一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，对中间体I的制备，本发明采用了比较有效的方法避免每一步柱层析，此外在关环一步，用溴代物代替氯代物，使得环合收率定量，非常易于操作。此外，选择分步引入第二个羰基和溴，使得两步的收率达到80％以上且稳定易重复。相较与原研文献最后两步25‑30％的收率而言，有了非常大的提高，且操作简便，易于重复。对中间体II而言，本发明采用两条行之有效的策略以非常高的收率(70‑80％)和极短的路线实现中间体II的合成。

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，特别涉及一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法。

背景技术

Lusutrombopag是由日本Shionogi公司开发出的一种血小板生成素受体拮抗剂，对由血小板数量减少(血小板减少症)或功能减退(血小板功能不全)导致止血栓形成不良和出血很好的疗效。目前该药在日本上市，在美国和欧盟处于临床II期阶段。

但由于其结构比较复杂，使得其合成具有一定难度，使得其来源受到极大限制。现有对化合物及中间体的合成是有Shionogi公司开发(EP 2184279 A1)。对中间体I的合成，原研公司采用如下策略。

从2,6-二溴苯酚出发，经过甲基保护，丁基锂拔溴之后与乙醛反应得到相应的苄醇，氧化后不对称还原构建手性醇，正已基保护后引入羰基，随后于硫脲环合得到相应的中间体I。总共7步，总收率5-8％。这条路线，在引入第一个羰基的过程中采用与醛加成后氧化的策略，一来收率偏低，二来需要柱层析纯化，显然不适合工业化生产。此外在第二个羰基引入时一步，收率非常低(30-35％)，体系复杂，难以提纯，使得路线的工艺化变得非常难。最后也是最关键的，改路线每一步需要柱层析纯化，成本和能耗都非常高。

对于中间体II的合成，原研公司显示原料可购买，但实际上该原料非常昂贵，而且没有稳定的工业化生产厂家。参考原研公司对其类似物的合成不难发现，该中间体的合成也极具难度。

从2,5-二氯-4-溴苯胺出发，经过重氮化，重金属催化迈克尔加成后臭氧化反应打断双键后成醛，随后HWE反应构建所需的中间体II。该路线首先使用重氮化反应，不好控制，收率也只能是中等偏下(35-45％，重氮盐需现制现用，长时间放置会分解释放氮气)。其次使用臭氧化反应，需在极低的温度下进行，既不经济，也不环保，更不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的Lusutrombopag中间体的合成方法存在的缺点，提供一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，对中间体I的制备，本发明采用了比较有效的方法避免每一步柱层析，此外在关环一步，用溴代物代替氯代物，使得环合收率定量，非常易于操作。此外，选择分步引入第二个羰基和溴，使得两步的收率达到80％以上且稳定易重复。相较与原研文献最后两步25-30％的收率而言，有了非常大的提高，且操作简便，易于重复。对中间体II而言，本发明采用两条行之有效的策略以非常高的收率和极短的路线实现中间体II的合成。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体I，所述中间体I的制备方法如下：

(1)化合物XI经甲基化得到化合物X；本步骤所使用的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或者重氮甲烷；所使用的溶剂为乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺；反应温度在60-100℃。

(2)化合物X与N,O-二甲基羟胺缩合得到化合物IX。

(3)化合物IX与甲基格式试剂作用得到化合物VIII；本步骤甲基格式试剂为甲基溴化镁或者甲基氯化镁或者甲基锂试剂，反应使用的溶剂为四氢呋喃或者甲基叔丁基醚，反应温度为-78℃或者20-25℃。

(4)化合物VIII经不对称还原得到化合物VII。

(5)化合物VII经过羟基保护得到化合物VI。

(6)化合物VI经过格式试剂拔溴后缩合得到化合物V；本步骤反应所使用的试剂为正丁基锂或者仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为-78℃或者10-25℃或者70-80℃。

(7)化合物V经过溴化得到化合物IV。

(8)化合物IV经过硫脲环合得到中间体I，本步骤反应试剂为硫脲，反应所用溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇，反应温度为60-90℃。

