双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途

摘要

本申请涉及双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。具体地，本申请公开了通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，或者其药物组合物，或其与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途；本申请还公开了通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，其药物组合物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

说明书

技术领域

本申请大体上涉及药物化学领域。

背景技术

双苄基异喹啉类生物碱具有多种生物活性，主要包括抗菌、抗炎、降压、抗肿瘤、抗血小板聚集、调节免疫功能、抗心律失常、抗肝纤维化等。

汉防己甲素，亦称粉防己碱，化学式为(6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基小檗胺)，是从中药材粉防己的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，其化学结构式如下：

发明内容

本申请一方面涉及通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

其中，

X₁选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H或任意取代的磺酰基；

X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

条件是：

X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；以及

当X₁、X₂、X₃和X₄中之一为卤素时，其余的X₁选自氢、硝基、亚硝基、-SO₃H或任意取代的磺酰基；其余的X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、硝基、亚硝基、-SO₃H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基，但不能同时为氢。

本申请另一方面涉及通式(Ia)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

其中，

R₁选自亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的环烷基羰基、任意取代的芳基羰基、或任意取代的杂芳基羰基或取代的磺酰基；以及

R₂选自氢、任意取代的烷基、亚硝基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的环烷基羰基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基或取代的磺酰基。

本申请再一方面涉及化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，其中所述化合物选自：

本申请又一方面涉及药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，所述药物组合物包含通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，以及药物可接受的载体。

本申请再一方面涉及通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。

本申请另一方面涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物：

其中，

X₅选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H或任意取代的磺酰基；

X₆选自-OH、卤素、-CN、-NH-C(＝O)-NH-R₈、-O-C(＝O)-R₉、-O-S(＝O)₂-R₁₀、-NH-C(＝S)-NH-R₁₁、-NH-C(＝O)OR₁₂、-OC(＝O)NHR₁₃、-OC(＝O)OR₁₄、-OR₁₅、-NH-P(＝O)R₁₆R₁₇、-NHC(＝S)R₁₈、-NHC(＝O)R₁₉或-OC(＝O)R₂₀；

R₈至R₂₀各自独立地选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的氨基或任意取代的芳氧基；

n为0、1、2或3；

R₃和R₄各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

条件是：

当X₅为氢或卤素时，n不为0；

任选地，当X₆为卤素时，X₅不为氢。

本申请另一方面涉及化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物，其中所述化合物选自：

本申请另一方面涉及药物组合物，其包含通式(II)化合物、化合物H-56至H-106中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物，以及药物可接受的载体。

本申请涉及通式(II)化合物、化合物H-56至H-106中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物或上述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

本申请涉及通式(II)化合物、化合物H-56至H-106中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物或上述药物组合物与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

具体实施方案

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。

除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。

定义

由表明在所示化学基团中找到的碳原子总数的简化符号在前面标示本文中命名的某些化学基团。例如，C₇-C₁₂烷基描述具有总数为7至12个碳原子的如下定义的烷基，并且C₄-C₁₂环烃基烷基描述具有总数为4至12个碳原子的如下定义的环烃基烷基。简化符号中碳原子总数并不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。

因此，除非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：

“羟基”指-OH基团。

“氰基”指-CN基团。

“硝基”指-NO₂基团。

“亚硝基”指-N＝O基团。

“氨基”指-NH₂基团。

“烷基”指仅由碳和氢原子组成的，不含不饱和键的，具有一至十二个碳原子的，尤其是具有一至八个碳原子或一至六个碳原子的，且由单键与分子的其余部分相连的直链或支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。

烷基基团可以是任意取代的，亦即取代或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“C₁-C₄烷基”指含有一至四个碳原子的上述定义的烷基基团。C₁-C₄烷基基团可以如对烷基基团定义的那样被任意地取代。

“C₁-C₆烷基”指含有一至六个碳原子的上述定义的烷基基团。C₁-C₆烷基基团可以如对烷基基团定义的那样被任意地取代。

“C₁-C₁₂烷基”指含有一至十二个碳原子的上述定义的烷基基团。C₁-C₁₂烷基基团可以如对烷基基团定义的那样被任意地取代。

在某些实施方案中，烷基为C₁-C₄烷基。

在某些实施方案中，烷基为C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，烷基为C₁-C₁₂烷基。

“烯基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，尤其是具有二至八个碳原子或二至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。本申请的烯基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“C₂-C₆烯基”指含有二至六个碳原子的上述定义的烯基基团。C₂-C₆烯基基团可以如对烯基基团定义的那样被任意地取代。

“C₂-C₈烯基”指含有二至八个碳原子的上述定义的烯基基团。C₂-C₈烯基基团可以如对烯基基团定义的那样被任意地取代。

“C₂-C₁₂烯基”指含有二至十二个碳原子的上述定义的烯基基团。C₂-C₁₂烯基基团可以如对烯基基团定义的那样被任意地取代。

在某些实施方案中，烯基为C₂-C₆烯基。

在某些实施方案中，烯基为C₂-C₈烯基。

在某些实施方案中，烯基为C₂-C₁₂烯基。

“炔基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，含有至少一个叁键，具有二至十二个碳原子，尤其是具有二至八个碳原子或二至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本申请的炔基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“C₂-C₆炔基”指含有二至六个碳原子的上述定义的炔基基团。C₂-C₆炔基基团可以如对炔基基团定义的那样被任意地取代。

“C₂-C₈炔基”指含有二至八个碳原子的上述定义的炔基基团。C₂-C₈炔基基团可以如对炔基基团定义的那样被任意地取代。

“C₂-C₁₂炔基”指含有二至十二个碳原子的上述定义的炔基基团。C₂-C₁₂炔基基团可以如对炔基基团定义的那样被任意地取代。

在某些实施方案中，炔基为C₂-C₆炔基。

在某些实施方案中，炔基为C₂-C₈炔基。

在某些实施方案中，炔基为C₂-C₁₂炔基。

本申请所用的术语“卤素”指溴、氯、氟或碘。

“卤代烷基”指被一个或多个上述定义的卤素所取代的上述定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如对上述烷基的定义那样被任意地取代。

“烷氧基”是指-OR基团，其中R为上述定义的烷基。

“环烷基”是指稳定的非芳族单环或多环烷基，仅由碳与氢原子组成，其可包含经稠合或桥接的环系统，具有三至十八个碳原子，尤其是具有三至十五个碳原子或三至十个碳原子，且其为饱和的，并通过单键连接至分子的其余部份。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降莰烷基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。本申请的环烷基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“C₃-C₁₈环烷基”指含有三至十八个碳原子的上述定义的环烷基基团。C₃-C₁₈环烷基基团可以如对环烷基基团定义的那样被任意地取代。

“C₃-C₁₅环烷基”指含有三至十五个碳原子的上述定义的环烷基基团。C₃-C₁₅环烷基基团可以如对环烷基基团定义的那样被任意地取代。

“C₃-C₁₀环烷基”指含有三至十个碳原子的上述定义的环烷基基团。C₃-C₁₀环烷基基团可以如对环烷基基团定义的那样被任意地取代。

在某些实施方案中，环烷基为C₃-C₁₈环烷基。

在某些实施方案中，环烷基为C₃-C₁₅环烷基。

在某些实施方案中，环烷基为C₃-C₁₀环烷基。

“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含有六至十八个碳原子，尤其是具有六至十二个碳原子或六至十个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基包括但不限于如苯基、萘基及芴基的基团。本申请的芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“C₆-C₁₈芳基”指含有六至十八个碳原子的上述定义的芳基基团。C₆-C₁₈芳基基团可以如对芳基基团定义的那样被任意地取代。

“C₆-C₁₂芳基”指含有六至十二个碳原子的上述定义的芳基基团。C₆-C₁₂芳基基团可以如对芳基基团定义的那样被任意地取代。

“C₆-C₁₀芳基”指含有六至十个碳原子的上述定义的芳基基团。C₆-C₁₀芳基基团可以如对芳基基团定义的那样被任意地取代。

在某些实施方案中，芳基为C₆-C₁₈芳基。

在某些实施方案中，芳基为C₆-C₁₂芳基。

在某些实施方案中，芳基为C₆-C₁₀芳基。

“杂芳基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的五至十八元的芳环基团。杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包含稠合的或桥联的环体系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及苯硫基。

杂芳基基团可以是任意取代的，亦即取代或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“五元至十八元杂芳基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的五至十八元的芳环基团。五元至十八元杂芳基基团可以如对杂芳基基团定义的那样被任意地取代。

“五元至十二元杂芳基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的五至十二元的芳环基团。五元至十二元杂芳基基团可以如对杂芳基基团定义的那样被任意地取代。

“五元至十元杂芳基”指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子组成的五至十元的芳环基团。五元至十元杂芳基基团可以如对杂芳基基团定义的那样被任意地取代。

在某些实施方案中，杂芳基为五元至十八元杂芳基。

在某些实施方案中，杂芳基为五元至十二元杂芳基。

在某些实施方案中，杂芳基为五元至十元杂芳基。

“杂环基”是指稳定的3至18元非芳环基团，其由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非在说明书中另外具体规定，杂环基可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠合或桥环体系；且可任意氧化杂环基中的氮、碳或硫原子；且所述杂环基可为部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包括但不限于二氧杂戊环、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。

“羰基”指碳原子与氧原子用双键相连的基团(即C(＝O)基团)。

“烷基羰基”指-C(＝O)R，其中R为上文定义的烷基基团。烷基羰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CH₂CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)CCl₃、-C(＝O)CClH₂和-C(＝O)CH₂CN。本申请的烷基羰基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“烯基羰基”指-C(＝O)R，其中R为上文定义的烯基基团。烯基羰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH＝CH₂、-C(＝O)CH＝CHCH₃、-C(＝O)CH＝CF₂、-C(＝O)CH＝CCl₂和-C(＝O)CH＝CHCH₂CN。本申请的烯基羰基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“炔基羰基”指-C(＝O)R，其中R为上文定义的炔基基团。炔基羰基的实例包括但不限于-C(＝O)C≡CH、-C(＝O)CH₂C≡CH、-C(＝O)C≡CF和-C(＝O)C≡CCH₂CN。本申请的炔基羰基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“芳基羰基”指-C(＝O)R，其中R为上文定义的芳基基团。芳基羰基的实例包括但不限于-C(＝O)Ph、-C(＝O)(PhCF₃)、-C(＝O)(PhOMe)和-C(＝O)(PhNO₂)。本申请的芳基羰基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“杂芳基羰基”指-C(＝O)R，其中R为上文定义的杂芳基基团。杂芳基羰基的实例包括但不限于、2-噻吩甲酰基、2-呋喃甲酰基本申请的杂芳基羰基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“磺酰基”指-S(＝O)₂R基团，其中R可以是上文定义的烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氨基等基团。磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)₂CH₃(甲磺酰基)、-S(＝O)₂CF₃、-S(＝O)₂CH₂CH₃和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。

“前药”旨在指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化成本申请的生物活性化合物的化合物。因而，术语“前药”指药物可接受的本申请化合物的代谢前体。在对需要前药的个体给药时，前药可以是无活性的，但在体内前药可以转化成本申请的活性化合物。前药通常可在体内快速转化以获得本申请的母体化合物，例如通过血液中的水解。前药化合物通常在哺乳动物的有机体中提供溶解度、组织相容性或缓释的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs(前药的设计)(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。

Higuchi,T.,et al,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新颖输送系统的前药),”A.C.S.Symposium Series,(1975),Vol.14和Bioreversible Carriers inDrug Design(药物设计的生物可逆载体),ed.Edward B.Roche,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中提供了前药的讨论，本文引入二者的全部内容作为参考。

术语“前药”还旨在包括当将该前药对哺乳动物个体给药时，可以体内释放本申请活性化合物的任何共价键结合的载体。可以通过这样的方式修饰存在于本申请化合物中的官能团来制备本申请化合物的前药，以致使用常规操作或在体内均可以是修饰断裂而形成本申请的母体化合物。前药包含本申请化合物，其中羟基、氨基或巯基基团与任意基团成键，在对哺乳动物个体给予本申请化合物的前药时，所述的成键基团会断裂以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于本申请化合物中的醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐的衍生物等。

“任意的”或“任意地”指后续叙述的状况可能出现或可能不出现，并且该叙述包括所述事件或状况发生的情况和不发生的情况。例如，“任意取代的芳基”指芳基基团可能被取代或可能不被取代，并且该叙述包括取代的芳基基团和未取代的芳基基团。

“药物可接受的载体”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。

“药物可接受的盐”包括“药物可接受的酸加合盐”和“药物可接受的碱加合盐”。

“药物可接受的酸加合盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药物可接受的碱加合盐”指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加成盐是在生物学或其它方面合适的。向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

结晶经常会产生本申请化合物的溶剂化物。正如本文所用的那样，术语“溶剂化物”指包含带有一个或多个溶剂分子的一个或多个本申请化合物分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种状况下，所述溶剂化物是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本申请化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相应的溶剂化形式存在。本申请化合物可以是真正的溶剂化物，但在其它情况下，本申请化合物可以仅保有不定的水或该化合物是水和某些不定的溶剂的混合物。

“多晶型物”是指具有相同化学式但具有不同结构的组分。

“药物组合物”指本申请化合物与通常被本领域所接受的将生物活性化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

