一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏及其制备方法，软膏中各组分的重量百分含量为：甲硝唑1％，红霉素0.2～0.6％，谷氨酰胺0.08～0.1％，丝氨酸0.07～0.09％，聚乙二醇40～65％，乳化剂2～4％，羧甲基纤维素钠1～2％，透明质酸钠1～2％，余量为注射用水。本发明的软膏有效成分以甲硝唑和红霉素为主，还添加了谷氨酰胺和丝氨酸，增强治疗面部痤疮的有效性，另外加入了透明质酸钠，起到对皮肤的保湿作用，减轻有效成分对皮肤造成的损伤，本发明软膏中的所有组分协同作用，不用额外增加稳定剂等成分，即可保证较好的稳定性，并且有效提高了药物的有效性，降低了副作用的发生率。

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方软膏，具体涉及一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏及其制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

面部痤疮就是脸上长青春痘，是一种非常常见的皮肤病，一般多见于20岁左右的青少年，但并没有年龄限制。面部痤疮有很多类型，严重的还会化脓，因此应当及时进行治疗。面部痤疮产生的原因有内因和外因两个方面：内因包括内分泌因素和遗传因素；外因包括饮食不当、生活不规律、不当使用化妆品以及清洁不当等。总之，痤疮是一种多因素的疾病，而且经常反复生长，严重影响面部美观，进而导致患者产生自卑心理，影响社交。

目前治疗面部痤疮的药基本可以分为两类：外用药和内用药。外用药能治标，好得快，但会反复生长，而且容易引起皮肤干燥、局部刺激和皮疹等过敏反应，还容易导致面部皮肤暗沉；内用药能治本，抑制皮脂腺的分泌。临床上经常使用外用药和内用药相结合的方法进行面部痤疮的治疗。由于口服内用药或多或少会对消化道以及肝肾造成负担，外用药成为治疗面部痤疮的首要选择。

痤疮病人病理显示：毛囊脓肿周围有大量的炎症渗出物，内含有淋巴细胞和多形核白细胞，还发现有浆细胞、异物巨细胞以及成纤维细胞的增生。由此可见，炎症是痤疮发生的重要病理过程，控制炎症是治疗痤疮的主要环节。市场上有一款克林霉素甲硝唑搽剂，可用于治疗脂溢性皮炎以及毛囊炎，其副作用有皮肤干燥、局部刺激以及皮疹等过敏反应，其中，甲硝唑为硝基咪唑衍生物，主要用于治疗或预防厌氧菌引起的系统或局部感染。专利CN200510093283.X也公开了一种软膏剂，以克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑为活性成分。

目前市场上尚没有甲硝唑和红霉素制成的复方制剂产品。红霉素属于大环内酯类抗生素，抗菌谱较广，对革兰阳性菌有较强的抑制作用，对革兰阴性菌也有相当的抑制作用，另外还对支原体、放线菌、螺旋体等有抑制作用，但是金黄色葡萄球菌对红霉素易耐药，而金黄色葡萄球菌恰恰是引发面部痤疮的常见病原菌之一，从理论上讲，使用红霉素可能更容易复发。另外，外用抗炎或抗菌制剂还普遍存在治疗后色素沉着的问题，影响面部美观。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏。

本发明还提供了上述一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏，软膏中各组分的重量百分含量为：甲硝唑1％，红霉素0.2～0.6％，谷氨酰胺0.08～0.1％，丝氨酸0.07～0.09％，聚乙二醇40～65％，乳化剂2～4％，羧甲基纤维素钠1～2％，透明质酸钠1～2％，余量为注射用水。

优选的，软膏中各组分的重量百分含量为：甲硝唑1％，红霉素0.5％，谷氨酰胺0.09％，丝氨酸0.08％，聚乙二醇55％，乳化剂3％，羧甲基纤维素钠1.5％，透明质酸钠1.5％，余量为注射用水。

优选的，聚乙二醇选自聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的任一种。

优选的，乳化剂选自十八醇、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠或三异丙胺中的任一种。

上述一种治疗面部痤疮的甲硝唑红霉素复方软膏的制备方法，步骤如下：

(1)将聚乙二醇加热至70～80℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温70～80℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、乳化剂和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，搅拌使充分乳化，即得。

优选的，步骤(4)的具体方法是：混合液Ⅲ水浴加热至70～80℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

