一种治疗结肠炎的药物及其在制备治疗结肠炎的药物中的用途

摘要

本发明涉及一种治疗结肠炎的药物，所述药物包含下式所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合：

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗结肠炎的药物及其在制备治疗结肠炎的药物中的用途。

背景技术

结肠炎是用于描述结肠炎症的术语。存在多种结肠炎的诱因，包括传染、血供弱和自身免疫反应。结肠壁有许多层。有包裹着外部并负责将未消化食物沿结肠的纵向挤压的平滑肌层。内层或粘膜与流体接触并使水和电解质吸收以帮助固化粪便。粘膜层是结肠炎症发生位置，并且承受结肠炎症状。

结肠炎是一种病因和发病机制尚不确定的慢性肠道非特异性炎症疾病，目前认为肠粘膜免疫功能紊乱、感染、遗传和环境等因素共同参与了发病过程。最初使用抗炎药物，如果其不成功则可添加抑制免疫系统的药物。在大多数严重病例中，可能需要手术来除去全部或部分的结肠和小肠。对缺血性结肠炎的治疗最初是支持性的，使用静脉内流体来使肠稳定并防止脱水。如果未恢复对肠足够的血供，则可能需要手术来除去失去血供的部分肠。目前治疗策略着眼于控制炎症和调节免疫，主要采用抗炎药及免疫抑制药治疗，但始终未摆脱有效率低的现状。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗结肠炎的药物。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗结肠炎的药物，所述药物包含下式所示的化合物、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合：

其中R1为F、Cl、Br或I；R2为F、Cl、Br或I。

优选地，R1为F。

优选地，R2为Br。

更优选地，所述药物可以制成片剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。

本发明还提供化合物在制备治疗结肠炎的药物中的用途，

其中R1为F、Cl、Br或I；R2为F、Cl、Br或I。

优选地，R1为F。

优选地，R2为Br。

更优选地，所述药物可以为所述化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

更优选地，所述药物可以制成片剂、胶囊剂、栓剂或注射剂。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

如本发明所述，术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18thEd.Mack Printing Company,1990,p1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐，包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括：碱金属，碱土金属的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明所述的药物可以改善组织病变状态，显著性降低MPO活性和TNF-α、IL-β含量，减少炎症因子的释放，有望研制成临床上的新药。

附图说明

图1：正常对照组结肠组织病理学切片(×100，HE染色)；

图2：模型对照组结肠组织病理学切片(×100，HE染色)；

图3：本发明药物组结肠组织病理学切片(×100，HE染色)。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实验例 本发明药物对于结肠炎的治疗效果

本发明药物：

取SD大鼠30只，雌性，体质量220～240g，随机分成3组，分别为正常对照组(0.9％氯化钠水溶液造模+腹腔注射等体积0.9％氯化钠水溶液)、模型对照组(TNBS造模+腹腔注射等体积0.9％氯化钠水溶液)和本发明药物组(TNBS造模+腹腔注射本发明药物2.1mg·kg^-1)，每组10只。造模前大鼠禁食24h，自由饮水。参考《周燕红，何小飞，白育庭，等银杏叶提取物对大鼠实验性结肠炎肿瘤坏死因子-α表达的影响[J].中国药理学通报，2007,23(12):1605-1609.》，使用三硝基苯磺酸(TNBS)来建立大鼠实验性结肠炎模型。将大鼠用乙醚麻醉后，将直径为2.0mm的硅胶管从肛门轻缓插入8cm，将80mg·kg大鼠体重^-1的TNBS溶解于50体积％的乙醇水溶液，缓慢推入结肠，迅速堵住大鼠肛门并倒提60s。正常对照组用0.9％氯化钠水溶液代替造模液，其他操作步骤相同。造模后第2天开始给药，每日上午10:00时给药，连续给药10d，实验期间自由饮水摄食。

结肠组织大体形态

切取距肛门8cm处结肠组织，10％甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，切片(4μm)，苏木精-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色，显微镜下观察。结果见图1-3。由图可见，正常对照组的大鼠结肠均匀细长，颜色呈嫩粉色且色泽均一；模型对照组大鼠结肠粘膜充血水肿、糜烂，肠壁增厚，伴有溃疡，且形成巨结肠，粘膜表面坏死，病变处粘膜呈黑褐色；本发明药物组肠粘膜充血、水肿、糜烂明显改善，未见明显巨结肠，仅个别出现小溃疡愈合后的痕迹。

结肠匀浆检测髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)含量

在结肠三等分处切取3段0.5cm肠段，去除脂肪系膜组织，平均两等分，其中一份加0.1mol·L^-1磷酸盐缓冲液制备10％匀浆，按操作说明检测MPO活性和TNF-α、IL-1β含量。结果见下表。

统计学方法采用SPSS 13.0版统计软件进行数据处理。计量数据采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

3组大鼠结肠MPO、TNF-α与IL-1β含量比较

与正常对照组比较,^*1P<0.05,^*2P<0.0；与模型对照组比较,^*3P<0.05

与正常对照组比较，模型对照组大鼠结肠匀浆中MPO活性和TNF-α、IL-β含量明显增高，表明造模成功。本发明药物可降低TNBS引起的大鼠结肠MPO活性和TNF-α、IL-β含量显著性降低。

MPO是中性粒细胞嗜天青颗粒中的酶之一，与急性炎症的严重程度呈正相关。本发明药物组MPO活性均较模型对照组明显下降，表明本发明药物可减轻肠道中性粒细胞浸润的急性炎症反应。

在炎症发生过程中，释放大量促炎因子，特别是TNF-α和IL-β为其中的关键因子，促进机体内环境中炎性级联反应的发生。TNF-α作为细胞因子网络中启动递质，主要由激活的单核巨噬细胞产生，可诱导多种细胞产生炎症因子，细胞因子之间形成网络，扩大炎症连锁反应造成肠粘膜损伤，参与炎症反应和免疫应答。IL-β被公认为是介导结肠炎发病的细胞因子之一。IL-β可通过激活T、B细胞，促进中性粒细胞浸润，促进IL-2受体表达和其他细胞因子协同作用，促使中性粒细胞和巨噬细胞活化和脱颗粒，同时促进炎症细胞释放前列腺素、血栓素、血小板活化因子等，从而增加上皮细胞和内皮细胞的通透性。本发明药物可以降低TNBS引起的炎症因子TNF-α和IL-β释放，降低TNBS引起的大鼠结肠的炎症反应。