含有通式(I)化合物或通式(Ia)的药物组合物，可按配方制造且作为以下剂型使用：供口服给药的片剂、胶囊或酏剂；供直肠给药的栓剂；供注射给药的无菌溶液，悬浮液；供透皮给药的贴片以及皮下沉积物等。注射剂可以下列常规形式制备：溶液或悬浮液、在注射前适合制成溶液或悬浮液的固体剂型、或乳剂。适合的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。另外，如果需要，所述的注射用药物组合物可包含较少量的无毒性辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。如果需要，也可使用吸收增强剂(例如，脂质体)。

用于非肠道给药的制剂包括以水溶性形式存在的所述活性化合物的水溶液。另外，所述活性化合物的悬浮液可制备成合适的油状注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油，或其它诸如大豆油、柚油或杏仁油的有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬液可包含增加所述悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任意地，所述的混悬液可包含适合的稳定剂或提高所述化合物的溶解性的试剂，使得可制备高浓度的溶液。

用于口服的药物制剂可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂结合，任意地碾磨所得的混合物，以及加工该颗粒混合物，如果需要，在加入适合的辅助剂后得到了片剂或糖衣剂核。适合的赋形剂是，具体而言，诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和或者聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或诸如藻酸钠的藻酸盐。对糖衣剂核进行适合的包被。为了这个目的，可使用浓缩的糖溶液，该溶液可任意地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和或二氧化钛、紫胶漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表示活性化合物剂量的不同组合的特征，可向片剂或糖衣剂包衣中加入染料或色素。使用本领域中公知的方法可制造这些制剂。

本申请还涉及在制药领域中公知的用于包括眼内的、鼻内的和耳内的输送的各种药物组合物。药物配方包括所述活性化合物的水性眼用溶液，其可以诸如滴眼剂的水溶性形式存在，或以结冷胶或水凝胶；眼用软膏；眼用混悬液，例如微粒，悬浮在液体载体介质中的包含药物的小聚合粒子，脂溶性制剂，和微球；以及眼用嵌入剂。为了稳定性和舒适性，这些合适的药物制剂最经常和优选地制造成无菌的、等渗的和缓冲的制剂。药物组合物也包括滴剂和喷雾剂，其常在许多方面模拟鼻分泌物来确保正常纤毛作用的维持。正如本领域的技术人员公知的那样，合适的制剂最常和优选地是等渗的，保持pH值5.5到6.5的轻度缓冲的，且最经常和优选地包括抗菌性防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内转运的药物制剂包括悬浮液和在耳内局部应用的软膏。用于这些耳用制剂的普通溶剂包括甘油和水。

通式(I)化合物、通式(Ia)化合物或包含通式(I)化合物或通式(Ia)化合物的药物组合物可通过口服或非口服途径给药。当口服给药时，它可以以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它剂型给药。当非口服给药时，它可以以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、栓剂、油膏剂、软膏剂等给药，当注射给药时，通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内等方式给药。

“治疗有效量”指当对哺乳动物，优选对人类给药时，本申请化合物足以有效治疗(如下定义)哺乳动物的的疾病或疾病状态的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄，构成“治疗有效量”的本申请化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本申请化合物的量。

本文所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：

(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；

(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者

(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退。

正如本文所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。

本申请化合物或其药物可接受性盐可以含一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-。本申请旨在包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯的形式。可使用手性合成子(chiral synthon)或手性试剂制备旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术进行拆分，如使用手性柱的HPLC。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意味着化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意味着包括所有的互变异构形式。

“立体异构体”指由相同的键键合的相同的原子组成的，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本申请涵盖各种立体异构体及其混合物。

本文中所用的“接触”指使两种或多种物质靠近至可以相互作用。

本申请一方面涉及通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

其中，

X₁选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H或任意取代的磺酰基；

X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

条件是：

X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；以及

当X₁、X₂、X₃和X₄中之一为卤素时，其余的X₁选自氢、硝基、亚硝基、-SO₃H或任意取代的磺酰基，其余的X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、硝基、亚硝基、-SO₃H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基，但不能同时为氢。

在某些实施方案中，X₁选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H或-S(＝O)₂-R₇，X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、氨基、-SO₃H、-NR₃-C(＝O)-R₄、-NR₅-S(＝O)₂-R₆或-S(＝O)₂-R₇；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

R₃和R₅各自独立地选自氢、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基；

R₄选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

R₆和R₇各自独立地选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基或任意取代的氨基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；

z为1至2的整数；以及

条件是：

X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；以及

当X₁、X₂、X₃和X₄中之一为卤素时，其余的X₁选自氢、硝基、亚硝基、-SO₃H或-S(＝O)₂-R₇，其余的X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、硝基、亚硝基、氨基、-SO₃H、-NR₃-C(＝O)-R₄、-NR₅-S(＝O)₂-R₆或-S(＝O)₂-R₇，但不能同时为氢。

在某些实施方案中，x为1、2或3。

在某些实施方案中，y为1、2、3或4。

在某些实施方案中，z为1或2。

在某些实施方案中，X₁独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H、任意取代的芳基氨基取代的磺酰基或任意取代的烷基取代的磺酰基，X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H、任意取代的烷基羰基取代的氨基、任意取代的烯基羰基取代的氨基、任意取代的炔基羰基取代的氨基、任意取代的烷氧基羰基取代的氨基、任意取代的环烷基羰基取代的氨基、任意取代的芳基羰基取代的氨基、任意取代的杂环基羰基取代的氨基、任意取代的氨基羰基取代的氨基、任意取代的杂芳基羰基取代的氨基、任意取代的烷氧基羰基羰基取代的氨基、任意取代的烷基磺酰基取代的氨基、任意取代的烯基磺酰基取代的氨基、任意取代的炔基磺酰基取代的氨基、任意取代的烷氧基磺酰基取代的氨基、任意取代的芳基磺酰基取代的氨基、任意取代的杂环基磺酰基取代的氨基、任意取代的杂芳基磺酰基取代的氨基、任意取代的氨基磺酰基取代的氨基、任意取代的芳基氨基取代的磺酰基或任意取代的烷基取代的磺酰基。

在某些实施方案中，X₁选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺酰基；X₂、X₃和X₄各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H、烷基羰基取代的氨基、羟基取代的烷基羰基取代的氨基、酯基取代的烷基羰基取代的氨基、烯基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基取代的烷氧基羰基取代的氨基、卤素取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基取代的芳基羰基取代的氨基、卤代烷基取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基羰基羰基取代的氨基、杂环基羰基取代的氨基、烷基磺酰基取代的氨基、芳烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、硝基取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的芳基磺酰基取代的氨基、卤素取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的氨基磺酰基取代的氨基、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺酰基。

在某些实施方案中，R₁选自氢、亚硝基、烷基、芳基取代的烷基、芳基、烷基羰基或芳基羰基。

在某些实施方案中，x为1，并且X₂选自卤素、硝基、亚硝基、氨基、-SO₃H、烷基羰基取代的氨基、羟基取代的烷基羰基取代的氨基、酯基取代的烷基羰基取代的氨基、烯基羰基取代的氨基、芳基取代的烯基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基取代的烷氧基羰基取代的氨基、芳基羰基取代的氨基、卤素取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基取代的芳基羰基取代的氨基、卤代烷基取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基羰基羰基取代的氨基、杂环基羰基取代的氨基、杂芳基羰基取代的氨基、烷基磺酰基取代的氨基、芳烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、硝基取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的芳基磺酰基取代的氨基、卤素取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的氨基磺酰基取代的氨基、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺酰基。

在某些实施方案中，y为4，并且X₃为氢。

在某些实施方案中，z为2，并且X₄为氢。

在某些实施方案中，X₁为氢、硝基或卤素。

在某些实施方案中，x为2，并且X₂中的一个为氢，X₂中的另一个选自氨基、硝基、亚硝基、-SO₃H、Br、Cl、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、苯乙烯基羰基氨基、2-甲基丙烯基羰基氨基、2-甲基丙基氧基羰基氨基、羟基甲基羰基氨基、甲基羰基氧基甲基羰基氨基、甲氧基羰基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、苯基羰基氨基、2-氯苯基羰基氨基、4-氯苯基羰基氨基、4-甲氧基苯基羰基氨基、三氟甲基苯基羰基氨基、苯甲基氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、2-硝基苯基磺酰基氨基、4-硝基苯基磺酰基氨基、4-甲基苯基磺酰基氨基、4-氯苯基磺酰基氨基、2,4-二氯苯基磺酰基氨基、苯甲基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基或甲氧基甲基磺酰基。

在某些实施方案中，R₂为烷基。

在某些实施方案中，R₂为C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R₂为甲基。

在某些实施方案中，R₁为烷基，并且R₂为烷基。

在某些实施方案中，R₁为C₁-C₆烷基，并且R₂为C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R₁甲基，并且R₂为甲基。

在某些实施方案中，R₁为烷基，并且R₂为氢。

在某些实施方案中，R₁为C₁-C₆烷基，并且R₂为氢。

在某些实施方案中，R₁为甲基，并且R₂为氢。

在某些实施方案中，X₁为卤素，X₂、X₃和X₄各自独立地选自硝基、亚硝基、氨基、-SO₃H、-NR₃-C(＝O)-R₄、-NR₅-S(＝O)₂-R₆或-S(＝O)₂-R₇。

在某些实施方案中，X₁为卤素，X₂选自硝基和/或磺酸基，X₃和X₄为氢，x为1。

在某些实施方案中，x为1，X₂位于C-14位。

在某些实施方案中，x为2，X₂分别位于C-10位和C-14位。

在某些实施方案中，X₃和X₄为氢。

在某些实施方案中，R₁选自氢、亚硝基、任意取代的C₁-C₆烷基、任意取代的苯基羰基或任意取代的C₁-C₆烷基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自氢、甲基、苄基、苯甲酰基、亚硝基或乙酰基。

在某些实施方案中，R₁选自氢、甲基、苄基、苯甲酰基、亚硝基或乙酰基；和/或

R₂为甲基；和/或

X₁为氢、硝基或卤素(卤素优选为Br或Cl)；和/或

x为1或2，且至少一个X₂为氢、氨基、硝基、亚硝基、-SO₃H、Br、Cl、甲基羰基氨基、异丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、苯乙烯基羰基氨基、2-甲基丙烯基羰基氨基、2-甲基丙基氧基羰基氨基、羟基甲基羰基氨基、甲基羰基氧基甲基羰基氨基、甲氧基羰基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、苯基羰基氨基、2-氯苯基羰基氨基、4-氯苯基羰基氨基、4-甲氧基苯基羰基氨基、三氟甲基苯基羰基氨基、苯甲基氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、2-硝基苯基磺酰基氨基、4-硝基苯基磺酰基氨基、4-甲基苯基磺酰基氨基、4-氯苯基磺酰基氨基、2,4-二氯苯基磺酰基氨基、苯甲基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基或甲氧基甲基磺酰基；和/或

y为3，且X₃为氢；和/或

z为2，且X₄为氢，

条件是：

X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢，以及

当X₁、X₂、X₃和X₄中之一为卤素时，其余的X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢。

本申请另一方面涉及通式(Ia)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

其中，

R₁选自亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的环烷基羰基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基或任意取代的磺酰基；以及

R₂选自氢、任意取代的烷基、亚硝基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的环烷基羰基、任意取代的芳基羰基或任意取代的杂芳基羰基或任意取代的磺酰基。

在某些实施方案中，R₁选自卤素取代的烷基羰基、卤素取代的烯基羰基、卤素取代的炔基羰基、卤素取代的环烷基羰基、卤素取代的芳基羰基或卤素取代的杂芳基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自氰基取代的烷基羰基、氰基取代的烯基羰基、氰基取代的炔基羰基、氰基取代的环烷基羰基、氰基取代的芳基羰基或氰基取代的杂芳基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自羟基取代的烷基羰基、羟基取代的烯基羰基、羟基取代的炔基羰基、羟基取代的环烷基羰基、羟基取代的芳基羰基或羟基取代的杂芳基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自硝基取代的烷基羰基、硝基取代的烯基羰基、硝基取代的炔基羰基、硝基取代的环烷基羰基、硝基取代的芳基羰基或硝基取代的杂芳基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自任意取代的烷基取代的烷基羰基、任意取代的烷基取代的烯基羰基、任意取代的烷基取代的炔基羰基、任意取代的烷基取代的环烷基羰基、任意取代的烷基取代的芳基羰基或任意取代的烷基取代的杂芳基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自任意取代的烷氧基取代的烷基羰基、任意取代的烷氧基取代的烯基羰基、任意取代的烷氧基取代的炔基羰基、任意取代的烷氧基取代的环烷基羰基、任意取代的烷氧基取代的芳基羰基或任意取代的烷氧基取代的杂芳基羰基。

在某些实施方案中，R₁选自三氟甲基羰基、氯甲基羰基或3-三氟甲基苯基羰基。

以上实施方案中的各基团或取代基可以任意组合。

本申请再一方面涉及化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，其中所述化合物选自：化合物H-01至化合物H-55。

本申请又一方面涉及药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，所述药物组合物包含通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，以及药物可接受的载体。

