治疗睡眠过度的方法

摘要

本文提供的是治疗对象的睡眠过度的方法、制剂和给药方案。例如，本文提供的方法包括施用GABA

说明书

本申请要求2014年4月15日提交的美国临时申请No.61/979,918的优先权，将其内容全部合并在本文中。

领域

本文提供的是通过施用戊四氮(PTZ)治疗对象的睡眠过度的方法，以及用于治疗睡眠过度的制剂和给药方案。

背景

睡眠过度影响大约5％的人群，可能通过例如干扰操作机动车辆的能力、社交或职业维持而为受影响个体带来负担。它是一种特征在于白天过度嗜睡(EDS)的失调。按广义的分类，有原发性睡眠过度和继发性睡眠过度。原发性睡眠过度据信由个体调节睡眠和清醒的脑功能的问题所引起。原发性睡眠过度被认为是独立于其他基础的疾病或状况而发生。继发性睡眠过度被认为由晚间睡眠问题、不能得到充足睡眠或引起嗜睡的其他医学问题引起，包括，例如，感染、忧郁症、肾衰竭、慢性疲劳综合征和神经变性疾病，例如帕金森氏病和肌强直性营养不良。睡眠过度的更具体的分类包括，例如，睡眠障碍的国际分类-第二版(ICSD-2)(American Academy of Sleep Medicine，Westchester IL 2005)，以及精神障碍的诊断和统计手册，第5版(DSM-V)(American Psychiatric Association，Washington DC2013)。描述睡眠过度的临床特征的其他出版物有，例如Ali et al.，2009，J.Clin.SleepMed.5，562-568；Harris et al.，2012，Neurol.Clin.30，1027-1044。

关于原发性睡眠过度的病理生理学基础了解得很少。研究人员提出，在其他因素之中，肾上腺能神经元的损伤或组胺水平降低可能与原发性睡眠过度相关。参见，例如，Montplaisir et al.，1982，Neurology 32(11)，1299-302；Kanbayashi et al.，2009，Sleep 32(2)，181-7；Harris et al.，2012，Neurol Clin 30，1027-104。其他研究人员将原发性睡眠过度与睡眠过度患者中的A型gamma氨基丁酸(GABA_A)受体活性联系起来。参见，例如Rye>

原发性睡眠过度的治疗包括刺激剂和清醒促进剂，例如，咖啡因、安非他明、莫达非尼和阿莫达非尼(armodafinil)。参见，例如Ali et al.，2009，J.Clin.Sleep Med.5，562-568；Harris et al.，2012，Neurol Clin 30，1027-104。已经在出版物中描述了GABA相关睡眠过度的潜在的治疗，例如，2011年2月3日公开的Parker等人，美国专利申请公开No.2011/0028418A1；Trotti，et al.，2013，J.Psychopharmacol.0269881113515062[在线公开]，Kelty et al.，2014，J.Psychopharmacol.，0269881114523865[在线公开]。

可以例如口服施用、没有不期望的副作用、或在服用时不会成瘾的睡眠过度治疗是期望的。

概述

本文提供的是治疗对象的睡眠过度的方法，包括向患有睡眠过度的对象施用戊四氮(pentylenetetrazol,PTZ)，其中所述施用有效治疗睡眠过度。

在某些实施方式中，施用PTZ每天至少一次至少连续五天。

在某些实施方式中，施用PTZ拮抗剂每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。

在某些实施方式中，以约1mg到1,500mg的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以约5mg到1,000mg的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以约10mg到800mg的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以约25mg到600mg的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约25到25,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约50到20,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约100到15,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约500到10,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约1,000到8,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约3,000到6,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约300到3,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约500到3,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约1,000到3,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，以足以实现约2,000到3,000ng/ml的平均Cmax的剂量施用PTZ。

