一种帕托珠利的精制方法

摘要

本发明提供了一种帕托珠利的精制方法，包括以下步骤：将帕托珠利粗品投入混合溶剂A中加热并搅拌溶解，保持搅拌；将体系冷却至0～20℃，析晶后抽滤，将抽滤后得到的固体用混合溶剂B在室温下浸泡，浸泡过程中持续搅拌：浸泡完毕后继续抽滤，抽滤得到的固体用混合溶剂C淋洗，淋洗完毕后干燥即可制得帕托珠利。所述的混合溶剂为甲醇、二甲亚砜以及纯化水中的两种或两种以上混合物。本发明所提纯后的帕托珠利产品的纯度99.5％以上，整个工艺过程总收率超过90％，最大单杂低于0.1％，因此能够作为高纯度的注射级帕托珠利原料进行使用。

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工合成技术领域，具体涉及一种帕托珠利的精制方法。

背景技术

帕托珠利是德国拜尔公司20世纪90年代末开发的三嗪酮类作为减轻由囊胞体神经元引起的马原生动物脑脊髓炎(EPM)的严重临床反应的辅助药物；其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM病毒有特效。效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。目前，市场上大多数的帕托珠利药物为口服剂型，美国FDA于2001年7月批准了拜尔公司ponazuril Antiprotozoal Oral Paste NADA Number：141-188]，拜尔公司获得了该制剂的专利[U.S.Patent No.5833095，expires on August 7，2017.[1]]。

当不能服用口服制剂时，注射给予帕托珠利就显得尤为重要。为了满足临床注射帕托珠利的需求，注射级原料的合成与提纯就显得至关重要，由于市场上现仅有帕托珠利口服制剂原料，无注射级原料，不能满足制备注射剂的需求，因此制备注射级帕托珠利原料是一个亟待解决的问题。

目前国内合成帕托珠利工业化应用较多的主要方法为：以4-三氟甲硫基苯酚为原料，经过缩合反应、催化氢化还原反应、异氰酸酯化反应、环合反应、氧化反应得到帕托珠利。上述合成方法得到的帕托珠利，纯度较低，不适合作为注射用原料，而在注射剂的制备中有效减少杂质含量是保证注射剂安全性的一个重要方面。因此，在原有帕托珠利原料基础上进行精制与纯化，制备出一种高纯度的注射级帕托珠利原料具有较高的技术含量与市场价值。

发明内容

本发明提供了一种帕托珠利的精制方法，该方法所提纯后的帕托珠利产品的纯度99.5％以上，整个工艺过程总收率超过90％，最大单杂低于0.1％，因此能够作为高纯度的注射级帕托珠利原料进行使用。

实现本发明上述目的所采用的技术方案为：

一种帕托珠利的精制方法，包括以下步骤：(1)、将帕托珠利粗品投入混合溶剂A中加热至40～90℃并搅拌溶解，保持搅拌0.2～3h；(2)、将体系冷却至0～20℃，析晶后抽滤，将抽滤后得到的固体用混合溶剂B在室温下浸泡0.5～4h，浸泡过程中持续搅拌：(3)、浸泡完毕后继续抽滤，抽滤得到的固体用混合溶剂C淋洗，淋洗完毕后干燥即可制得纯度大于99.5％的帕托珠利；

所述的混合溶剂A、混合溶剂B和混合溶剂C均为甲醇、二甲亚砜以及纯化水中的两种或两种以上混合物。

所述的帕托珠利粗品与混合溶剂A的质量比为1：3～10；所述的帕托珠利粗品与混合溶剂B的质量比为1：3～10。作为优选，帕托珠利粗品与混合溶剂A的质量比为1：5；所述的帕托珠利粗品与混合溶剂B的质量比为1：5。

所述的混合溶剂A为二甲亚砜、甲醇以及纯化水的混合溶剂。

所述的混合溶剂B为甲醇以及纯化水的混合溶剂。

所述的混合溶剂C为甲醇以及纯化水的混合溶剂。

作为优选，步骤(1)中加热温度为70℃。

与现有技术相比，本发明所提供的技术方案具有以下优点：1、本发明提供的方法在整个工艺过程中使用混合机溶，既有效降低了产品中的杂质，又不易残留于最终产品中，也提高了原料的利用率，整个工艺过程总收率超过90％。本发明提供的方法可以制得高纯度的精制品，而且成本低廉，制得的帕托珠利纯度达99.5％以上，极为有效地提高了帕托珠利纯度，最终获得了一种高纯度注射级的帕托珠利化合物，从而提供了安全性高的注射剂原料。2、本发明方法简单、易于操作，适于大规模工业化生产。

附图说明

图1为本发明提供的实施例1所得产品含量检测结果图；

图2为本发明提供的实施例2所得产品含量检测结果图；

图3为本发明提供的实施例3所得产品含量检测结果图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

实施例1

称取50g帕托珠利粗品加入三口瓶，加入200g由二甲亚砜、甲醇和纯化水配制的混合溶剂，升温至70℃，搅拌至溶解，保持搅拌2小时，降温至10℃，抽滤，滤饼转入三口瓶，加入200g由甲醇与纯化水配制的混合溶剂，升温至40℃，搅拌1小时，抽滤，用甲醇与纯化水混合溶剂淋洗滤饼，滤饼60℃干燥，得到高纯度帕托珠利产品46.2g，收率92.4％，经HPLC检测，检测结果如图1所示，计算结果如下表所示：

由上表中可以看出，最终产物纯度为99.84％，最大单杂低于0.1％。

实施例2

称取50g帕托珠利粗品加入三口瓶，加入300g由二甲亚砜、甲醇和纯化水配制的混合溶剂，升温至70℃，搅拌至溶解，保持搅拌3小时，降温至5℃，抽滤，滤饼转入三口瓶，加入300g由甲醇与纯化水配制的混合溶剂，升温至30℃，搅拌1小时，抽滤，用甲醇与纯化水混合溶剂淋洗滤饼，滤饼60℃干燥，得到高纯度帕托珠利产品45.1g，收率90.2％，经HPLC检测，检测结果如图2所示，计算结果如下表所示：

由上表中可以看出，最终产物纯度为99.73％，最大单杂低于0.1％。

实施例3

称取50g帕托珠利粗品加入三口瓶，加入250g由二甲亚砜、甲醇和纯化水配制的混合溶剂，升温至80℃，搅拌至溶解，保持搅拌2小时，降温至5℃，抽滤，滤饼转入三口瓶，加入200g由甲醇与纯化水配制的混合溶剂，升温至30℃，搅拌1小时，抽滤，用甲醇与纯化水混合溶剂淋洗滤饼，滤饼60℃干燥，得到高纯度帕托珠利产品46g，收率92％，经HPLC检测，检测结果如图3所示，计算结果如下表所示：

由上表中可以看出，最终产物纯度为99.80％，最大单杂低于0.1％。