能够用于本申请的药物组合物的剂型的示例性实例包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、乳剂、膏剂、注射剂和输注剂。

本申请再一方面涉及通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。

本申请所述另一种抗肿瘤药物可以选自环磷酰胺、柔红霉素、鬼臼毒素、长春碱、紫杉醇、阿霉素等。在某些实施方案中，所述另一种抗肿瘤药物为阿霉素或紫杉醇。通式(I)化合物与阿霉素或紫杉醇联合用药在治疗肿瘤方面能获得协同作用。

本申请另一方面涉及治疗或预防肿瘤的方法，其包括对有需要的个体给予治疗有效量的通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物或者上述药物组合物。

在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物。在某些实施方案中，所述个体为人类。

本申请的再一方面涉及用于治疗或预防肿瘤的通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物或者上述药物组合物。

本申请的又一方面涉及抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与治疗有效量的通式(I)化合物、通式(Ia)化合物、化合物H-01至H-55中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物或者上述药物组合物接触。

在上述本申请涉及的各方面中，所述肿瘤可以选自舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、内分泌癌、皮肤癌、血管瘤、脑癌或中枢神经系统(CNS)癌及其转移癌，优选为舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤或前列腺癌。

在上述本申请涉及的各方面中，所述肿瘤可以为耐药性肿瘤。所述耐药性肿瘤可以是耐药性的乳腺癌、黑色素瘤、人前列腺癌、舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、肉瘤、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、内分泌癌、皮肤癌、血管瘤或神经胶质瘤等，优选为耐药性的乳腺癌、黑色素瘤、白血病或人前列腺癌。所述耐药性肿瘤能够耐环磷酰胺类、柔红霉素类、鬼臼毒素类、长春碱类、紫杉醇类、阿霉素类、孕激素类、三苯氧胺类等等，例如，耐环磷酰胺、柔红霉素、鬼臼毒素、长春碱、紫杉醇、阿霉素等。耐药性细胞系的具体实例包括但不限于乳腺癌细胞系MDA-MB-231、黑色素瘤细胞系WM9和人前列腺癌细胞系PC3。

本申请另一方面涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物：

其中，

X₅选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H或任意取代的磺酰基；

X₆选自-OH、卤素、-CN、-NH-C(＝O)-NH-R₈、-O-C(＝O)-R₉、-O-S(＝O)₂-R₁₀、-NH-C(＝S)-NH-R₁₁、-NH-C(＝O)OR₁₂、-OC(＝O)NHR₁₃、-OC(＝O)OR₁₄、-OR₁₅、-NH-P(＝O)R₁₆R₁₇、-NHC(＝S)R₁₈、-NHC(＝O)R₁₉或-OC(＝O)R₂₀；

R₈至R₂₀各自独立地选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的氨基或任意取代的芳氧基；

n为0、1、2或3；

R₃和R₄各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

条件是：

当X₅为氢或卤素时，n不为0；

任选地，当X₆为卤素时，X₅不为氢。

在某些实施方案中，X₅选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO₃H或-S(＝O)₂-R₂₁，R_,21选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基或任意取代的氨基。

在某些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基。

在某些实施方案中，R₈至R₂₀各自独立地选自任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的C₆-C₁₈芳基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基的取代基取代的C₃-C₁₀环烷基；任意被1-3个选自卤素、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)C₂-C₆烯基或C₆-C₁₈芳基取代的C₁-C₆烷基；任意被1-3个选自卤素和C₆-C₁₈芳基取代的C₂-C₆烯基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的3-18元杂环基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的5-18元杂芳基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的C₆-C₁₈芳氧基；任意被1-3个选自卤素、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)C₂-C₆烯基或C₆-C₁₈芳基取代的C₁-C₆烷氧基羰基；和任意取代的N(C₁-C₆烷基)₂。

在某些实施方案中，R₈至R₂₀各自独立地选自任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的苯基或萘基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基的取代基取代的环戊基或环己基；任意被1-3个选自卤素、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)C₂-C₆烯基、苯基或萘基取代的C₁-C₆烷基；任意被1-3个选自卤素、苯基或萘基取代的C₂-C₆烯基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的5元杂环基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的5元杂芳基；任意被1-3个选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和硝基的取代基取代的苯氧基或萘氧基；任意被1-3个选自卤素、-OC(＝O)C₁-C₆烷基、-OC(＝O)C₂-C₆烯基、苯基或萘基取代的C₁-C₆烷氧基羰基；和N(C₁-C₆烷基)₂。

在某些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自氢、亚硝基、C₁-C₆烷基、苄基、苯甲酰基或乙酰基。

在某些实施方案中，R₈至R₂₀各自独立地选自-OH、-F、-CN、-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph、环戊基、环己基、-CH₂CH₂Cl、-CH＝C(CH₃)₂、-C(＝O)OC₂H₅、叔丁基、-CH₂CH₂OC(＝O)C(＝CH₂)CH₃、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、2,4,6-三氯苯基、-CH＝CH-Ph、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4-二氯苯基、萘基、-N(CH₃)₂、2-恶唑烷酮基或噻吩基。

在某些实施方案中，R₃和R₄各自独立地选自甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基。

在某些实施方案中，n为1且X₆位于C14位上。

在某些实施方案中，X₅为氢。

在某些实施方案中，X₆选自-OH、-F、-CN、-NH-C(＝O)-NH-R₈、-O-C(＝O)-R₉或-O-S(＝O)₂-R₁₀、-NH-C(＝S)-NH-R₁₁、-NH-C(＝O)OR₁₂、-OC(＝O)NHR₁₃、-OC(＝O)OR₁₄、-NH-P(＝O)R₁₆R₁₇、-NHC(＝S)R₁₈、-NHC(＝O)R₁₉或-OC(＝O)R₂₀；

R₈选自-CH₂Ph、4-氯苯基、环戊基、环己基、-CH₂CH₂Cl、叔丁基、-CH₂CH₂OC(＝O)C(＝CH₂)CH₃、4-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、-CH₂CH₂Ph、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或萘基；

R₉选自苯基、4-氟苯基、-CH＝C(CH₃)₂、3-氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、叔丁基、-CH＝CH-Ph、萘基或噻吩基；

R₁₀选自2-硝基苯基、2,4-二氯苯基或4-甲基苯基；

R₁₁选自-C(＝O)OC₂H₅；

R₁₂选自苯基或4-硝基苯基；

R₁₃选自苄基、叔丁基或环己基；

R₁₄选自4-硝基苯基、苯基或苄基；

R₁₆和R₁₇均为2-恶唑烷酮基、苯氧基或苯基；

R₁₈至R₂₀为-N(CH₃)₂；

n为1且X₆位于C14位上；

R₃为甲基、苄基、乙酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；以及

R₄为甲基。

本申请还涉及化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物，其中所述化合物选自：化合物H-56至化合物H-106。

本申请还涉及药物组合物，其包含通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物，以及药物可接受的载体。

在某些实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、乳剂、膏剂、注射剂或输注剂。

本申请还涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物或上述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

本申请还涉及通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐及其代谢物或上述药物组合物与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

在某些实施方案中，所述另一种抗肿瘤药物选自阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、柔红霉素、鬼臼毒素、长春碱等，优选为阿霉素或紫杉醇。

在某些实施方案中，所述肿瘤选自舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、肉瘤、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、内分泌癌、皮肤癌、血管瘤、脑癌或中枢神经系统癌或其转移癌，优选为舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌或肝癌。

在某些实施方案中，所述肿瘤为耐药性肿瘤。

在某些实施方案中，所述耐药性肿瘤为耐药性的乳腺癌、黑色素瘤、人前列腺癌、舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、肝癌、肉瘤、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、内分泌癌、皮肤癌、血管瘤或神经胶质瘤等，优选为耐药性的乳腺癌、黑色素瘤或人前列腺癌；优选为耐药性的乳腺癌、黑色素瘤、人前列腺癌、舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病或白血病。所述耐药性肿瘤能够耐环磷酰胺类、柔红霉素类、鬼臼毒素类、长春碱类、紫杉醇类、阿霉素类、孕激素类、三苯氧胺类等等，例如，耐环磷酰胺、柔红霉素、鬼臼毒素、长春碱、紫杉醇、阿霉素等。耐药性细胞系的具体实例包括但不限于乳腺癌细胞系MDA-MB-231、黑色素瘤细胞系WM9、人前列腺癌细胞系PC3、人红白血病耐药细胞株HEL、白血病耐药细胞株K562、人胰腺癌耐药细胞株BxPC-3、人舌癌耐药细胞株Tca8113、宫颈癌耐药细胞株HeLa、肾癌耐药细胞株GRC-1、喉癌耐药细胞株Hep-2。

本申请另一方面涉及治疗或预防肿瘤的方法，其包括对有需要的个体给予治疗有效量的通式(II)化合物、化合物H-56至H-106中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物或者上述药物组合物。

在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物。在某些实施方案中，所述个体为人类。

本申请的再一方面涉及用于治疗或预防肿瘤的通式(II)化合物、化合物H-56至H-106中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物或者上述药物组合物。

本申请的又一方面涉及抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与治疗有效量的通式(II)化合物、化合物H-56至H-106中任一化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物或者上述药物组合物接触。

以下例示了本申请的通式(I)化合物的各种制备方法。

制备通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物的方法，

其中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为硝基；或者X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氢或硝基，条件是：X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

其中所述方法包括将小檗胺、汉防己甲素或汉防己乙素进行硝化反应。

在某些实施方案中，使用乙酸酐与硝酸的混酸进行所述硝化反应。

在某些实施方案中，使用非极性溶剂作为溶剂进行所述硝化反应。

能够用于上述硝化反应的非极性溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷。

在某些实施方案中，在约-10℃至约5℃的温度下进行所述硝化反应。

在某些实施方案中，在约0℃下进行所述硝化反应。

在某些实施方案中，在惰性气体的氛围中进行所述硝化反应。

能够用于上述硝化反应的惰性气体的示例性实例包括但不限于氩气、氦气和氮气。

制备通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物的方法，

其中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氨基；或者X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氢或氨基，条件是：X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

其中所述方法包括将小檗胺、汉防己甲素或汉防己乙素进行硝化反应，然后将所得硝化产物进行还原反应。

在某些实施方案中，使用NaBH₄进行所述还原反应。

在某些实施方案中，使用NiCl₂·6H₂O为催化剂进行所述还原反应。

在某些实施方案中，在约-15℃至约0℃的温度下进行所述还原反应。

在某些实施方案中，在冰浴中进行所述还原反应。

在某些实施方案中，使用极性非质子溶剂作为溶剂进行所述还原反应。

能够用于上述还原反应的非质子溶剂的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺。

制备通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物的方法，

其中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为羰基取代的氨基；或者X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氢或-NR₃-C(＝O)-R₄，条件是：X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；

R₁选自氢、任意取代的烷基、亚硝基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的磺酰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

其中所述方法包括将小檗胺、汉防己甲素或汉防己乙素进行硝化反应，将所得硝化产物进行还原反应，以及将所得还原产物进行酰化反应。

在某些实施方案中，使用酰卤化合物或磺酰卤化合物进行所述酰化反应。

在某些实施方案中，使用碱性溶剂作为溶剂进行所述酰化反应。

能够用于上述酰化反应的碱性溶剂的示例性实例包括但不限于吡啶、二乙胺的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液。

在某些实施方案中，在约0℃至室温的温度下进行所述酰化反应。

在某些实施方案中，在冰浴中进行所述酰化反应。

在某些实施方案中，在惰性气体的氛围中进行所述酰化反应。

能够用于上述酰化反应的惰性气体的示例性实例包括但不限于氩气、氦气和氮气。

制备通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物的方法，

其中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为磺酸基；或者X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氢或-SO₃H，条件是：X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

其中所述方法包括将小檗胺、汉防己甲素或汉防己乙素进行磺化反应。

在某些实施方案中，使用硫酸盐和浓硫酸进行所述磺化反应。

在某些实施方案中，使用非极性溶剂作为溶剂进行所述磺化反应。

能够用于本申请的非极性溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷作、氯仿和1,2-二氯乙烷。

在某些实施方案中，在约-15℃至约0℃的温度下进行所述磺化反应。

在某些实施方案中，在冰浴中进行所述磺化反应。

制备通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物的方法，

其中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地为氢或-NH-S(＝O)₂-R₆，条件是：X₁、X₂、X₃和X₄不同时为氢；

R₁和R₂各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

R₆选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基或任意取代的氨基；

x为1至3的整数；

y为1至4的整数；以及

z为1至2的整数；

其包括方法包括将小檗胺、汉防己甲素或汉防己乙素与浓硝酸进行硝化反应，再与铁粉发生还原反应生成氨基，氨基继而与酰氯在碱的催化下进行反应得到上述通式(I)化合物。

实施例

虽然任何本领域技术人员能够依据上述公开的一般技术来制备本申请化合物，但为方便起见，本说明书中的其它地方提供更加详细的本申请化合物的合成技术。另外，本领域技术人员已知合成中所使用的所有试剂及反应条件并且可以由普通的商品来源获得。