在某些实施方式中，在对象的晚间睡眠之前或期间施用PTZ。在某些实施方式中，在对象早晨起床期之前或期间施用PTZ。

在某些实施方式中，所述Cmax在脑中达到。

在某些实施方式中，在口服制剂中施用PTZ。

在某些实施方式中，在延迟释放制剂中施用PTZ。在某些实施方式中，所述延迟释放制剂自施用时间起延迟脑中的PTZ峰值浓度30分钟到12小时。在某些实施方式中，所述延迟释放制剂在对象的晚间睡眠期间或早晨起床期期间释放PTZ。

在某些实施方式中，在持续释放制剂中施用PTZ。在某些实施方式中，所述持续释放制剂在施用后30分钟到12小时维持PTZ的治疗有效剂量。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约500ng*小时/mL到150,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约1,000ng*小时/mL到100,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约5,000ng*小时/mL到50,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约10,000ng*小时/mL到20,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约1,000ng*小时/mL到15,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约2,500ng*小时/mL到12,500ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约5,000ng*小时/mL到10,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约或约7,500ng*小时/mL到12,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，所述对象是人。

在某些实施方式中，相对于不患有睡眠过度的对象的CSF，患有睡眠过度的对象的脑脊液(CSF)包含提高水平的内源阳性GABA_A受体变构调节物。

在某些实施方式中，所述睡眠过度综合征由对象中的内源阳性变构GABA_A受体调节物介导。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是原发性睡眠过度。

在某些实施方式中，所述睡眠过度选自以下类型：特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、换班性睡眠障碍、不宁腿综合征、夜间张力障碍、夜间运动障碍、Klein-Levin综合征、帕金森氏病、过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、REM行为障碍、内生相关的复发性昏迷、额侧的夜间张力障碍、夜间运动障碍、发作性睡病和安非他明抗性睡眠过度。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是特发性睡眠过度。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是没有猝倒的发作性睡病。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是1型发作性睡病(有猝倒)。

在某些实施方式中，根据斯坦福嗜睡量表(SSS)、Epworth嗜睡量表(ESS)、多次睡眠潜伏期(MSL)测试、觉醒维持测试(MWT)、客观精神运动警觉(PVT)任务、睡眠功能结果问卷(FOSQ)、多维度疲劳清单(MFI)、严重度的临床全局印象(CGI-S)、变化的临床全局印象(CGI-C)、Beck抑郁清单(BDI-II)、自我报告的迷蒙(fogginess)计分、自我报告的情绪计分或自我报告的嗜睡计分来评估患有睡眠过度的对象。

在某些实施方式中，所述患有睡眠过度的对象改善达到ESS上至少约2个点、MWT上睡眠发作潜伏期的至少约2分钟、FOSQ上至少约8个点、一个或多个MFI量表上至少约4个点、CGI-S或CGI-C上至少一个点、BDI-II上至少约4个点、或自我报告的迷蒙计分上至少约1.0个点。

在某些实施方式中，以100mg的剂量每天两次施用PTZ持续至少一周时间。

在另一个方面，本文提供的是治疗对象的疲劳、疲倦或迷蒙的方法，包括向患有疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用GABA_A氯化物通道阻断剂，其中所述施用有效治疗所述疲劳、疲倦或迷蒙。在某些实施方式中，疲劳可以包括，例如，一般疲劳、身体疲劳或精神疲劳。

在某些实施方式中，所述方法包括利用多维度疲劳清单(MFI)评估对象的疲劳来评估所述GABA_A氯化物通道阻断剂在治疗疲劳中的效力。

在另一个方面，本文提供的是治疗对象的睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的方法，包括选择患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象；向患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用GABA_A氯化物通道阻断剂，其中所述施用有效治疗所述睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙；以及任选的，评估所述GABA_A氯化物通道阻断剂在治疗睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙中的效力。

在另一个方面，本文提供的是GABA_A氯化物通道阻断剂用于治疗对象的睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的用途。在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是PTZ。

