金属配位诱导酚酸酯与氮氧化物的高选择性直接重氮化方法

摘要

一种由金属配位诱导的酚酸酯与氮氧化物的高选择性直接重氮化方法，是在酚酸酯化合物的溶液中加入金属盐，使之与酚酸酯配位，高选择性地将酚羟基对位的碳‑氢键活化。活化后的酚酸酯可以在低温和常温下与氮氧化物直接反应，形成重氮化产物，析出固体重氮盐，采用简单的液固分离方法即可得到所需产物。反应液经过补加反应物并调整溶液酸度，可以循环使用。该方法避免了现有方法需要经过硝基化、还原成胺基化合物的两步反应，而是直接一步反应获得产物。该方法不仅解决了一大类非活性芳环化合物的重氮化难题，而且可以利用各种氮氧化物废气，甚至含硫氧化物废气作为反应物，变废为宝，用于工业废气的处理。

说明书

技术领域

本发明涉及一种由金属配位诱导的酚酸酯化合物与氮氧化物直接反应，高选择性地一步制备重氮化合物的方法。属于化学化工中的有机和无机化学反应，也涉及到药物合成和环境保护。

背景技术

重氮盐是一类重要的有机合成中间体，通过重氮盐可以在苯环上引入偶氮、卤素、氰基、羟基等。重氮盐是由亚硝酸和胺重氮化得到的。芳香烃一般要经过硝基化、还原成胺和重氮化三步才能得到重氮盐。早期也有报道一步法直接重氮化，即通过芳香烃与过量亚硝酸或亚硝酸盐与酸的混合物反应来实现。其中收率高的有应用价值的是1957年J M Tedder报道的一步法合成高收率酚醚、酚、芳香叔胺重氮盐的方法，该方法主要是先形成了亚硝基化物，亚硝基化物再与过量的亚硝酸再反应得到重氮化产物，且研究的是活性的苯或苯酚的衍生物。还没见带有钝化基团的苯酚在其它重氮化试剂下的直接重氮化反应。

带有钝化基团的苯酚类化合物三步法合成重氮盐的报道很多。水杨酸就是研究的比较多的一种。水杨酸及其衍生物不仅在杀菌、消炎、解热镇痛、抗病毒等方面表现出很好的药理活性，而且在信息储存和生物分子环境探测上有很大的应用潜力。通过水杨酸重氮化再偶氮化得到的偶氮化物也大都有药理活性，这些重氮化研究都是先引入氨基再用亚硝酸重氮化，没有直接重氮化的报道。

水杨酸酯衍生物也同样在很多方面表现出很好的药理活性，而对水杨酸酯的重氮化研究比较少。2010年，研究合成了水杨酸甲酯的四氟硼酸重氮盐，该法是用5-氨基水杨酸甲酯与四氟硼酸重氮化得到的，还没见水杨酸酯的直接重氮化报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术不足提供一种金属配位诱导的酚酸酯与氮氧化物的高选择性直接重氮化方法。

本发明所述方法步骤如下：

[1]将酚酸酯溶于有机溶剂中，并加入金属盐或金属配合物，酚酸酯与金属盐或金属配合物的摩尔比为2:1到0.5:1；

[2]在-10～30℃温度区间，将氮氧化物直接通入溶液中反应后放置，反应时间1-20小时，放置时间5-24小时，使形成的重氮盐产物以固体形式析出；

[3]过滤出固体重氮盐产物后的溶液，补加相应的酚酸酯后调节溶液pH值在3-6之间，该溶液可以继续用于与氮氧化物的直接反应，形成重氮化盐；

[4]循环反应多次的母液，溶液中主要含有金属盐，酚酸酯的硝基化产物及部分未反应的酚酸酯，通过加入水，水相主要含金属硝酸盐及高氯酸盐，通过结晶重制成高氯酸盐，可重复用于反应，有机相通过分离得到酚酸酯的硝基化产物可进一步通过还原成胺后重氮化生成重氮盐；

所述步骤[1]中的有机溶剂主要包括酯类、醇类和酮类等能溶解酚酸酯和金属高氯酸盐、氟硼酸盐，且能以主客体相互作用而溶解吸收氮氧化物的一种或多种有机溶剂的混合物；其中，优选的是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种的组合；

所述步骤[1]和步驟中[3]中的酚酸酯包括水杨酸酯、没食子酸酯、阿魏酸酯、水杨醛酯等包含邻羟基苯甲酰结构单元的各类化合物；步骤[1]中的金属盐或金属配合物主要是指一些2-4价的金属高氯酸和氟硼酸盐，例如稀土、铝、铁、锌、镁、钙等；

所述步骤[2]中通入的氮氧化物包括一氧化氮、二氧化氮、一氧化二氮、四氧化二氮、三氧化二氮、二氧化硫等化合物中的一种或多种气体的组合；它们主要来源于用酸与亚硝酸盐反应得到的各种氮氧化物和各种工业废气。