实施例1

汉防己甲素硝化衍生物H-27的制备

0℃下配置混酸溶液，Ar保护下，向10mL圆底烧瓶中加入1.5mL(CH₃CO)₂O，搅拌下缓慢滴加浓硝酸0.6mL，搅拌5min后将温度降至-10℃，向混酸溶液中缓慢滴加500mg(0.8mmol)汉防己甲素的3mL无水氯仿溶液，15min滴加完，TLC检测，70min反应完全，加水终止反应。浓氨水调pH至碱性，氯仿萃取完全，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体610mg。氯仿:甲醇＝50:1过柱纯化，得纯品化合物H-27(496mg，收率92％)。

使用与实施例1类似的方法制得H-28(收率43％)，其中加入混酸比例不变，体积为4mL，反应时间延长到200min。

实施例2

汉防己甲素硝化还原衍生物H-29的制备

取H-27干燥样品100mg(0.15mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入2mL四氢呋喃搅拌至样品完全溶解，0℃下，向反应体系中加入1mL甲醇溶解的10.8mg(0.046mmol)NiCl₂·6H₂O，搅拌，加入28.4mg(0.75mmol)NaBH₄固体，冰浴下反应20min后，TLC检测反应完全，停止反应，反应物倾倒入冰水中，氯仿萃取三次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体96mg。氯仿：甲醇＝50:1过柱纯化，得H-29(78mg，收率78％)，H-30(12mg，收率12％)。

实施例3

汉防己甲素酰胺化和磺酰胺化衍生物的制备

取干燥H-29样品50mg(0.08mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，0℃加入1.5mL吡啶，搅拌溶解样品，再加入1.5倍量的酰氯，TLC检测反应，3h至4h反应完全，停止反应。将混合反应液倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调节pH至碱性，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，所得固体氯仿：甲醇＝40:1过柱，分离得纯品。

除了使用相应的酰氯原料以外，使用与实施例3相同的方法得到甲素酰胺和磺酰胺类化合物26个(H-01至H-26,收率40％～80％不等)。

实施例4

汉防己乙素苄基衍生物的制备

实验操作：取汉防己乙素干燥样品50mg(0.08mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，加入2mL无水DMF，再加入7mg NaH(0.16mmol,55％)，搅拌均匀，滴加20μL BnBr(0.16mmol)，室温反应8h，TLC检测反应完全，停止反应。加入饱和NH₄Cl终止反应，将混合液倾倒入冰水中，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，所得固体过200至300目硅胶(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得纯品H-31(15mg，收率21％)。

实施例5

汉防己乙素硝化衍生物的制备

实验操作：0℃下配置混酸溶液，Ar保护下，向10mL圆底烧瓶中加入0.8mL(CH₃CO)₂O，搅拌下缓慢滴加浓硝酸0.5mL，搅拌5min后将温度降至-10℃，向混酸溶液中缓慢滴加50mg(0.07mmol)H-31的1mL无水氯仿溶液，10min滴加完，TLC检测1.5h反应完全，加水终止反应。浓氨水调pH至碱性，氯仿萃取完全，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体48mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1过柱纯化，得纯品H-32(46mg，收率92％)。

取汉防己乙素干燥样品500mg(0.8mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，加入10mL无水DMF，再加入70mg NaH(1.6mmol,55％)，搅拌均匀，滴加180μL苯甲酰氯(1.6mmol)，室温反应8h，TLC检测反应完全，停止反应。加入饱和NH₄Cl终止反应，将混合液倾倒入冰水中，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，所得固体过200至300目硅胶(18g)，氯仿：甲醇＝30:1，得纯品(508mg)。

在0℃下配置混酸溶液，Ar保护下，向10mL圆底烧瓶之后加入0.8mL(CH3CO)₂O，搅拌下缓慢滴加浓硝酸0.5mL，搅拌5min后将温度降至-10℃，向混酸溶液中缓慢滴加50mg(0.07mmol)苯甲酰化的汉防己乙素的1mL无水氯仿溶液，10min滴加完，TLC检测1.5h反应完全，加水终止反应。浓氨水调pH至碱性，氯仿萃取完全，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体48mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1过柱纯化，得纯品H-33(48mg，收率94％)。

实施例6

汉防己乙素硝化产物的还原衍生物的制备

实验操作：

a、取干燥样品H-33 100mg(0.13mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL AcOH搅拌至样品完全溶解，分三次加入还原铁粉74mg(1.32mmol)，升温至60℃，TLC检测，5.5h反应完全。停止搅拌，降至室温，将反应混合溶液倾倒入冰水中，饱和Na₂CO₃水溶液调pH至碱性，氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体79mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1过柱纯化，得纯品H-33还原产物H-34(60mg,65％)。

b、取上步反应干燥样品H-34 60mg(0.08mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，0℃加入1.5mL吡啶，搅拌溶解样品，再加入16μL(0.12mmol)邻氯苯甲酰氯，TLC检测反应，4h反应完全，停止反应。将混合反应液倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调节pH至碱性，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体58mg，氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1过柱，分离得纯品H-35(35mg，收率：50％)。

实施例7

硝化混合取代衍生物

实验操作：取干燥样品H-27 100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL三氟乙酸搅拌至样品完全溶解，冰浴下分两次加入N-溴代丁二酰亚胺57mg(0.32mmol)，继续冰浴反应30min后升温至室温，4h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和Na₂CO₃水溶液调pH至10后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-27的还原产物H-36(83mg,收率75％)。

实施例8

化合物H-37、H-38和H-39的制备

取干燥样品汉防己甲素100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.13mg(0.015mmol)无水Na₂SO₄，再加入2.0mL二氯甲烷搅拌至样品完全溶解，冰浴下于15min内滴加27μL(1.5mmol)浓硫酸，继续冰浴反应1h后升温至室温，10h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和Na₂CO₃水溶液调pH至10后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-37(95mg,收率90％)。

取干燥样品化合物H-37 100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，再加入2.0mL二甲基甲酰胺搅拌至样品完全溶解，冰浴下于15min内滴加11μL(1.5mmol)二氯亚砜，继续冰浴反应1h后滴加溶解有14mg苯胺的1mL二甲基甲酰胺溶液，升温至100℃反应10h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调pH至7后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-38(87mg,收率75％)。

除使用溶解有9.0μL甲醇的二甲基甲酰胺溶液替代溶解有14mg苯胺的1mL二甲基甲酰胺溶液外，使用制备化合物H-38的方法制备得到化合物H-39(收率81％)。

实施例9

化合物H-40、化合物H-41、化合物H-43和化合物H-44的制备

取干燥样品化合物H-37 100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，再加入2.0mL三氟乙酸搅拌至样品完全溶解，冰浴下分两批加入50mg N-溴代丁二酰亚胺，继续冰浴反应30min后恢复至室温，反应5h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调pH至7后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品93mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-40(78mg)。

除使用65mg N-溴代丁二酰亚胺代替32mg N-溴代丁二酰亚胺，使用浓硫酸代替混酸外，使用制备化合物H-40的方法制备得到化合物H-41。

除使用混酸代替浓硫酸与Na₂SO₄外，除使用32mg>

除使用混酸代替浓硫酸与Na₂SO₄外，除使用65mg>

实施例10

化合物H-42的制备

0℃，Ar保护下，向10mL圆底烧瓶中加入2mL二氯甲烷溶解的50mg甲素样品，搅拌5min后将温度降至-10℃，向其中缓慢滴加0.6mL浓硝酸，15min滴加完，TLC检测，13h反应完全，加水终止反应。浓氨水调pH至碱性，氯仿萃取完全，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体610mg。氯仿：甲醇＝50:1过柱纯化，得纯品H-42(33mg,收率65％)。

实施例11

化合物H-45和化合物H-52的制备

1.取汉防己乙素干燥样品500mg(0.8mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，加入10mL无水DMF，再加入70mg NaH(1.6mmol,55％)，搅拌均匀，滴加180μL苯甲酰氯(1.6mmol)，室温反应8h，TLC检测反应完全，停止反应。加入饱和NH₄Cl终止反应，将混合液倾倒入冰水中，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，所得固体过200至300目硅胶(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得纯品(512mg)。

2.取第一步干燥样品100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.2mg(0.015mmol)无水Na₂SO₄，再加入2.0mL二氯甲烷搅拌至样品完全溶解，冰浴下于15min内滴加27μL(1.5mmol)浓硫酸，继续冰浴反应1h后升温至室温，10h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和Na₂CO₃水溶液调pH至10后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-45(95mg,收率80％)。

除使用实施例1所述混酸代替浓硫酸和Na₂SO₄外，使用制备化合物H-45的方法制备得到化合物H-52(收率87％)。

实施例12

化合物H-46、化合物H-47、化合物H-48、化合物H-49、化合物H-50和化合物H-51的制备

实验方法：1.取汉防己乙素干燥样品500mg(0.8mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，加入10mL无水DMF，再加入70mg NaH(1.6mmol,55％)，搅拌均匀，滴加180μL苯甲酰氯(1.6mmol)，室温反应8h，TLC检测反应完全，停止反应。加入饱和NH₄Cl终止反应，将混合液倾倒入冰水中，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，所得固体过200至300目硅胶(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得纯品(512mg)。

2.取第一步干燥样品100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，再加入2.0mL三氟乙酸搅拌至样品完全溶解，冰浴下分两批加入25mg N-氯代丁二酰亚胺，继续冰浴反应30min后恢复至室温，反应5h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调pH至7后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品93mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-46(56mg,收率51％)。

除使用50mg N-氯代丁二酰亚胺代替25mg N-氯代丁二酰亚胺外，使用制备化合物H-46的方法制备得到化合物H-47(收率46％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，32mg N-溴代丁二酰亚胺代替25mg N-氯代丁二酰亚胺外，使用制备化合物H-46的方法制备得到化合物H-48(收率63％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，65mg N-溴代丁二酰亚胺代替25mg N-氯代丁二酰亚胺外，使用制备化合物H-46的方法制备得到化合物H-49(收率49％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，50mg N-氯代丁二酰亚胺代替25mg N-氯代丁二酰亚胺外，使用制备化合物H-46的方法制备得到化合物H-50(收率41％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，80mg N-氯代丁二酰亚胺代替25mg N-氯代丁二酰亚胺外，使用制备化合物H-46的方法制备得到化合物H-51(收率38％)。

实施例13

化合物H-53的制备

1.取汉防己乙素干燥样品500mg(0.8mmol)于10mL圆底烧瓶中，Ar保护下，加入10mL无水DMF，再加入70mg NaH(1.6mmol,55％)，搅拌均匀，滴加113μL乙酰氯(1.6mmol)，室温反应9h，TLC检测反应完全，停止反应。加入饱和NH₄Cl终止反应，将混合液倾倒入冰水中，氯仿萃取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，所得固体过200至300目硅胶(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得乙酰化乙素(512mg)。

2.取第一步所得乙酰化汉防己乙素100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.13mg(0.015mmol)无水Na₂SO₄，再加入2.0mL二氯甲烷搅拌至样品完全溶解，冰浴下于15min内滴加27μL(1.5mmol)浓硫酸，继续冰浴反应1h后升温至室温，10h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和Na₂CO₃水溶液调pH至10后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-53(82mg,79％收率)。

实施例14

化合物H-54的制备

1.取干燥样品汉防己甲素100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，再加入2.0mL三氟乙酸搅拌至样品完全溶解，冰浴下分两批加入25mg N-氯代丁二酰亚胺，继续冰浴反应30min后恢复至室温，反应5h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调pH至7后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品93mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到氯代汉防己甲素(86mg)。

2.取干燥样品氯代汉防己甲素50mg(0.08mmol)于10mL圆底烧瓶中，再加入2.0mL三氟乙酸搅拌至样品完全溶解，冰浴下分两批加入25mg N-溴代丁二酰亚胺，继续冰浴反应30min后恢复至室温，反应5h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和NaHCO₃水溶液调pH至7后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品41mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-54(35mg,收率48％)。

实施例15

化合物H-55的制备

1.取汉防己甲素样品100mg(0.15mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.13mg(0.015mmol)无水Na₂SO₄，再加入2.0mL二氯甲烷搅拌至样品完全溶解，冰浴下于15min内滴加27μL(1.5mmol)浓硫酸，继续冰浴反应1h后升温至室温，10h后反应完全。将反应混合液倾倒入冰水中，饱和Na₂CO₃水溶液调pH至10后以氯仿萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，减压回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，制备得到化合物H-37(95mg)。

2.0℃下配置混酸溶液，Ar保护下，向10mL圆底烧瓶中加入0.15mL(CH₃CO)₂O，搅拌下缓慢滴加浓硝酸0.06mL，搅拌5min后将温度降至-10℃，向混酸溶液中缓慢滴加50mg(0.08mmol)H-37的3mL无水氯仿溶液，15min滴加完，TLC检测，70min反应完全，加水终止反应。浓氨水调pH至碱性，氯仿萃取完全，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收氯仿溶液，得固体610mg。氯仿：甲醇＝50:1过柱纯化，得纯品H-55(39mg,收率65％)。

实施例16

硬胶囊的制备

取化合物H-32 5g、药用淀粉75g、微晶纤维素20g，将药用淀粉先干燥，过120目筛，再与化合物H-32、微晶纤维素混合，过两次120目筛，填入硬胶囊中，制成1000粒本发明胶囊。每粒硬胶囊含主药成分0.5mg。