术语

本文使用的术语“药学可接受的”是指一种成分，其与药物组合物或制剂的其他成分相容，适用于接触对象的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他并发症，与合理的效益/风险比相称。

如本文使用的，缩写“GABA”是指gamma-氨基丁酸。

如本文使用的，缩写“GABA_A”是指A型gamma氨基丁酸受体。

本文使用的“对象”是指动物，优选的哺乳动物，包括，例如，小鼠、大鼠、家兔、狗、猫、豚鼠、山羊、奶牛、马、猪、绵羊、猴、灵长类、猿或人类。本文使用的术语“个体”指对象是人类。

如本文使用的，术语“PTZ衍生物”是指PTZ的任何结构模拟物。例如，在国际专利申请No.PCT/US2012/036217(以WO 2012/151343公开)中描述了PTZ衍生物的实例。在某些实施方式中，PTZ衍生物具有与PTZ相比提高的代谢稳定性。在某些实施方式中，具有提高的代谢稳定性的PTZ衍生物可以提供超出PTZ的治疗效益，例如，通过(a)通过降低实现PTZ的治疗效果所需的剂量数量来增强对象顺应性，(b)降低实现PTZ的治疗效果所需的剂量数量和/或降低潜在有害事件的发生，(c)为复方用药创造更有效的药物和/或更安全的药物，无论复方用药是否是目标，和/或(d)降低正常代谢PTZ的酶的多态性导致的患者间变异。

本文使用的术语“峰值浓度”是指在向对象施用之后产生的、化合物例如GABA-A受体拮抗剂的最大浓度。在各种实施方式中，峰值浓度可以是，例如，在对象的血液、血浆、脑、脑脊液等之中的。例如，峰值浓度可以是Cmax。

本文使用的术语“曲线下面积(AUC)”是指在GABA_A氯化物通道阻断剂的血浆浓度相对于时间的标绘图中曲线下方的面积。在某些实施方式中，从施用GABA_A氯化物通道阻断剂之时开始，到GABA_A氯化物通道阻断剂的血浆浓度可忽略之时结束，计算AUC。在某些实施方式中，在离散的时间点测量GABA_A氯化物通道阻断剂的血浆浓度，例如使用梯形规则算术地估计AUC。

本文使用的术语“给药方案”是指每时间单位施用的化合物的具体数量和给药的持续时间(例如，3次/天持续7天)。

详细说明

在一个方面，本文提供的是治疗对象的睡眠过度的方法，包括向患有睡眠过度的对象施用GABA_A氯化物通道阻断剂，其中所述施用有效治疗睡眠过度。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是原发性睡眠过度。在某些实施方式中，所述睡眠过度是特发性睡眠过度(IHS)。在某些实施方式中，所述睡眠过度是发作性睡病。在某些实施方式中，所述睡眠过度是没有猝倒的发作性睡病。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是I型发作性睡病(有猝倒)。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是根据精神障碍的诊断和统计手册，第5版(DSM-V)，361-422的失眠障碍，该文通过完全引用合并在本文中。在某些实施方式中，所述睡眠过度是根据睡眠障碍的国际分类Disorders International Classification ofSleep Disorders，Revised:Diagnostic and Coding Manual2001American Academy ofSleep Medicine，ISBN 0-9657220-1-5，第27-72页(内在睡眠障碍)的内在睡眠障碍，该文通过完全引用合并在本文中。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是GABA-相关的。

例如，GABA相关的睡眠过度可以是特征在于由过度的GABA_A受体活性患有睡眠过度的对象，其由相对于不患有睡眠过度的人的浓度更大的、脑脊液(CSF)中GABA_A受体调节物的浓度引起。

在某些实施方式中，所述睡眠过度由对象的CSF中的内源阳性变构GABA_A受体调节物介导。在某些实施方式中，所述阳性变构GABA_A受体调节物是胰蛋白酶敏感的。在某些实施方式中，所述阳性变构GABA_A受体调节物具有500-3,000道尔顿的摩尔质量。