本发明的有益效果：本发明可以直接通过酚酸酯与氮氧化物的一步反应，高选择性地合成相应的重氮盐，解决了以往重氮化反应需要经过三阶段反应过程所导致的过程复杂，能耗高，收率低等问题。形成的产物以固体形式析出，易于分离，而且产物是高选择性的酚羟基对位上取代的重氮盐。使所用的金属盐可以在反应体系中重复使用，进一步提升合成产率。而且，所用的氮氧化物可以是来自各种工业废气，用于废气的处理。本发明提出了一条新的一步法合成重氮盐的路线，不仅可以用于开发具有潜在药用价值的新型化合物，而且可以为含氮氧化物的工业废气处理，包括含SO₂,的废气的高效回收处理，应用前景广阔。

附图说明

图1为水杨酸酯及高氯酸盐混合物与氮氧化物反应制备重氮盐的基本路线图；

图中：MS：水杨酸甲酯；MS_Na：水杨酸甲酯的钠盐；有机相：主要含有硝基化水杨酸酯及部分未反应的水杨酸酯；

图2为氮氧化物制备及重氮化反应实验装置图；

图3为水杨酸甲酯重氮盐的单晶结构图；

图4a为紫外光谱图；图4b为红外光谱图；

图5为不同溶剂中水杨酸甲酯重氮化产率的比较；

图6反应温度对水杨酸甲酯重氮化产率的影响。

具体实施方式

实施例1水杨酸甲酯与高氯酸钇的混合物与一氧化氮的反应

如图2的反应装置图，在150ml气体吸收瓶中，加入水杨酸甲酯1.52g、高氯酸钇4.52g于40ml乙酸乙酯溶液中，先通入氮气30min除去装置中的氧气，再缓慢通入一氧化氮(一氧化氮，由亚硝酸钠6.90g、硫酸亚铁在酸性条件下制备，通过氢氧化钠溶液及无水氯化钙除去二氧化氮和水汽，得到干燥的一氧化氮)，反应温度在控制10℃左右，由亚硝酸钠产生的一氧化氮通完后，溶液无明显变化；静置24h，气体吸收瓶中的液体也没有明显颜色变化，当向气体吸收瓶中通入空气，有棕色气体在瓶内产生，随着放置8h，吸收液颜色逐渐加深；并伴有细小透明颗粒结晶产生，结晶产物经过单晶衍射(图3和表1)、紫外-可见光谱和红外光谱(图4a和图4b)、核磁共振光谱(表2)等方法鉴定为5-重氮基-水杨酸甲酯高氯酸盐。证明采用一氧化氮在密闭的无氧条件下与配合物反应不形成重氮盐，但氧气的介入则可以形成重氮盐。产率较低，仅8.7％，溶液中检测到硝酸根的存在，说明有部分氮氧化物转化成了硝酸根。

实施例2水杨酸甲酯与高氯酸钇的混合物与二氧化氮的反应

在150ml气体吸收瓶中，加入水杨酸甲酯1.52g、高氯酸钇4.52g于40ml乙酸乙酯溶液中，先通入氮气30min除去装置中的氧气，再缓慢通入二氧化氮(二氧化氮，将浓硝酸缓慢滴加到铜片6.00g上制备，得到的棕色气体通过无水氯化钙除去水汽，得到干燥的二氧化氮)，随着放置8h，吸收液颜色逐渐加深变为深棕色；并伴有细小透明颗粒结晶产生，结晶为5-重氮基-水杨酸甲酯高氯酸盐，产率为：证明二氧化氮可以直接与水杨酸甲酯钇配合物反应形成重氮盐，产率有所提高，达到12.5％。溶液中检测到硝酸根的存在，说明有部分氮氧化物转化成为了硝酸根。

实施例3水杨酸甲酯与高氯酸钇的混合物与氮氧化物的反应

在150ml气体吸收瓶中，加入水杨酸甲酯1.52g、高氯酸钇4.52g于40ml乙酸乙酯溶液中，先通入氮气30min除去装置中的氧气，再缓慢通入氮氧化物(氮氧化物，由亚硝酸钠6.90g与浓硫酸反应来制备，通过无水氯化钙除去水汽，得到干燥的氮氧化物)，反应温度在控制10℃左右随着氮氧化物的通入，溶液逐渐变成黄色，由亚硝酸钠产生的氮氧化物通完后，溶液变为橙红色；静置12h，溶液中有较多的片状结晶析出，为5-重氮基-水杨酸甲酯高氯酸盐，产率得到大大提高，达26.3％。溶液中检测到硝酸根的存在，说明有部分氮氧化物转化成为了硝酸根。证明一氧化氮和二氧化氮的混合气体更容易与水杨酸酯钇配合物发生直接的重氮化反应，形成重氮盐产物。该反应可认为是氮氧化物二聚体(三氧化二氮，四氧化二氮)与配合物直接反应，在酚羟基对位加合上三氧化二氮后再与氮氧化物发生氧化还原反应，加合在酚环上的三氧化二氮上的氧不断被后续通入的氮氧化物结合，分别形成重氮基和硝酸根。