实施例17

包衣片的制备

取化合物H-28 5g、羟丙甲纤维素6g、羧甲淀粉钠10g，微晶纤维素8g，乳糖115g、淀粉50g，硬脂酸镁1g；将主药与辅料充分混匀后投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，水分控制在3-4％，然后压片，制成1000片，包薄膜衣。

实施例18

溶液的制备

取化合物H-30 5g，加入400mL聚乙二醇200溶解，再加入适量蒸馏水进行稀释，然后再加入适量蔗糖并调整体积至1000mL，搅匀，过滤，灌装成10mL或20mL每只，灭菌包装。

生物学实施例1-5

1.乳腺癌耐药细胞株MDA-MB-231模型筛选

测试化合物：如表1-1、1-2、1-3中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似、具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)、阿霉素(ADM)、紫杉醇(PTX)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对MDA细胞的抑制作用，具体结果如下表1-1、1-2、1-3所示。

表1-1

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表1-2

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；ADM表示阿霉素；阿霉素(ADM)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

表1-3

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；PTX表示紫杉醇；紫杉醇(PTX)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

2.黑色素瘤耐药细胞株WM9模型筛选

测试化合物：如表2-1、2-2、2-3中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似、具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)、阿霉素(ADM)、紫杉醇(PTX)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对WM9细胞的抑制作用，具体结果如下表2-1、2-2、2-3所示。

表2-1

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表2-2

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；ADM表示阿霉素；阿霉素(ADM)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

表2-3

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；PTX表示紫杉醇；紫杉醇(PTX)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

3.人前列腺癌耐药细胞株PC3模型筛选

测试化合物：如表3-1、3-2、3-3中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)、阿霉素(ADM)、紫杉醇(PTX)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对PC3细胞的抑制作用，具体结果如下表3-1、3-2、3-3所示。

表3-1

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表3-2

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；ADM表示阿霉素；阿霉素(ADM)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

表3-3

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；PTX表示紫杉醇；紫杉醇(PTX)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

4.人红白血病细胞株HEL、白血病细胞株K562模型筛选

测试化合物：如表4、5中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对HEL细胞株、K562细胞株的抑制作用，具体结果如下表4、5所示。

表4

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表5

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

5.人喉癌细胞株Hep-2、人舌癌细胞株Tca8113、人胰腺癌细胞株BxPc-3、宫颈癌细胞株HeLa、肾癌细胞株GRC-1模型筛选

测试化合物：如表6-10中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对Hep-2细胞株、Tca8113细胞株、BxPc-3细胞株、HeLa细胞株、GRC-1细胞株的抑制作用，具体结果如下表6-10所示。

表6

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表7

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表8

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表9

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表10

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

实施例19

汉防己甲素磷酰胺类衍生物制备

实验操作：

取干燥样品H-29 100mg(0.13mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL DCM在室温中搅拌至样品完全溶解，加入相应的磷酰氯0.15mmol,TLC检测，2h反应完全。停止搅拌，将反应混合溶液倾倒入饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体80mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-56至H-58(产率75％～55％)。

实施例20

汉防己甲素脲或硫脲类衍生物制备

实验操作：

取干燥样品H-29 100mg(0.13mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL DCM在室温中搅拌至样品完全溶解，加入相符合的异氰酸酯或异硫氰酸酯0.15mmol,TLC检测，2h反应完全。停止搅拌，将反应混合溶液倾倒入饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体80mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-59至H-79(产率75％～55％)。

实施例21

汉防己甲素重氮衍生物制备

实验操作：

a取干燥样品H-29 200mg于10mL圆底烧瓶中，加入5ml(4M)H₂SO₄在室温中搅拌至样品完全溶解后置于冰浴中，温度降至0～5℃后快速滴加28mg>2水溶液,用淀粉碘化钾检查是否反应完全，在滴入0.6mmol的氟硼酸，至白色固体吸出，搅拌30min后，将反应液过滤取滤渣在150℃条件下干燥。在将干燥后的固体放入250ml的烧杯中加入一定量的DCM后用饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体128mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-80(90mg,45％)。

b取干燥样品H-29 200mg于10mL圆底烧瓶中，加入5ml(4M)H₂SO₄在室温中搅拌至样品完全溶解后置于冰浴中，温度降至0～5℃后快速滴加28mg>2水溶液,用淀粉碘化钾检查是否反应完全，在滴入含有大量饱和碳酸钠的1.2mmol>3水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体110mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-81(80mg,40％)。

实施例22

汉防己甲素羟基衍生物制备

实验操作：

取干燥样品H-29 500mg于25mL圆底烧瓶中，加入10ml(4N)H₂SO₄在室温中搅拌至样品完全溶解后置于冰浴中，温度降至0～5℃后快速滴加70mg>2水溶液,用淀粉碘化钾检查是否完全反应，应将上述重氮盐滴入110℃的10ml(10N)H₂SO₄中搅拌，TLC检测，30min反应完毕。将反应液倒入250ml的烧杯中加入一定量的DCM后用饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体300mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-82(280mg,56％)。

取干燥样品H-91 100mg和DMAP(0.05mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL DCM在室温中搅拌至样品完全溶解，加入相符合的酰氯0.2mmol,TLC检测，2h反应完全。停止搅拌，将反应混合溶液倾倒入饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体80mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-83至H-97(产率75％～55％)。

实施例23

汉防己甲素氨基甲酸酯、碳酸酯衍生物制备

实验操作：

a取干燥样品H-29 100mg(0.13mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL DCM在室温中搅拌至样品完全溶解，加入相符合的氯甲酸酯0.20mmol,TLC检测，4h反应完全。停止搅拌，将反应混合溶液倾倒入饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-98至H-99(产率60％～45％)。

b取干燥样品H-91 100mg(0.13mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL甲苯搅拌至样品完全溶解，加入相符合的异氰酸酯0.20mmol在油浴中升温至95℃回流搅拌,TLC检测，5h反应完全。停止搅拌，将反应混合溶液中的甲苯除去，加入DCM溶解后倾倒入饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-100至H-103(产率60％～50％)。

c取干燥样品H-91 100mg(0.13mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入2.0mL DCM在室温中搅拌至样品完全溶解，加入相符合的氯甲酸酯0.20mmol,TLC检测，4h反应完全。停止搅拌，将反应混合溶液倾倒入饱和NaHCO₃水溶液调pH至碱性，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤蒸干，回收DCM，得固体。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1过柱纯化，得纯品H-104至H-106(产率65％～45％)。

生物学实施例6

人肝癌细胞株MHCC97L模型筛选

测试化合物：如表11中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)培养细胞：同一般培养条件，培养3-5天(可根据试验目的和要求决定培养时间)。

(3)呈色：培养3-5天后，每孔加MTT溶液(5mg/mL用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对MHCC97L细胞株的抑制作用，具体结果如下表11所示。

表11

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；Sora表示阳性对照索拉菲尼。

生物学实施例7

乳腺癌耐药细胞株MDA-MB-231、黑色素瘤耐药细胞株WM9、人前列腺癌耐药细胞株PC3模型筛选

测试化合物：如表12-14中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(5mg/mL用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对MDA-MB-231细胞株、WM9细胞株、PC3细胞株的抑制作用，具体结果如下表12-14所示。

表12-1

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表12-2

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；ADM表示阿霉素；阿霉素(ADM)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

表13-1

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表13-2

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；ADM表示阿霉素；阿霉素(ADM)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

表14-1

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表14-2

HY表示汉防己乙素；HJ表示汉防己甲素；ADM表示阿霉素；阿霉素(ADM)的浓度为3.5μM，本申请化合物的浓度为5μM。

生物学实施例8

人红白血病HEL、白血病细胞K562模型筛选

测试化合物：如表15-16中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(5mg/mL用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对HEL细胞株、K562细胞株的抑制作用，具体结果如下表15-16所示。

表15

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表16

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

生物学实施例9

人胰腺癌细胞株BxPC-3、人舌癌细胞细胞株Tca8113、宫颈癌细胞株HeLa、肾癌细胞株GRC-1、喉癌细胞株Hep-2模型筛选

测试化合物：如表12中所列的本申请的双苄基异喹啉衍生物

筛选方法：四氮唑盐还原法(MTT法)

(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，用含10％胎牛血清DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积200μL。

(2)给药：贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性、阴性对照组和空白对照，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，本实验选择顺铂(DDP)、汉防己甲素(HJ)、汉防己乙素(HY)为阳性对照，阴性对照为溶媒对照(化合物溶媒为DMSO，配制控制DMSO≤1‰，则可忽略溶剂DMSO对细胞的影响)。

(3)呈色：受试物与细胞共培养72小时后，每孔加MTT溶液(5mg/mL用PBS<pH＝7.4)20μL。继续孵育1-4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μL DMSO，振荡15分钟，使结晶物充分溶解。

(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，将OD值作为反映细胞活性及代谢状况的参数，结果以均数±标准差(χ±s)表示。

(5)抑制率计算：组间比较的t检验法进行统计学分析。各实验组和对照组均设6个孔，每一实验至少重复3次。生长抑制率用以下公式计算：

模型原理：活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色甲瓒(Formanzan)，死细胞中此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样品对肿瘤细胞的作用情况。

实验结果：使用上述方法，测试了本申请制备得到的若干化合物对BxPC-3细胞株、Tca8113细胞株、HeLa细胞株、GRC-1细胞株、Hep-2细胞株的抑制作用，具体结果如下表17-21所示。

表17

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表18

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表19

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表20

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

表21

HY*表示汉防己乙素；HJ*表示汉防己甲素；DDP*表示顺铂。

化合物波谱数据：

(一)化合物质谱数据：

(二)化合物氢谱数据：

H-01 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.02(1H,s,-CONH-),7.90(1H,s,H-13),7.30(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz,H-14′),7.22(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.59(1H,d,J＝2.8Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.32(1H,s,H-5),6.13(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),3.99(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.94(3H,s,12-OCH₃),3.82(1H,dd,J＝5.2,11.2Hz,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.61(3H,s,2′-NCH₃),2.51(3H,s,2-NCH₃)。

H-02 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.27(1H,s,-CONH-),7.81(1H,s,H-13),7.36(1H,dd,J＝1.6,10.0Hz,H-14′),7.24(1H,dd,J＝2.4,10.4Hz,H-13′),6.63(1H,d,J＝2.4Hz,H-11′),6.62(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.25(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),4.04(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.97(3H,s,12-OCH₃),3.84(1H,d,J＝6.0Hz,H-1),3.72(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.62(3H,s,2′-NCH₃),2.47(3H,s,2-NCH₃)。

H-03 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.80(1H,s,-CONH-),8.10(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.60(1H,d,J＝2.4Hz,H-11′),6.59(1H,s,H-10),6.45(1H,s,H-5′),6.21(1H,s,H-5),6.14(1H,dd,J＝1.6,8.4Hz,H-10′),5.88(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.93(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.81(1H,dd,J＝5.2,11.2Hz,H-1),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.33(3H,s,6′-OCH₃),3.07(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.17(3H,s,2-NCH₃)。

H-04 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.76(1H,s,H-13),7.32(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz,H-13′),6.63(1H,d,J＝2.8Hz,H-11′),6.61(1H,s,H-10),6.49(1H,s,H-5′),6.26(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),4.04(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.96(3H,s,12-OCH₃),3.84(1H,dd,J＝5.2,10.4Hz,H-1),3.72(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.63(3H,s,2′-NCH₃),2.49(3H,s,2-NCH₃)。

H-05 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.42(1H,s,CONH),7.80(1H,s,H-13),7.32(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.63(1H,s,H-10),6.61(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.48(1H,s,H-5′),6.25(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),4.04(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.97(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,dd,J＝5.6,10.8Hz,H-1),3.72(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.08(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.47(3H,s,2-NCH₃)。

H-06 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.30(1H,s,CONH),7.75(1H,s,H-13),7.32(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.62(1H,s,H-10),6.60(1H,d,J＝2.4Hz,H-11′),6.48(1H,s,H-5′),6.26(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),4.04(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.96(3H,s,12-OCH₃),3.82(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.09(3H,s,7-OCH₃),2.61(3H,s,2′-NCH₃),2.47(3H,s,2-NCH₃)。

H-07 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):10.39(1H,s,CONH),7.82(1H,s,H-13),7.31(1H,d,J＝7.2Hz,H-14′),7.20(1H,d,J＝8.0Hz,H-13′),6.62(1H,s,H-10),6.61(1H,s,H-11′),6.47(1H,s,H-5′),6.32(1H,s,H-5),6.15(1H,d,J＝8.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝8.8Hz,H-1′),3.95(3H,s,12-OCH₃),3.82(1H,dd,J＝5.2,10.4Hz,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.08(3H,s,7-OCH₃),2.61(3H,s,2′-NCH₃),2.41(3H,s,2-NCH₃)。

H-08 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):11.93(1H,s,CONH),7.72(1H,s,H-13),7.30(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-13′),6.60(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-11′),6.52(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.97(1H,s,H-1′),3.94(3H,s,12-OCH₃),3.92(2H,m,CH₂),3.83(1H,m,H-1),3.74(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.11(3H,s,7-OCH₃),2.61(3H,s,2′-NCH₃),2.46(3H,s,2-NCH₃)。