在某些实施方式中，所述睡眠过度是继发性睡眠过度。

在某些实施方式中，在本文提供的方法中治疗的睡眠过度是复发性睡眠过度、换班性睡眠障碍、不宁腿综合征、夜间张力障碍、夜间运动障碍、Klein-Levin综合征、帕金森氏病、过度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停、REM行为障碍、内生相关的复发性昏迷、额侧的夜间张力障碍、夜间运动障碍、发作性睡病和安非他明抗性睡眠过度。

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂选自由戊撑四唑(PTZ)、白果内酯(BB)、青霉素和银杏内酯B构成的组。

不受任何理论的限制，相信的是，与不是GABA_A氯化物通道阻断剂的GABA_A受体拮抗剂相比，GABA_A氯化物通道阻断剂在治疗睡眠过度方面是优越的。例如，与结合GABA_A受体的苯二氮结合位点的变构GABA_A拮抗剂氟马西尼相比，或与其他推测的GABA_A拮抗剂例如克拉霉素相比，在本文的实施例中GABA_A氯化物通道阻断剂PTZ展现了在治疗睡眠过度方面具有优越的效果。

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是PTZ。

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是PTZ、BB、青霉素或银杏内酯B的药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是PTZ、BB、青霉素或银杏内酯B的衍生物。

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是PTZ的衍生物，例如，氘化的PTZ。在其他实施方式中，所述PTZ衍生物是氟化的PTZ。在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是国际专利申请No.PCT/US2012/036217(以WO>

在另一个方面，本文提供的是治疗对象的睡眠过度的方法，包括向患有睡眠过度的对象施用GABA_A拮抗剂，其中所述施用有效治疗睡眠过度。

在某些实施方式中，所述GABA_A拮抗剂是GABA_A氯化物通道阻断剂。

在某些实施方式中，所述GABA_A拮抗剂是反向激动剂。

GABA_A受体亚型具有独特的表达模式、生物物理学性质和药理。例如，α5亚型仅构成脑部总GABAA受体的约5％到10％；而在海马体内，该亚型包含约25％。因而可以预期的是，对α5亚型具有更高亲和力和/或效力的GABA_A氯化物通道阻断剂将主要在脑部的某些区域或某些神经元发挥它的功能，而在其他区域较少发挥功能，产生特异性效果。所述特异性作用可以从脑中GABA_A受体的特定亚型的定位来推断出，或可以实验上测定。

在某些实施方式中，所述GABA_A拮抗剂对GABA_A受体的各种亚型的每一种都具有相当的亲和力和/或效力，因而产生对GABA_A受体的各种亚型的GABA_A抑制效果的定量上相似的降低(“非选择性GABA_A拮抗剂”)。在其他实施方式中，所述GABA_A拮抗剂对GABA_A受体的各种亚型具有不同的亲和力和/或效力，因而产生对GABA_A受体的各种亚型的GABA_A抑制效果的定量上不同的降低(“选择性GABA_A拮抗剂”)。选择性GABA_A受体拮抗剂的这种对GABA_A受体各种亚型的GABA_A抑制效果的定量上不同的降低可以产生特异性作用，包括但不限于觉醒时提高和白天嗜睡时降低。与对α1、α2或α3亚型相比对α5亚型具有更大亲和力和/或效力的GABA_A拮抗剂的实例包括但不限于Ro>

