3192，2990，2891，2189，1743，1638，1579cm^-1；¹H>6)：δ＝7.96～8.02(m，4H，ArH)，7.58(s，2H，NH₂)，2.61～2.69(m，2H，CH₂)，2.24～2.28(m，2H，CH₂)，1.90～1.96(m，2H，CH₂)。

以本实施例为探针反应，作反应催化剂的活性重复性试验，催化剂重复使用8次，产物2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯的收率变化见图1。

实施例2～4

采取不同的反应温度(表1所示)替代实施例1中所述的反应温度，其他条件同实施例1，实验结果见表1，且实施例2～4所得2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯的性能参数同实施例1较为接近。

对比例1～4

对比例1～4的制备方法基本同实施例1，其区别主要在于：反应温度不同，其反应温度具体见表1。

表1实施例2-5及对比例1-4所得2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯的收率

实施例/对比例反应温度(℃)收率％实施例27487实施例37890实施例48090对比例15064对比例26073对比例36579对比例47084

实施例5

本实施例的制备方法基本同实施例1，其区别主要在于：本实施例所用乙醇水溶液中所含乙醇的体积百分比浓度为95％，实验结果见表2。

对比例5～9

对比例5～9的制备方法基本同实施例1，其区别主要在于：采取不同浓度的乙醇水溶液(体积百分比)替代实施例1中所述92％乙醇水溶液，实验结果见表2。

表2乙醇水溶液浓度对2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯收率的影响

实施例6～8

采取不同摩尔量的催化剂替代实施例1中所述的0.04mmol催化剂，其他条件同实施例1，实验结果见表3。

对比例10～12

对比例10～12的制备方法基本同实施例1，其区别主要在于催化剂的用量不同，实验结果见表3。

表3催化剂摩尔量对2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯收率的影响

实施例/对比例催化剂摩尔量(mmol)收率(％)实施例60.0385实施例70.0591实施例80.0691对比例100.0142对比例110.0263对比例120.0889

实施例9

将1mmol茚三酮、1mmol丙二腈、1mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和0.03mmol催化剂分别加入到盛有5ml 94％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中。在74℃下反应8min，TLC(薄板层析)跟踪，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经94％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-7'，7'-二甲基-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯，收率为96％，用洗涤液补齐5ml后的滤液，直接加入茚三酮、丙二腈和5，5-二甲基-1，3-环己二酮后进行重复使用。

本实施例所得2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-7'，7'-二甲基-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯的性能参数如下：IR(KBr)：3372，3304，3243，3193，2188，1745，1716，1682，1658，1594cm^-1；¹H>6)：δ＝7.97～8.04(m，4H，ArH)，7.66(s，2H，NH₂)，2.63(s，2H，CH₂)，2.21(s，2H，CH₂)，1.01(s，6H，2CH₃)。

实施例10

将1mmol茚三酮、1.1mmol丙二腈、1mmol巴比妥酸和0.05mmol催化剂分别加入到盛有6ml 95％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中，在78℃下反应11min，TLC(薄板层析)跟踪，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经95％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶，收率为90％，用洗涤液补齐6ml后的滤液，直接加入茚三酮、丙二腈和巴比妥酸后进行重复使用。

本实施例所得2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶的性能参数如下：IR(KBr)：3392，3324，3249，3208，2187，1743，1669，1636，1607，1591cm^-1；¹H>6)：δ＝7.52～8.09(m，10H，ArH>2)。

以本实施例为探针反应，作反应催化剂高效型碱性离子液体的活性重复性试验，催化剂重复使用8次，产物2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶的收率变化见图2。

实施例11

将1mmol茚三酮、1.2mmol丙二腈、1mmol 1，3-二甲基巴比妥酸和0.05mmol催化剂分别加入到盛有6ml 95％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中，在78℃下反应14min，TLC(薄板层析)跟踪，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经95％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到2'-胺基-3'-氰基-6'，8'-二甲基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶，收率为85％，用洗涤液补齐6ml后的滤液，直接加入茚三酮、丙二腈和1，3-二甲基巴比妥酸后进行重复使用。

本实施例所得2'-胺基-3'-氰基-6'，8'-二甲基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶：IR(KBr)的性能参数如下：3307，3172，3080，2801，2204，1723，1694，1589，1523cm^-1；¹H>6)：δ＝12.69(s，1H，NH)，11.25(s，1H，NH)，8.02～8.06(m，4H，ArH)，7.73(s，2H，NH₂)。

实施例12

将1mmol茚三酮、1.2mmol丙二腈、1mmol 8-羟基喹啉和0.06mmol催化剂分别加入到盛有7ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中，在80℃下反应24min，TLC(薄板层析)跟踪，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到2'-胺基-3'-乙酯基-1，3-二氧代螺环茚满吡喃并[h]喹啉，收率为79％，用洗涤液补齐6ml后的滤液，直接加入茚三酮、丙二腈和8-羟基喹啉后进行重复使用。

本实施例所得2'-胺基-3'-乙酯基-1，3-二氧代螺环茚满吡喃并[h]喹啉的性能参数如下：IR(KBr)的性能参数如下：3412，3255，1710，1641，1625，1547，1501cm^-1；¹H>6)：δ＝7.28～9.17(m，12H，ArH>2)，3.69～3.74(s，3H，CH₃)。

实施例13

将1mmol茚三酮、1.2mmol丙二腈、1mmol 4-羟基香豆素和0.06mmol催化剂分别加入到盛有6ml 96％乙醇水溶液的带有搅拌子和冷凝管的50ml单口瓶中，在80℃下反应17min，TLC(薄板层析)跟踪，反应结束后冷却至室温，碾碎析出的固体，静置，抽滤，滤渣经96％乙醇水溶液洗涤、真空干燥后得到2'-胺基-3'-氰基-1，3，6'-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯，收率为82％，用洗涤液补齐6ml后的滤液，直接加入茚三酮、丙二腈和4-羟基香豆素后进行重复使用。

本实施例所得2'-胺基-3'-氰基-1，3，6'-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯的性能参数如下：IR(KBr)：3379，3295，3241，3196，2192，1744，1640，1590cm^-1；¹H>6)：δ＝8.01～8.09(m，4H，ArH)，7.94(s，2H，NH₂)，3.36(s，3H，CH₃)，2.98(s，3H，CH₃)。

以本实施例为探针反应，作反应催化剂高效型碱性离子液体的活性重复性试验，催化剂重复使用8次，产物2'-胺基-3'-氰基-1，3，6'-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯的收率变化见图3。

由图1、2和3可以看出：本发明的催化剂在循环使用制备2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'-三氧代-5'，6'，7'，8'-四氢螺环茚满吡喃并苯、2'-胺基-3'-氰基-1，3，5'，7'-四氧代螺环茚满吡喃并[2，3-d]嘧啶和2'-胺基-3'-氰基-1，3，6'-三氧代螺环茚满吡喃并[3，2-c]色烯的过程中的收率稍有降低，但降低幅度均比较小。因此，本发明的碱性离子液体在催化制备螺环1，3-二氧代茚满吡喃衍生物过程中可以被循环使用至少8次，且其催化活性未有明显降低。