H-09 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.36(1H,s,CONH),8.11(1H,s,H-13),7.78(1H,d,J＝15.6Hz,CH＝CH),7.30(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.61(1H,s,H-10),6.58(1H,d,J＝2.4,8.4Hz,H-11′),6.51(1H,s,CH＝CH),6.47(1H,s,H-5′),6.33(1H,s,H-5),6.13(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),4.06(1H,d,J＝8.8Hz,H-1′),3.98(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,m,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.48(3H,s,6′-OCH₃),3.09(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.58(3H,s,2-NCH₃)。

H-10 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.24(1H,s,CONH),8.05(1H,s,H-13),7.30(1H,d,J＝7.6Hz,H-14′),7.22(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-13′),6.59(1H,s,H-10),6.56(1H,s,H-11′),6.47(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.13(1H,d,J＝7.6Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),4.01(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.95(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,dd,J＝5.2,10.8Hz,H-1),3.74(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.09(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.51(3H,s,2-NCH₃)。

H-11 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):11.88(1H,s,CONH),7.99(1H,s,H-13),7.29(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-13′),6.59(1H,d,J＝2.4Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.12(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.88(1H,s,H-8′),3.99(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.96(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.50(3H,s,2-NCH₃)。

H-12 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.47(1H,s,CONH),7.88(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.22(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5),6.31(1H,s,H-5′),6.14(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),3.98(1H,s,H-1′),3.95(3H,s,12-OCH₃),3.81(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.47(3H,s,2-NCH₃)。

H-13 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.36(1H,s,CONH),7.86(1H,s,H-13),7.30(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5),6.31(1H,s,H-5′),6.13(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),3.98(1H,m,H-1′),3.93(3H,s,12-OCH₃),3.79(1H,m,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.50(3H,s,2-NCH₃)。

H-14 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):13.49(1H,s,CONH),7.90(1H,s,H-13),7.33(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.22(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz,H-13′),6.61(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.60(1H,s,H-10),6.49(1H,s,H-5′),6.32(1H,s,H-5),6.14(1H,dd,J＝2.0,8.8Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.96(3H,s,12-OCH₃),3.87(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1′),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.11(3H,s,7-OCH₃),2.62(3H,s,2′-NCH₃),2.49(3H,s,2-NCH₃)。

H-15 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.44(1H,s,CONH),7.86(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.22(1H,dd,J＝3.2,8.4Hz,H-13′),6.64(1H,d,J＝2.8Hz,H-11′),6.62(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.14(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),4.03(1H,d,J＝8.8Hz,H-1′),3.96(3H,s,12-OCH₃),3.81(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.37(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.54(3H,s,2-NCH₃)。

H-16 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.07(1H,s,-CONH-),7.68(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝3.2,8.4Hz,H-13′),6.23(1H,s,H-10),6.30(1H,d,J＝2.4Hz,H-11′),6.48(1H,s,H-5′),6.28(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝2.0,10.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),4.06(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.95(3H,s,12-OCH₃),3.81(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.73(3H,s,6-OCH₃),3.38(3H,s,6′-OCH₃),3.09(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.54(3H,s,2-NCH₃)。

H-17 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.36(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-14′),7.06(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.96(1H,s,H-13),6.88(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.80(1H,s,H-10),6.52(1H,s,H-5′),6.35(1H,d,J＝2.0Hz,H-10′),6.33(1H,s,H-5),5.93(1H,s,H-8′),3.96(3H,s,12-OCH₃),3.85(1H,m,H-1′),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.20(3H,s,7-OCH₃),2.17(3H,s,2′-NCH₃),2.07(3H,s,2-NCH₃)。

H-20 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.28(1H,d,J＝6.8Hz,H-14′),7.25(1H,s,H-13),7.15(1H,d,J＝8.0Hz,H-13′),6.55(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz,H-11′),6.46(1H,s,H-10),6.40(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.12(1H,d,J＝7.6Hz,H-10′),5.84(1H,s,H-8′),3.93(3H,s,12-OCH₃),3.84(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.79(1H,dd,J＝5.2,11.2Hz,H-1),3.73(3H,s,6-OCH₃),3.35(3H,s,6′-OCH₃),3.07(3H,s,7-OCH₃),2.59(3H,s,2′-NCH₃),2.49(3H,s,2-NCH₃)。

H-21 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.25(1H,d,J＝2.0Hz,H-14′),7.16(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.90(1H,s,H-13),6.50(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-11′),6.48(1H,s,H-10),6.44(1H,s,H-5′),6.36(1H,s,H-5),6.11(1H,dd,J＝1.6,8.4Hz,H-10′),5.88(1H,s,H-8′),4.14(1H,d,J＝9.6Hz,H-1′),3.88(1H,m,H-1),3.79(3H,s,12-OCH₃),3.77(3H,s,6-OCH₃),3.38(3H,s,6′-OCH₃),3.11(3H,s,7-OCH₃),2.69(3H,s,2′-NCH₃),2.58(3H,s,2-NCH₃)。

H-22 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.27(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.16(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.84(1H,s,H-13),6.51(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.48(1H,s,H-10),6.45(1H,s,H-5′),6.33(1H,s,H-5),6.12(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.88(1H,s,H-8′),4.02(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.78(3H,s,12-OCH₃),3.77(1H,s,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.38(3H,s,6′-OCH₃),3.10(3H,s,7-OCH₃),2.61(3H,s,2′-NCH₃),2.58(3H,s,2-NCH₃)。

H-23 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.33-7.29(7H,m,H-Ph,13,14′),7.22(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.54(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.49(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.24(1H,s,H-5),6.14(1H,dd,J＝2.0,8.8Hz,H-10′),5.86(1H,s,H-8′),3.94(3H,s,12-OCH₃),3.78(2H,m,H-1′,1),3.73(3H,s,6-OCH₃),3.34(3H,s,6′-OCH₃),3.08(3H,s,7-OCH₃),2.58(3H,s,2′-NCH₃),2.30(3H,s,2-NCH₃)。

H-24 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.29(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.24(1H,s,H-13),7.18(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.56(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.46(1H,s,H-10),6.41(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.13(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.85(1H,s,H-8′),3.94(3H,s,12-OCH₃),3.83(2H,m,H-1′,1),3.74(3H,s,6-OCH₃),3.35(3H,s,6′-OCH₃),3.08(3H,s,7-OCH₃),2.58(3H,s,2′-NCH₃),2.50(3H,s,2-NCH₃)。

H-25 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.28(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-14′),7.18(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.61(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-11′),6.50(1H,s,H-13),6.46(1H,s,H-10),6.31(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.12(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.94(1H,m,H-1′),3.88(3H,s,12-OCH₃),3.81(1H,m,H-1),3.74(3H,s,6-OCH₃),3.35(3H,s,6′-OCH₃),3.11(3H,s,7-OCH₃),2.88(6H,s,CH₃),2.59(3H,s,2′-NCH₃),2.42(3H,s,2-NCH₃)。

H-26 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):10.19(1H,s,-CONH-),7.32(1H,s,H-13),7.29(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.59(1H,s,H-10),6.58(1H,d,J＝2.4Hz,H-11′),6.46(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.12(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.93(3H,s,12-OCH₃),3.74(3H,s,6-OCH₃),3.35(3H,s,6′-OCH₃),3.09(3H,s,7-OCH₃),2.60(3H,s,2′-NCH₃),2.43(3H,s,2-NCH₃)。

H-27 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.42(1H,s,H-13),7.37(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.12(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.77(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.52(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.28(1H,d,J＝2.0Hz,H-10′),5.98(1H,s,H-8′),3.98(3H,s,12-OCH₃),3.91(1H,dd,J＝6.0,10.8Hz,H-1′),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.66(1H,m,H-1),3.38(3H,s,6′-OCH₃),3.18(3H,s,7-OCH₃),2.63(3H,s,2′-NCH₃),2.21(3H,s,2-NCH₃)。

H-28 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.42(1H,s,H-13),7.39(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-14′),7.15(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-13′),6.77(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-11′),6.55(1H,s,H-10),6.52(1H,s,H-5′),6.30(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),6.00(1H,s,H-8′),3.99(3H,s,12-OCH₃),3.79(3H,s,6-OCH₃),3.44(3H,s,6′-OCH₃),3.21(3H,s,7-OCH₃),2.66(3H,s,2′-NCH₃),2.20(3H,s,2-NCH₃)。

H-29 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.28(1H,d,J＝9.6Hz,H-14′),7.18(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-13′),6.60(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-11′),6.50(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.29(1H,s,H-13),6.12(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.94(1H,d,J＝9.2Hz,H-1′),3.87(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,dd,J＝5.2,11.2Hz,H-1),3.73(3H,s,6-OCH₃),3.35(3H,s,6′-OCH₃),3.11(3H,s,7-OCH₃),2.61(3H,s,2′-NCH₃),2.42(3H,s,2-NCH₃)。

H-30 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.33(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.60(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.50(1H,s,H-13),6.47(1H,s,H-10),6.32(1H,s,H-5),6.31(1H,s,H-5′),6.04(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),3.92(1H,m,H-1′),3.88(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,m,H-1),3.75(3H,s,6-OCH₃),3.49(3H,s,6′-OCH₃),3.36(3H,s,7-OCH₃),2.66(3H,s,2′-NCH₃),2.42(3H,s,2-NCH₃)。

H-31 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.02(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-14′),6.98(1H,d,J＝8.0Hz,H-13′),6.90(1H,d,J＝2.0Hz,H-14),6.88(1H,d,J＝4.0Hz,H-13),6.65(1H,s,H-10),6.55(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-11′),6.53(1H,s,H-5′),6.48(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-10′),6.33(1H,s,H-5),5.68(1H,s,H-8′),3.89(3H,s,12-OCH₃),3.80(3H,s,6-OCH₃),3.76(1H,d,J＝4.8Hz,H-1′),3.44(3H,s,6′-OCH₃),2.83(3H,s,2′-NCH₃),2.60(3H,s,2-NCH₃)。

H-32 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.42(1H,s,H-13),7.37(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.13(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.75(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-11′),6.52(1H,s,H-10),6.51(1H,s,H-5′),6.33(1H,s,H-5),6.29(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.85(1H,s,H-8′),3.99(3H,s,12-OCH₃),3.81(2H,m,H-1′,1),3.72(3H,s,6-OCH₃),3.38(3H,s,6′-OCH₃),2.49(3H,s,2′-NCH₃),2.22(3H,s,2-NCH₃)。

H-33 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.42(1H,s,H-13),7.34(1H,d,J＝7.6Hz,H-14′),7.30(1H,d,J＝3.2Hz,H-13′),6.74(1H,d,J＝3.2Hz,H-11′),6.60(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.40(1H,s,H-5),6.22(1H,m,H-10′),5.75(1H,s,H-8′),3.98(3H,s,12-OCH₃),3.74(1H,m,H-1′),3.69(3H,s,6-OCH₃),3.59(1H,m,H-1),3.53(3H,s,6′-OCH₃),2.24(3H,s,2′-NCH₃),1.91(3H,s,2-NCH₃)。

H-34 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.37(1H,d,J＝8.0Hz,H-14′),7.24(1H,s,H-13),7.17(1H,d,J＝6.8Hz,H-13′),6.56(1H,m,H-11′),6.41(1H,s,H-10),6.34(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.03(1H,dd,J＝8.0,3.2Hz,H-10′),5.80(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.63(3H,s,6-OCH₃),3.39(3H,s,6′-OCH₃),2.22(3H,s,2′-NCH₃),2.05(3H,s,2-NCH₃)。

H-35 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.77(1H,s,-CONH-),7.56-8.07(5H,m,H-Bz),7.37(1H,d,J＝8.0Hz,H-14′),7.24(1H,s,H-13),7.17(1H,d,J＝6.8Hz,H-13′),6.56(1H,m,H-11′),6.41(1H,s,H-10),6.34(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.03(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.80(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.96-3.67(3H,m,H-1′,1,3b),3.63(3H,s,6-OCH₃),3.43(1H,s,H-3′b),3.39(3H,s,6′-OCH₃),2.22(3H,s,2′-NCH₃),2.14(2H,m,H-15b,4a),2.05(3H,s,2-NCH₃)。

H-36 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.45(1H,s,H-13),7.43(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-14′),7.17(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-13′),6.78(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),6.13(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.63(3H,s,6-OCH₃),3.39(3H,s,6′-OCH₃),2.22(3H,s,2′-NCH₃),2.05(3H,s,2-NCH₃)。

H-37 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):12.32(1H,s,H-S),7.81(1H,s,H-13),7.35(1H,dd,J＝1.6,8.2Hz,H-14′),7.18(1H,dd,J＝2.5,8.2Hz,H-13’),6.75(1H,s,H-10),6.68(1H,dd,J＝2.5,8.4Hz,H-11’),6.52(1H,s,H-5’),6.43(1H,s,H-5),6.19(1H,dd,J＝1.7,8.4Hz,H-10’),5.94(1H,s,H-8’),3.97(3H,s,12-OCH₃),3.91(1H,dd,J＝5.9,10.6Hz,H-1’),3.78(3H,s,6-OCH₃),3.42(1H,m,H-1),3.38(3H,s,6′-OCH₃),3.18(3H,s,7-OCH₃),2.84(3H,s,2′-NCH₃),2.65(3H,s,2-NCH₃)。

H-38 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.55(2H,dd,J＝2.2,8.8Hz,H-Ph),7.35(1H,dd,J＝7.4,14.8Hz,H-Ph),7.18(2H,t,J＝8.0,15.2Hz,H-Ph),7.09(1H,d,J＝2.0Hz,H-14′),7.05(1H,s,H-13),7.01(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz,H-13′),6.55(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-11′),6.46(1H,s,H-10),6.40(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.12(1H,dd,J＝2.0,8.8Hz,H-10′),5.84(1H,s,H-8′),3.93(3H,s,12-OCH₃),3.85(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.73(3H,s,6-OCH₃),3.42(1H,m,H-15′b),3.35(3H,s,6′-OCH₃),3.07(3H,s,7-OCH₃),＝2.58(3H,s,2′-NCH₃),2.50(3H,s,2-NCH₃)。

H-39 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.78(1H,s,H-13),7.50(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14’),7.25(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-13’),6.75(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11’),6.66(1H,s,H-10),6.65(1H,s,H-5’),6.45(1H,s,H-5),6.24(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10’),6.02(1H,s,H-8’),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.82(1H,dd,J＝5.7,10.6Hz,H-1′),3.79(3H,s,6-OCH₃),3.48(1H,m,H-1),3.45(3H,s,14-SO₂-OCH₃),3.20(3H,s,6′-OCH₃),3.06(3H,s,7-OCH₃),2.78(3H,s,2′-NCH₃),2.57(3H,s,2-NCH₃)。

H-40 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.45(1H,s,H-13),7.43(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.11(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-13′),6.86(1H,s,H-10),6.78(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-10′),6.04(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.85(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-1),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.29(3H,s,6′-OCH₃),3.28(3H,s,7-OCH₃),2.64(3H,s,2′-NCH₃),2.21(3H,s,2-NCH₃).