作为优选，化合物X与N,O-二甲基羟胺缩合得到化合物IX步骤：使用的酰化试剂为草酰氯或二氯亚砜；所用溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷或甲苯；反应温度在40-60℃，缩合使用的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺。

作为优选，化合物VIII经不对称还原得到化合物VII步骤：反应试剂为硼烷四氢呋喃或者硼烷二甲硫醚，催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或者(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，反应所使用溶剂为四氢呋喃或者甲苯，反应温度为10-25℃。

作为优选，化合物VII经过羟基保护得到化合物VI步骤：反应试剂为正已基溴或者正己基碘，反应所用溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或者两者者的混合物，反应所用的碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾，反应催化剂为四丁基碘化铵或者四丁基溴化铵，反应温度为0-25℃。

作为优选，化合物V经过溴化得到化合物IV步骤：反应所用溴化试剂为溴代丁二酰亚胺或者液溴，反应所用催化剂为对甲苯磺酸或者樟脑磺酸，反应所用溶剂为二氯甲烷或者二氯乙烷或者甲苯，反应温度为20-40℃，反应时间为2-4小时。

一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体II，所述中间体II的制备方法如下：

(1)化合物XIV氯化得到化合物XV；

(2)化合物XV溴代得到化合物XIII；

(3)化合物XIII氧化后得到化合物XII；本步骤反应所用试剂为N-甲基吗菲林-N-氧化物，反应所用溶剂为乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为25-40℃；

(4)化合物XII经HWE反应(霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应)得到中间体II。本步骤参考专利：EP 2184279A1。

作为优选，化合物XIV氯化得到化合物XV步骤：所用氯化试剂为氯代丁二酰亚胺或者氯气，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者氯仿，所用催化剂为三氯化铝或三氯化铁，反应温度为10-25℃。

作为优选，化合物XV溴代得到化合物XIII步骤：所用溴化试剂为液溴或者溴带丁二酰亚胺，所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或者四氯化碳，所用催化剂为偶氮二异丁腈或者过氧苯甲酸酐，反应温度为室温或者70-90℃。

一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法，Lusutrombopag中间体为中间体II，所述中间体II的制备方法如下：

(1)化合物XVI经甲酰化反应得到化合物XII；

(2)化合物XII经HWE反应得到中间体II。

作为优选，化合物XVI经甲酰化反应得到化合物XII步骤：反应试剂(拔氢试剂)为正丁基锂、仲丁基锂或者异丙基格式试剂，反应温度为-78℃或者10-30℃。异丙基格式试剂可选择的具体种类为异丙基氯化镁或者异丙基溴化镁。

本发明的有益效果是：对中间体I的制备，本发明采用了比较有效的方法避免每一步柱层析，此外在关环一步，用溴代物代替氯代物，使得环合收率定量，非常易于操作。此外，选择分步引入第二个羰基和溴，使得两步的收率达到80％以上且稳定易重复。相较与原研文献最后两步25-30％的收率而言，有了非常大的提高，且操作简便，易于重复。对中间体II而言，本发明采用两条行之有效的策略以非常高的收率(收率在70-80％之间)和极短的路线实现中间体II的合成。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

化合物XI为一商业化产品，是购买的。也可以从更便宜的原料合成，参考文献Canadian Journal of Chemistry,2001,vol.79,#11p.1541–1545。

实施例：

中间体I的合成路线如下：

1：化合物X的合成

反应釜中加入化合物XI(360g,1.65mol),加入丙酮(1.8L)溶解，加入无水碳酸钾(552g,4.0mol)，慢慢滴加硫酸二甲酯(443g,3.50mol)。加毕，回流至TLC显示原料消失。过滤，固体用丙酮洗涤，合并有机相，浓缩后乙酸乙酯稀释，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得所需化合物X(355g,94％)，直接投入下一步反应。

2：化合物IX的合成

反应釜中加入化合物X(355g,1.55mol)，甲苯溶解后加入二氯亚砜，回流2小时候浓缩得黄色油状液体。另一反应釜中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(194g,2mol)，无水THF和三乙胺，搅拌下慢慢滴加上述酰氯的THF溶液。TLC检测反应结束后加入饱和碳酸钠淬灭，乙酸乙酯提取后浓缩得到所需化合物IX(410g,96.8％)，直接投入下一步反应。