进一步优选的，步骤(4)中搅拌时为同一方向搅拌。

本发明的有益效果：

本发明的软膏有效成分以甲硝唑和红霉素为主，还添加了谷氨酰胺和丝氨酸，增强治疗面部痤疮的有效性，另外加入了透明质酸钠，起到对皮肤的保湿作用，减轻有效成分对皮肤造成的损伤，本发明软膏中的所有组分协同作用，不用额外增加稳定剂等成分，即可保证较好的稳定性，并且有效提高了药物的有效性，降低了副作用的发生率。

本发明的软膏中红霉素、甲硝唑、丝氨酸和谷氨酰胺有关物质含量在高温60℃、高湿92.5％RH或光照5500lx条件下无明显变化，软膏的稳定性好。用药2周后几乎所有患者的脓疱消失，用药6周后实现全部患者的脓疱消失，停药之后无复发，有效性非常好。使用本发明的软膏进行面部痤疮治疗时极少出现皮肤干燥、皮疹、皮肤泛红等情况，并且未出现色素沉着的情况，安全性佳。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇1500加热至70℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温70℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、十八醇和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至70℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

实施例2：

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇3000加热至80℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温80℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、硬脂酸甘油酯和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至80℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

实施例3：

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇4000加热至70℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温70℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至70℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

实施例4：

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇6000加热至80℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温80℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、三异丙胺和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至80℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

实施例5：

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇3000加热至75℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温75℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至75℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

对比例1

专利CN200510093283.X中实施例3所得克林霉素甲硝唑软膏剂。

对比例2

将对比例1中的克林霉素替换为红霉素，其余同对比例1。

对比例3

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇3000加热至75℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温75℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和透明质酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑和红霉素加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至75℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

对比例4

处方组成：

制备方法：

(1)将聚乙二醇3000加热至75℃熔融，加入1/3配方量的注射用水，搅拌混匀，得混合液Ⅰ，并保持恒温75℃，备用；

(2)将羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠加入2/3配方量的注射用水中，搅拌混匀，得混合液Ⅱ；

(3)将甲硝唑、红霉素、谷氨酰胺和丝氨酸加入混合液Ⅱ中，搅拌混匀，得混合液Ⅲ；

(4)混合液Ⅲ水浴加热至75℃，然后将混合液Ⅰ加入混合液Ⅲ中，同一方向搅拌使充分乳化，自然冷却，即得。

试验例1

稳定性试验：

将实施例1～5以及对比例1～4制备的软膏置高温60℃、高湿92.5％RH、光照5500lx条件下放置，对0天、10天和30天下的有关物质进行考察，考察结果见表1和表2。

表1.高温、高湿和光照条件下实施例1～5软膏的有关物质考察结果

由表1可以看出，实施例1～5的软膏中红霉素、甲硝唑、丝氨酸和谷氨酰胺有关物质含量在高温60℃、高湿92.5％RH或光照5500lx条件下无明显变化，软膏的稳定性好。

表2.高温、高湿和光照条件下对比例1～4软膏的有关物质考察结果

由表2可以看出，对比例1～4的软膏中红霉素、甲硝唑、丝氨酸和谷氨酰胺有关物质含量在高温60℃、高湿92.5％RH或光照5500lx条件下均有明显变化，软膏的稳定性欠佳。其中，对比例1的克林霉素甲硝唑软膏稳定性一般，对比例2是将对比例1中的克林霉素替换为红霉素，稳定性明显更差，对比例3不含有谷氨酰胺和丝氨酸，对比例4不含有透明质酸钠，稳定性均远远不及实施例1～5，说明谷氨酰胺、丝氨酸和透明质酸钠起到了增强药物稳定性的作用，且这些组分之间协同配合，缺一不可。

试验例2

有效性和安全性试验：

面部出现脓疱的面部痤疮患者180例，随机分为9组，分别使用实施例1～5或者对比例1～4的软膏，分别在用药2周和4周后观察统计脓疱消失人数并停药，停药3个月、6个月和12个月后分别追踪统计脓疱复发的患者人数，结果见表3。用药期间询问患者是否有皮肤干燥感，观察患者脸部皮肤是否出现皮疹和泛红的情况，停药3个月后观察患者面部皮肤是否有色素沉着，并统计相应患者数量，结果见表4。

表3.有效性和复发率试验结果

由表3可以看出，实施例1～5用药2周后几乎所有患者的脓疱消失，用药6周后实现全部患者的脓疱消失，停药之后无复发。对比例1～4的软膏用药4周后仍有患者的脓疱未见消失，有效性较差，停药后复发率也较高。

表4.安全性试验结果

由表4可知，使用实施例1～5的软膏进行面部痤疮治疗时极少出现皮肤干燥、皮疹、皮肤泛红等情况，并且未出现色素沉着的情况，安全性明显优于对比例1～4。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。