H-41 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.36(1H,s,H-13),7.32(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-13′),6.78(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-10′),6.04(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.85(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.29(3H,s,6′-OCH₃),3.28(3H,s,7-OCH₃),2.65(3H,s,2′-NCH₃),2.24(3H,s,2-NCH₃).

H-42 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.40(1H,dd,J＝1.6,6.4Hz,H-14′),7.23(1H,dd,J＝2.0,6.4Hz,H-13′),6.86(1H,s,H-14),6.85(1H,s,H-13),6.76(1H,s,H-10),6.74(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.37(1H,dd,J＝1.2,6.0Hz,H-10′),5.78(1H,s,H-5),5.42(1H,s,H-8′),3.93(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.54(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.14(3H,m,6′-OCH₃),2.62(3H,s,2′-NCH₃),2.20(3H,s,2-NCH₃)。

H-43 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.47(1H,s,H-13),7.41(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.35(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-13′),7.02(1H,s,H-10),6.77(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-10′),6.04(1H,s,H-8′),4.03(3H,s,12-OCH₃),3.86(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.29(3H,s,6′-OCH₃),3.28(3H,s,7-OCH₃),2.64(3H,s,2′-NCH₃),2.25(3H,s,2-NCH₃)。

H-44 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.47(1H,s,H-13),7.41(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.35(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-13′),6.77(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-10′),6.04(1H,s,H-8′),4.03(3H,s,12-OCH₃),3.80(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.54(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.14(3H,m,6′-OCH₃),2.62(3H,s,2′-NCH₃),2.20(3H,s,2-NCH₃)。

H-45 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.32(1H,s,14-SO₃H),7.47-7.78(5H,m,H-Bz),7.34(2H,m,H-13′,14′),7.10(1H,s,H-13),6.87(1H,s,H-14),6.77(1H,m,H-11′),6.60(1H,s,H-10),6.44(1H,s,H-5′),6.39(1H,s,H-5),6.24(1H,m,H-10′),5.57(1H,s,H-8′),3.92(3H,s,12-OCH₃),3.69(3H,s,6-OCH₃),3.55(3H,m,H-1′,1,4b),3.48(3H,s,6′-OCH₃),3.14(3H,m,6′-OCH₃),2.62(3H,s,2′-NCH₃),2.20(3H,s,2-NCH₃)。

H-46 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.37-7.66(5H,m,H-Bz),7.34(2H,m,H-13′,14′),7.10(1H,s,H-13),7.06(1H,s,H-14),6.77(1H,m,H-11′),6.60(1H,s,H-10),6.44(1H,s,H-5′),6.39(1H,s,H-5),6.24(1H,m,H-10′),5.57(1H,s,H-8′),3.92(3H,s,12-OCH₃),3.69(3H,s,6-OCH₃),3.55(3H,m,H-1′,1,4b),3.49(3H,s,6′-OCH₃),3.17(3H,s,2′-NCH₃),2.68(2H,m,H-15b,4a),2.46(3H,s,2-NCH₃)。

H-47 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.37-7.66(5H,m,H-Bz),7.34(2H,m,H-13′,H-14′),7.10(1H,s,H-13),6.77(1H,m,H-11′),6.60(1H,s,H-10),6.44(1H,s,H-5′),6.39(1H,s,H-5),6.24(1H,m,H-10′),5.57(1H,s,H-8′),3.92(3H,s,12-OCH₃),3.69(3H,s,6-OCH₃),3.55(3H,m,H-1′,1,4b),3.48(3H,s,6′-OCH₃),3.20(3H,s,2′-NCH₃),2.58(2H,m,H-15b,4a),2.17(3H,s,2-NCH₃)。

H-48 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.35(1H,dd,J＝1.6,6.4Hz,H-14′),7.14(1H,dd,J＝2.0,6.4Hz,H-13′),6.86(2H,m,H-13,H-14),6.80(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.45(1H,s,H-5′),6.28(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-10′),5.95(1H,s,H-8′),3.93(3H,s,12-OCH₃),3.82(1H,m,H-1′),3.28(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.00(3H,s,6-OCH₃),2.85(1H,m,H-15′b),2.73(3H,m,6′-OCH₃),2.50(3H,m,2′-NCH₃),2.15(3H,s,2-NCH₃)。

H-49 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.36(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz,H-14′),7.08(1H,m,H-13,H-14),7.02(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-13′),6.85(1H,dd,J＝2.8,8.0Hz,H-11′),6.55(1H,s,H-10),6.53(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-10′),5.93(1H,s,H-8′),3.85(3H,s,12-OCH₃),3.50(1H,m,H-1′),3.15(1H,d,J＝3.2Hz,H-1),2.80(3H,s,6-OCH₃),2.63(1H,m,H-15′b),2.48(3H,m,6′-OCH₃),2.35(3H,m,2′-NCH₃),2.11(3H,s,2-NCH₃)。

H-50 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.41(1H,s,H-13),7.36(1H,dd,J＝2.0,6.4Hz,H-14′),7.12(1H,dd,J＝2.0,6.4Hz,H-13′),6.75(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-11′),6.55(1H,s,H-10),6.52(1H,s,H-5′),6.28(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-10′),6.01(1H,s,H-8′),3.98(3H,s,12-OCH₃),3.93(1H,m,H-1′),3.73(3H,s,6-OCH₃),3.68(1H,d,J＝2.0Hz,H-1),3.45(1H,m,H-15′b),3.37(3H,m,6′-OCH₃),3.19(3H,m,2′-NCH₃),2.65(3H,s,2-NCH₃)。

H-51 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.43(1H,s,H-13),7.41(1H,dd,J＝2.0,6.4Hz,H-14′),7.16(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-13′),6.78(1H,dd,J＝2.0,6.4Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-5′),6.32(1H,dd,J＝1.6,6.4Hz,H-10′),6.04(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.92(1H,m,H-1′),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.67(1H,s,H-1),3.42(1H,m,H-15′b),3.27(3H,m,6′-OCH₃),2.64(3H,m,2′-NCH₃),2.21(3H,s,2-NCH₃)。

H-52 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.41(1H,s,H-13),7.36(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.11(1H,dd,J＝2.4,8.0Hz,H-13′),6.75(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.55(1H,s,H-10),6.49(1H,s,H-5′),6.35(1H,s,H-5),6.24(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz,H-10′),6.04(1H,s,H-8′),3.98(3H,s,12-OCH₃),3.85(1H,m,H-1′),3.72(3H,s,6-OCH₃),3.66(1H,s,H-1),3.42(1H,m,H-15′b),3.45(3H,s,6′-OCH₃),3.11(3H,s,7-CH₃),2.59(3H,s,2′-NCH₃),2.32(3H,s,2′-NCH₃)。

H-53 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):12.31(1H,s,14-SO₃H),7.83(1H,s,H-13),7.32(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz,H-14′),7.11(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-13′),6.77(1H,s,H-10),6.67(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz,H-11′),6.50(1H,s,H-5′),6.39(1H,s,H-5),6.24(1H,dd,J＝1.6,6.8Hz,H-10′),5.97(1H,s,H-8′),3.98(3H,s,12-OCH₃),3.90(1H,m,H-1′),3.81(3H,s,6-OCH₃),3.36(3H,s,6′-OCH₃),3.23(1H,m,H-15′b),2.79(3H,s,2′-NCH₃),2.64(3H,s,2′-NCH₃)。

H-54 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.38(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz,H-14′),7.16(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-13′),7.08(1H,s,H-13),6.86(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-5′),6.56(1H,s,H-5′),6.35(1H,dd,J＝1.6,6.4Hz,H-10′),6.03(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.85(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.29(3H,s,6′-OCH₃),3.28(3H,s,7-OCH₃),2.64(3H,s,2′-NCH₃),2.21(3H,s,2-NCH₃)。

H-55 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.41(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz,H-14′),7.14(1H,dd,J＝2.0,6.8Hz,H-13′),7.08(1H,s,H-13),6.86(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-5′),6.56(1H,s,H-5′),6.35(1H,dd,J＝1.6,6.4Hz,H-10′),6.03(1H,s,H-8′),4.00(3H,s,12-OCH₃),3.92(1H,d,J＝10.0Hz,H-1′),3.78(1H,dd,J＝5.6,11.2Hz,H-1),3.71(3H,s,6-OCH₃),3.45(1H,m,H-15′b),3.29(3H,s,6′-OCH₃),3.28(3H,s,7-OCH₃),2.80(3H,s,2′-NCH₃),2.17(3H,s,2-NCH₃).

H-57 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.54(10H,m,2″(-O-Ph)₂),7.30(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.25(1H,s,H-13),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.47(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.26(1H,s,H-5),6.14(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.94(3H,s,21-OCH₃),3.83(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.72(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.33(3H,s,18′-OCH₃),3.09(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.58(3H,s,16′-OCH₃),2.49(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.32(3H,s,16-OCH₃).

H-58 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.94(5H,m,2″-Ph),7.49(5H,m,2″-Ph′),7.24(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.14(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.87(1H,s,H-13),6.51(1H,s,H-10),6.48(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.44(1H,s,H-5′),6.20(1H,s,H-5),6.07(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.83(1H,s,H-8′),3.77(1H,d,J＝20.0Hz,H-1),3.70(3H,s,21-OCH₃),3.59(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.0,15.0Hz,H-15′α),3.33(3H,s,18′-OCH₃),3.04(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.58(3H,s,16′-OCH₃),2.32(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.08(3H,s,16-OCH₃).

H-59 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.45(1H,s,H-6″),7.35(2H,s,H-5″,H-7″),7.34(2H,s,H-4″,H-8″),7.30(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.29(1H,s,H-13),7.18(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.60(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),3.96(3H,s,21-OCH₃),3.93(1H,dd,J＝7.0,14.0Hz,H-1′),3.72(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),,2.54(3H,s,16-OCH₃),2.51(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.25(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α).

H-60 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.39(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.28(2H,dd,J＝4.0,12.0Hz,H-6″,H-8″),7.25(2H,dd,J＝4.0,12.0Hz,H-5″,H-9″),7.13(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.92(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.74(1H,s,H-13),6.71(1H,s,H-10),6.54(1H,s,H-5),6.38(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.24(1H,s,H-5′),5.97(1H,s,H-8′),3.95(1H,d,J＝8.0Hz,H-1),3.91(3H,s,21-OCH₃),3.77(1H,dd,J＝8.0,16.0Hz,H-1′),3.71(3H,s,18-OCH₃),3.60(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.20(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.18(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.64(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α),2.18(3H,s,16-OCH₃).

H-61 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.52(1H,s,H-13),7.29(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.19(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.14(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.96(3H,s,21-OCH₃),3.93(1H,dd,J＝7.0,14.0Hz,H-1′),3.72(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),,2.54(3H,s,16-OCH₃),2.51(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.25(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α),2.15(2H,m,H-5″),1.68(2H,m,H-9″),1.60(1H,m,H-7″),2.24(2H,m,H-6″),2.21(2H,m,H-8″).