3：化合物VIII的合成

反应釜中加入化合物IX(410g,1.5mol)，加入无水THF(2L)溶解，随后滴加甲基格式试剂(2.0M,1L)，反应完全后加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯提取，浓缩后得所需化合物VIII(326g,95.3％)，直接投入下一步反应。

4：化合物VII的合成

反应釜加入1.0M(R)-CBS in toluene 0.86L,加入1.0M BH₃.THF>

5：化合物VI的合成

反应釜加入化合物VII(420g,1.83mol),3.2L无水DMF溶解，加入NaH(109g,2.74mol)，随后加入正己基溴(392g,2.38mol)，室温反应至TLC显示原料消失，加水淬灭反应后，乙酸乙酯提取浓缩，得到所需化合物VI(376g,70％)。

6：化合物V的合成

反应釜中加入化合物VI(376g,1.18mol)，加入2.9L无水THF溶解，降温后慢慢滴加正丁基锂溶液，反应2小时后慢慢滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(156g,1.51mol),慢慢升到室温反应4小时后淬灭，乙酸乙酯提取后浓缩的所需化合物V(320g),无需纯化，直接投入下一步反应。

7：化合物IV的合成

反应釜中加入上述化合物V(320g,粗品),加入1.6升二氯甲烷溶解，慢慢分批加入NBS(215g,1.21mol)，室温反应3小时候反应结束，乙酸乙酯稀释后水洗，饱和盐水洗，浓缩后得到所需化合物IV(342g,粗品),可直接投入下一步反应。

8：化合物I(中间体I)的合成

反应釜中加入化合物IV(342g,粗品)，1.6L无水乙醇溶解，加入硫脲，回流反应至原料消失，浓缩后EA溶解，大量水洗，浓缩后析晶，得白色粉末状固体，EA重结晶得白色晶体化合物I(280g，74％三步反应)。ESI-MS:334.73[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),5.04(m,2H),4.86(m,1H),3.65(s,3H),3.31(m,2H),1.57(m.1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.33-1.24(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。

中间体II的合成路线一：

9：化合物XV的合成

化合物XV的合成参考文献：US5254584A1,1993。

10：化合物XIII的合成

反应釜中加入化合物XV(510g,2.50mol)，四氯化碳(2.5L)溶解，加入催化量的过氧苯甲酰，随后分批加入NBS(480g,2.70mol)。回流至反应结束，冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠，剧烈搅拌后DCM提取，合并有机相后浓缩得所需化合物XIII(750g,粗品)，直接投入下一步反应。

11：化合物XII的合成1

反应釜中加入化合物XIII(750g,粗品)，无水MeCN溶解，加入4-甲基吗啉-N-氧化物(410g,3.50mol)，加毕，回流至TLC显示原料消失。冷却至室温后慢慢滴加饱和硫代硫酸钠淬灭，MTBE提取后水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得化合物XII(371g,两步68％)，直接投入下一步反应。

12：化合物II(中间体II)的合成

反应釜中加入NaH(60％in oil,72g,1.8mol)，无水THF。慢慢滴加2-(二甲氧基磷酰基)丙酸乙酯。加毕，室温反应2小时后慢慢滴加化合物XII(371g,1.7mol)的无水THF溶液。反应至TLC显示原料消失。加入2N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯提取，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后石油醚乙酸乙酯体系打浆得所需化合物II(410g,85％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,2H),7.47(s,1H),4.32(q,2H,J＝7.0Hz),1.79(s,3H),1.38(t,3H,J＝7.0Hz)。

中间体II的合成路线二：

13：化合物XII的合成2

反应釜中加入化合物XVI(190g,1.0mol)，无水THF(1L)溶解，冷却至-78℃，慢慢滴加正丁基锂(2.5M,0.5L)，维持该温度反应2小时后慢慢滴加无水DMF(95g,1.3mol)，慢慢升至室温反应至原料消失，加入半饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯提取后浓缩的白色固体，石油醚乙酸乙酯体系打浆得所需化合物XII(179g,82％)。

14：化合物II(中间体II)的合成

化合物XII经HWE反应得到中间体II，具体步骤同步骤12。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。