实施例4水杨酸甲酯与高氯酸钇的混合物与氮氧化物在不同溶剂中的反应

在150ml气体吸收瓶中，加入水杨酸甲酯1.52g、高氯酸钇4.52g于40ml不同溶剂乙酸丁酯、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、乙醇/乙酸乙酯、乙腈溶液中，按照实施例3的过程进行反应。测定各溶剂中反应所得产物的量，计算产率，结果见图5。证明溶剂对合成产率的影响较大，其中在乙酸丁酯溶液中有较高的产率。一方面乙酸丁酯能够很好地吸收氮氧化物，产生足够的产生重氮化反应的中间活性物质；另一方面，在乙酸丁酯溶液中，重氮盐的溶解度相对乙酸乙酯要低，更有利于重氮盐的析出。

实施例5水杨酸甲酯与不同高氯酸盐的混合物与氮氧化物的反应

在150ml气体吸收瓶中，按水杨酸甲酯与高氯酸盐的摩尔比为1:1，取水杨酸甲酯1.52g于40ml乙酸乙酯溶液中，按照实施例3的过程进行反应。其结果如表3所示：证明各种金属盐，尤其是二价，三价金属盐的高氯酸盐具有更好的合成产率。

实施例6不同温度下重氮化产物收率的比较

以乙酸丁酯为溶剂，水杨酸甲酯与高氯酸钇的摩尔而配比为1:1(10mmol:10mmol)，氮氧化物通入量为100mmol(NOx通入量这里按亚硝酸钠的投料量计)不变的条件下，不同温度下重氮盐的生成。从图6可以明显看出：随着温度的升高，重氮化物的量的降低比较明显，低温反应更利于重氮盐的生成。

实施例7水杨酸甲酯与高氯酸钇的混合物与含SO₂的氮氧化物的反应

在150ml气体吸收瓶中，加入水杨酸甲酯1.52g、高氯酸钇4.52g于40ml乙酸乙酯溶液中，先通入氮气30min除去装置中的氧气，再缓慢通入氮氧化物(氮氧化物，由亚硝酸3.50g与浓硫酸反应下制备，通过无水氯化钙除去水汽，得到干燥的氮氧化物)，反应一段时间后再同时通入SO₂(由亚硫酸钠1.2g与硫酸反应制备)，反应温度在控制10℃左右，随着混合气体的通入，溶液逐渐变成黄色，2h溶液变浑浊，并伴有片状结晶析出，取浑浊液少许于水中后，水溶液澄清，加入BaCl₂/H⁺有不溶白色絮状物产生，说明SO₂经过该体系变为硫酸根离子，由于硫酸盐在乙酸乙酯溶液中溶解较小所以析出，同时通过红外光谱仪测定片状结晶主要是水杨酸甲酯的重氮盐。说明二氧化硫也可以参与重氮化反应，起还原剂作用，使结合在酚环上的三氧化二氮被还原成重氮基，二氧化硫被氧化成硫酸根。

实施例8反应液的循环使用

在150ml气体吸收瓶中，加入水杨酸甲酯1.52g、高氯酸钇4.52g于40ml乙酸丁酯溶液中，在室温条件下进行。按实施例3进行，得到结晶(重氮盐产率为28.5％)后，滤出反应液，在搅拌的条件下，缓慢加入水杨酸甲酯钠。随着水杨酸甲酯钠的加入，溶液酸度降低的同时溶液逐渐变成墨绿色，在调节到pH值在4左右时，将溶液继续通入相同的氮氧化物，放置相同的时间，反应液变成棕色同时有结晶析出，以两次结晶总量比上两次的水杨酸甲酯总量得到，总产率为54.2％。接着将第二次反应的溶液滤出，向其中加入水，振荡分层后，有机相为黄色，通过核磁共振氢谱分析，主要是未反应的水杨酸甲酯、5-硝基水杨酸甲酯及3-硝基水杨酸甲酯，经过分离提纯5-硝基水杨酸甲酯及3-硝基水杨酸甲酯备用或按文献的方法对其进行硝基还原至胺再重氮化得到3位及5位的重氮盐；水相显黄棕色，主要是钇的硝酸盐和高氯酸盐及部分水溶性氮氧化物，通过沉淀、酸溶重新制备高氯酸钇用于金属盐的循环。

实施例9各种酚酸酯合成重氮盐的产率比较

在乙酸丁酯溶液中，按酚酸酯与Y(ClO₄)₃＝10mmol：10mmol，NOx的通入量为100mmol；温度10℃。放置12h后得到的结晶量计为重氮盐产量，见表4。证明各种酚酸酯都可以发生这种直接重氮化反应。

表1水杨酸甲酯重氮盐的晶体学参数表

分子式C₈H₈ClN₂O₇a9.4869(7)分子量279.6b8.8790(6)晶体结构单斜晶c13.7717(11)空间群P1 21/C1α90收集的反射点8392β106.42(0)°Unique R(int)2708γ90T(K)296(2)V1112.76(67)R1,wR2[I>2(I)]0.0931,0.2728Z4GOF1.085θ范围3.08～28.39

表2水杨酸甲酯重氮盐在以不同氘代试剂测试得到的氢谱数据

表3不同金属离子参与的水杨酸甲酯的重氮化反应

表4不同酚酸酯参与下的重氮化产量