H-63 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.48(1H,s,H-13),7.29(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.19(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.59(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5),6.30(1H,s,H-5′),6.31(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.13(1H,m,H-9″b),5.88(1H,s,H-8′),5.61(1H,m,H-9″a),4.33(2H,t,J＝4.0,8.0Hz,H-4″CH₂),4.26(2H,t,J＝4.0,8.0Hz,H-5″CH₂),3.95(1H,d,J＝8.0Hz,H-1),3.91(3H,s,21-OCH₃),3.77(1H,dd,J＝8.0,16.0Hz,H-1′),3.71(3H,s,18-OCH₃),3.60(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.20(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.18(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.64(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α),2.18(3H,s,16-OCH₃),1.95(3H,m,H-10″-CH₃).

H-64 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.51(1H,s,H-13),7.30(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.55(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5),6.30(1H,s,H-5′),6.14(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.88(1H,s,H-8′),3.95(1H,d,J＝8.0Hz,H-1),3.92(3H,s,21-OCH₃),3.82(1H,dd,J＝8.0,16.0Hz,H-1′),3.76(3H,s,18-OCH₃),3.60(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.20(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.49(3H,s,16-OCH₃),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α).

H-65 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.53(1H,s,H-13),7.28(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.19(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.57(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.46(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.13(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.96(3H,s,21-OCH₃),3.93(1H,dd,J＝7.0,14.0Hz,H-1′),3.72(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),,2.54(3H,s,16-OCH₃),2.51(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.25(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α),1.40(9H,s,H-3″C(CH₃)₃).

H-66 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.47(1H,s,H-13),7.31(2H,d,J＝8.0Hz,H-5″,H-7″)7.35(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),7.12(2H,d,J＝8.0Hz,H-4″,H-8″),6.61(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.15(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),4.03(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.96(3H,s,21-OCH₃),3.82(1H,m,H-3β),3.69(3H,s,18-OCH₃),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.34(3H,s,18′-OCH₃),3.11(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.65(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.47(3H,s,16-OCH₃),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α),2.31(3H,s,7″-CH₃).

H-67 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.45(1H,d,J＝8.0Hz,H-6″),7.43(1H,d,J＝4.0Hz,H-8″),7.31(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),7.18(1H,dd,J＝4.0,12.0Hz,H-5″),7.16(1H,dd,J＝4.0,12.0Hz,H-5″),6.61(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.58(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.38(1H,s,H-13),6.30(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.96(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.93(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.48(3H,s,16-OCH₃).

H-68 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):8.19(1H,s,H-5″),8.17(1H,s,H-7″),7.60(1H,s,H-4″),7.58(1H,s,H-8″),7.43(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.60(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.59(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.93(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.09(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.53(3H,s,16-OCH₃).

H-69 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.73(1H,d,J＝4.0Hz,H-7″),7.64(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-8″),7.41(1H,d,J＝8.0Hz,H-4″),7.38(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.61(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.58(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.93(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.09(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.53(3H,s,16-OCH₃).

H-70 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.44(1H,s,H-13),7.37(1H,m,H-5″),7.36(1H,m,H-7″),7.31(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),7.01(2H,m,H-4″,H-8″),6.61(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.58(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.95(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-1′),3.93(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.35(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.32(3H,s,16-OCH₃),2.22(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α).

H-71 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.52(1H,m,H-4″),7.45(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.28(1H,s,H-6″),7.20(1H,s,H-7″),7.20(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),7.01(1H,m,H-8″),6.61(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.58(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.30(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.95(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-1′),3.93(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.49(3H,s,16-OCH₃),2.35(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.22(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α).

H-72 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.55(4H,m,H-4″,H-5″,H-7″,H-8″),7.45(1H,s,H-13),7.31(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.21(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.61(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.59(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.31(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.94(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.52(3H,s,16-OCH₃).

H-73 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.44(1H,s,H-13),7.32(5H,m,5″-Ph),7.29(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.18(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.51(1H,s,H-10),6.45(1H,s,H-5′),6.28(1H,s,H-5),6.13(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝20.0Hz,H-1),3.87(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.0,15.0Hz,H-15′α),3.34(3H,s,18′-OCH₃),3.09(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.31(3H,s,16-OCH₃).

H-74 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.92(3H,m,H-8″，H-9″，H-10″),7.68(1H,d,J＝5.0Hz,H-7″),7.57(1H,s,H-13),7.53(3H,m,H-5″，H-6″，H-7″),7.31(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.22(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.63(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.59(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.24(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝20.0Hz,H-1),3.92(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.0,15.0Hz,H-15′α),3.34(3H,s,18′-OCH₃),3.09(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.29(3H,s,16-OCH₃).

H-75 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.48(1H,s,H-13),7.33(1H,m,H-5″),7.31(1H,m,H-9″),7.29(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.88(1H,m,H-6″),6.86(1H,m,H-8″),6.61(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.57(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.94(3H,s,21-OCH₃),3.79(3H,s,6″-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.44(3H,s,16-OCH₃).

H-76 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.48(1H,s,H-13),7.30(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.28(1H,s,H-5″),7.21(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),7.20(1H,m,H-7″),7.18(1H,m,H-9″),6.87(1H,m,H-8″),6.61(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.58(1H,s,H-10),6.47(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.16(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.90(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝20.0Hz,H-1),3.94(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.0,15.0Hz,H-15′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.47(3H,s,6″-CH₃),2.35(3H,s,16-OCH₃).

H-77 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.50(1H,s,H-13),7.28(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.18(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.58(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-10),6.45(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.13(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.87(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝20.0Hz,H-1),3.94(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.0,15.0Hz,H-15′α),3.35(3H,s,18′-OCH₃),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.58(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.46(3H,s,16-OCH₃),2.01(1H,m,H-4″),1.64(4H,m,5″-2H,8″-2H),1.37(4H,m,6″-2H,7″-2H).

H-79 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.35(1H,s,H-13),7.28(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.19(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.59(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.58(1H,s,H-10),6.45(1H,s,H-5′),6.29(1H,s,H-5),6.11(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),5.86(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝20.0Hz,H-1),3.91(3H,s,21-OCH₃),3.73(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.0,15.0Hz,H-15′α),3.34(3H,s,18′-OCH₃),3.08(3H,s,19-OCH₃),3.03(6H,S,3″(-CH₃)₂),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.59(3H,s,16′-OCH₃),2.56(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.42(3H,s,16-OCH₃).

H-82 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.28(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.20(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.57(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.52(1H,s,H-13),6.47(1H,s,H-10),6.37(1H,s,H-5),6.30(1H,s,H-5′),6.15(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),5.89(1H,s,H-8′),3.92(1H,d,J＝8.0Hz,H-1),3.89(3H,s,21-OCH₃),3.77(1H,dd,J＝8.0,16.0Hz,H-1′),3.75(3H,s,18-OCH₃),3.60(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.38(3H,s,18′-OCH₃),3.20(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.18(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.61(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α),2.33(3H,s,16-OCH₃).

H-84 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):8.05(1H,d,J＝5.0Hz,H-8″),7.84(1H,s,H-5″),7.82(1H,s,H-7″),7.72(1H,m,H-6″),7.36(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.08(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.82(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.63(1H,s,H-13),6.54(1H,s,H-10),6.51(1H,s,H-5′),6.34(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),6.29(1H,s,H-5),5.97(1H,s,H-8′),3.96(3H,s,21-OCH₃),3.93(1H,dd,J＝7.0,14.0Hz,H-1′),3.72(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),,2.54(3H,s,16-OCH₃),2.51(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.25(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α).

H-85 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.33(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.13(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.82(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.64(1H,s,H-13),6.57(1H,s,H-10),6.49(1H,s,H-5′),6.37(1H,s,H-3″),6.28(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.25(1H,s,H-5),5.95(1H,s,H-8′),4.03(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.95(3H,s,21-OCH₃),3.82(1H,m,H-3β),3.72(3H,s,18-OCH₃),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.36(3H,s,18′-OCH₃),3.08(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.60(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.46(3H,s,16-OCH₃),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α),2.24(6H,s,H-5″,H-6″).

H-86 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):8.26(2H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-5″,H-7″)7.34(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′)7.20(2H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-4″,H-8″),7.17(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.81(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.72(1H,s,H-13),6.66(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.25(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.19(1H,s,H-5),5.95(1H,s,H-8′),4.03(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.91(3H,s,21-OCH₃),3.82(1H,m,H-3β),3.69(3H,s,18-OCH₃),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.33(3H,s,18′-OCH₃),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.64(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.41(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α),2.13(3H,s,16-OCH₃).

H-87 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):8.24(1H,m,H-4″),8.12(1H,d,J＝8.0Hz,H-6″),7.60(1H,m,H-8″),7.47(1H,t,J＝8.0,16.0Hz,H-6″),7.34(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.18(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.81(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.72(1H,s,H-13),6.66(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.25(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.20(1H,s,H-5),5.95(1H,s,H-8′),4.03(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.96(3H,s,21-OCH₃),3.82(1H,m,H-3β),3.69(3H,s,18-OCH₃),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.34(3H,s,18′-OCH₃),3.11(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.65(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.13(3H,s,16-OCH₃),1.91(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α).

H-88 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.44(2H,s,H-5″,H-7″),7.36(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.10(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.89(1H,s,H-13),6.87(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.61(1H,s,H-10),6.51(1H,s,H-5′),6.36(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),6.27(1H,s,H-5),5.99(1H,s,H-8′),3.95(3H,s,21-OCH₃),3.93(1H,dd,J＝7.0,14.0Hz,H-1′),3.75(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.21(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.65(3H,s,16′-OCH₃),2.35(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.24(3H,s,16-OCH₃),2.04(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α).

H-89 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):8.20(1H,s,H-4″),8.18(1H,s,H-8″),7.33(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.16(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),7.00(1H,s,H-5″),6.99(1H,s,H-7″),6.83(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.73(1H,s,H-13),6.64(1H,s,H-10),6.48(1H,s,H-5′),6.26(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),6.19(1H,s,H-5),5.96(1H,s,H-8′),3.95(3H,s,21-OCH₃),3.91(3H,s,6″-OCH₃),3.83(1H,dd,J＝7.0,14.0Hz,H-1′),3.75(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.21(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.65(3H,s,16′-OCH₃),2.35(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.16(3H,s,16-OCH₃),2.04(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α).

H-92 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):7.94(1H,d,J＝8.0Hz,H-5″),7.65(1H,d,J＝4.0Hz,H-6″),7.40(1H,dd,J＝4.0,12.0Hz,H-7″),7.36(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.07(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.82(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.54(1H,s,H-13),6.51(1H,s,H-10),6.40(1H,s,H-5′),6.34(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.30(1H,s,H-5),5.95(1H,s,H-8′),4.03(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.76(3H,s,21-OCH₃),3.70(3H,s,18-OCH₃),3.82(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.21(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.63(3H,s,16′-OCH₃),2.51(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.25(3H,s,16-OCH₃),1.91(1H,dd,J＝5.2,16.0Hz,H-4α).

H-93 ¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):7.69(1H,s,H-4″),7.68(1H,s,H-8″),7.26(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-14′),7.22(1H,s,H-5″),7.23(1H,s,H-7″),6.99(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-13′),6.71(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-11′),6.40(1H,s,H-13),6.41(1H,s,H-10),6.25(1H,s,H-5′),6.23(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-10′),6.20(1H,s,H-5),5.84(1H,s,H-8′),3.79(1H,dd,J＝5.0,10.0Hz,H-1′),3.66(3H,s,21-OCH₃),3.58(3H,s,18-OCH₃),3.73(1H,s,H-1),3.52(1H,m,H-3β),3.43(1H,m,H-3′α),3.26(3H,s,18′-OCH₃),3.24(1H,dd,J＝7.0,16.0Hz,H-15′α),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.87(1H,s,NH),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.53(3H,s,16′-OCH₃),2.35(1H,d,J＝17.0Hz,H-15b),2.34(3H,s,16-OCH₃),2.22(1H,dd,J＝6.5,20.0Hz,H-4α),2.15(3H,s,6″-CH₃).

H-95 ¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm):9.29(1H,d,J＝8.0Hz,H-4″),8.64(1H,d,J＝8.0Hz,H-6″),8.12(1H,d,J＝8.0Hz,H-10″),7.94(1H,d,J＝8.0Hz,H-5″),7.60(3H,m,H-7″,H-8″,H-9″),7.37(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-14′),7.19(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-13′),6.86(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-11′),6.82(1H,s,H-13),6.69(1H,s,H-10),6.49(1H,s,H-5′),6.28(1H,dd,J＝4.0,8.0Hz,H-10′),6.14(1H,s,H-5),5.98(1H,s,H-8′),3.98(1H,d,J＝16.0Hz,H-1),3.94(3H,s,21-OCH₃),3.74(3H,s,18-OCH₃),3.72(1H,m,H-3β),3.45(1H,m,H-3′α),3.40(1H,dd,J＝5.6,12.8Hz,H-15′α),3.37(3H,s,18′-OCH₃),3.10(3H,s,19-OCH₃),2.97(1H,m,H-4′α),2.92(1H,m,H-4β),2.89(1H,m,H-3α),2.86(1H,m,H-3′β),2.79(1H,m,H-15′b),2.72(1H,m,H-4′β),2.68(1H,m,H-15a),2.66(3H,s,16′-OCH₃),2.49(1H,d,J＝13.6Hz,H-15b),2.16(3H,s,16-OCH₃).

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本申请的具体实施方案，但是在不偏离本申请的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本申请所附权利要求的范围。