在治疗睡眠过度的方法的某些实施方式中，向患有睡眠过度的对象施用的GABA_A拮抗剂是GABA_A氯化物通道阻断剂。

在某些实施方式中，所述对象是人。

所述对象可以是任何年龄。例如，人类对象可以是成年人或儿童(例如，新生儿、婴儿、幼童、青少年)。在某些实施方式中，所述对象是十几岁的中到后期，或二十几岁。

在某些实施方式中，所述对象从儿童期开始患有睡眠过度。在其他实施方式中，所述对象随着年龄增大发生睡眠过度。

在某些这样的实施方式中，所述对象患有特发性睡眠过度。

在某些实施方式中，所述对象展现了普遍的白天嗜睡，尽管有充足的、或更一般地有相当的睡眠数量(例如，每晚>10小时)。在某些实施方式中，所述对象展现了非醒神性(unrefreshing)或非恢复性(non-restorative)睡眠。在某些实施方式中，所述对象展现了睡眠惯性。在某些实施方式中，所述对象展现了睡眠沉醉(难以从睡眠唤醒，在唤醒时伴有醉酒或迷向的感觉)。在某些实施方式中，所述对象是描述了睡眠为“深度”并发现从睡眠觉醒困难，例如需要多次闹铃的个体。在某些实施方式中，所述对象的白天小睡在数小时的级别(例如，超过1小时、2小时、3小时、4小时或5小时)并体验为非醒神性的。在某些实施方式中，所述对象对镇静药物例如麻醉剂、安眠药或醇类展现了超敏性。

在另一个方面，本文提供的是治疗对象的疲劳、疲倦或迷蒙的方法，包括向患有疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用GABA_A氯化物通道阻断剂，其中所述施用有效治疗疲劳、疲倦或迷蒙。在某些实施方式中，疲劳可以包括，例如，一般疲劳、身体疲劳或精神疲劳。在某些实施方式中，所述方法包含利用多维度疲劳清单(MFI)评估对象的疲劳来评估所述GABA_A氯化物通道阻断剂在治疗疲劳中的效力。

在另一个方面，本文提供的是治疗对象的睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的方法，包含选择患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象；向患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用GABA_A氯化物通道阻断剂，其中所述施用有效治疗所述睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙；以及任选的，评估所述GABA_A氯化物通道阻断剂在治疗睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙中的效力。

在某些实施方式中，相对于不患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象的CSF，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象具有提高的内源阳性GABA_A受体变构调节物的水平或活性。

在某些实施方式中，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象在施用GABA_A氯化物通道阻断剂之前不能响应、或仅部分响应、或不能耐受GABA_A氯化物通道阻断剂之外的GABA_A受体拮抗剂。在某些实施方式中，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象在施用PTZ之前不能响应、仅部分地响应、或不能耐受PTZ之外的GABA_A受体拮抗剂。在某些实施方式中，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象在施用PTZ之前不能响应氟马西尼或克拉霉素。

在某些实施方式中，相比GABA_A氯化物通道阻断剂以外的GABA_A受体拮抗剂，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象更好地响应GABA_A氯化物通道阻断剂。在某些实施方式中，相比PTZ以外的GABA_A受体拮抗剂，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象更好地响应PTZ。在某些实施方式中，相比氟马西尼或克拉霉素，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象更好地响应PTZ。

在再其他的实施方式中，本文提供的是改善思维清楚度的方法，包括向需要的对象施用PTZ。

在某些实施方式中，与向患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用氟马西尼克拉霉素之后相比，在施用PTZ之后，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象的ESS总计分更低至少2个点、至少3个点、至少4个点、或至少5个点。

在某些实施方式中，与向患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用氟马西尼或克拉霉素之后相比，在施用PTZ之后，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象的FOSQ总计分更高至少2个点、至少3个点、至少4个点或至少5个点。

在某些实施方式中，与向患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用氟马西尼或克拉霉素之后相比，在施用PTZ之后，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象的MFI计分(例如，一般疲劳量表、身体疲劳量表、降低的活性量表、降低的运动性量表、精神疲劳量表)更低至少2个点、至少3个点、至少4个点或至少5个点。

在某些实施方式中，与向患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象施用氟马西尼或克拉霉素之后相比，在施用PTZ之后，患有睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的对象的CGI-S或CGI-C计分更低至少1个点、至少2个点、至少3个点或至少4个点。

在某些实施方式中，相对于不患有睡眠过度的对象的脑脊液(CSF)，患有睡眠过度的对象的CSF具有提高水平或活性的内源阳性GABA_A受体变构调节物。Rye>A受体变构调节物的相对水平或活性。

在某些实施方式中，所述对象是动物。在某些实施方式中，所述对象是睡眠过度的动物模型。

在某些实施方式中，一次向所述对象施用单次剂量的GABA_A氯化物通道阻断剂。在其他实施方式中，在一段时间内(例如，在数小时、数天、数周、数月或甚至数年的时间内)向所述对象施用多次剂量的GABA_A氯化物通道阻断剂。对于某些施用途径(例如，穿表皮的)，施用是持续的。

要理解的是，精确的剂量、施用的时机和治疗的持续时间可以取决于对象的年龄、体重、性别和医学状况，以及睡眠过度的严重度、施用途径、对象的代谢和排泄功能的水平、采用的剂型、施用的特定的GABA_A氯化物通道阻断剂而变化。剂量、施用时机、治疗持续时间可以由本领域普通技术人员利用已知的测试方案，或根据体内或体外测试或诊断数据外推来经验性地确定。

本文提供的GABA_A氯化物通道阻断剂可能导致癫痫活动，因而剂量应当远低于将会诱导癫痫发作的剂量。进一步理解的是，对于任何特定的对象，可以根据个人需求以及施用或指导施用GABA_A氯化物通道阻断剂的人的专业判断，随着时间调节具体的给药方案。

已经报道了PTZ引起人类的癫痫发作。参见，例如Redlich，1939，Am J.Psychiatry96，193-204。在某些实施方式中，PTZ的剂量低于癫痫发作诱导剂量。当以接近癫痫发作诱导剂量的剂量施用时，PTZ应当在医学专业人员的监督下施用。不希望受到理论的限制，相信的是，PTZ的癫痫发作诱导剂量在患有睡眠过度的人中比在不患有睡眠过度的人中更高。在患有睡眠过度的人中更高的PTZ癫痫发作诱导剂量是由于提高水平的阳性变构GABA_A调节物，例如，其在患有睡眠过度的人的CSF中是可检测的。

在某些实施方式中，治疗有效量的GABA_A氯化物通道阻断剂例如PTZ或PTZ衍生物被施用给患有睡眠过度的对象。

如本文提供的，施用GABA_A氯化物通道阻断剂的剂量和给药方案还受到相对于治疗效力的毒性的影响。可以根据细胞培养物和/或实验动物中的标准药学过程来测定毒性和治疗效力，包括，例如，测定LD50(对群体的50％的致死剂量，或作为选择，对于本文提供的方法，在群体的50％中激发或诱导癫痫发作的剂量)以及ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性效应和治疗效应之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比值LD50/ED50。通常优选显示较大治疗指数的化合物。

在某些实施方式中，施用GABA_A氯化物通道仅在对象脑部影响睡眠-觉醒周期的区域(例如，丘脑或网状激活系统，RAS)中阻断GABA_A氯化物通道，因为所述化合物被特异性递送送到对象中这样的脑部区域(例如，通过植入或靠近下丘脑或RAS中的设备，或通过分子线索(molecular>

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂在所述对象的昼夜周期的特定点施用。这样的昼夜周期敏感性给药目的是将化合物或药物组合物靶向对象的昼夜周期的部分，在此期间疾病进展、症状、风险或治疗效力是最高的。昼夜周期敏感性给药可以提供可能性，相对于引起副作用的剂量，以最低剂量的效力提供更大的治疗窗口。在某些实施方式中，施用GABA_A氯化物通道阻断剂，使得在对象睡眠的昼夜周期部分期间，所述对象的脑中达到GABA_A氯化物通道阻断剂的治疗水平或GABA_A氯化物通道阻断剂的活性代谢物的治疗水平。在某些这样的实施方式中，在早晨施用GABA_A氯化物通道阻断剂。在其他这样的实施方式中，在晚上施用GABA_A氯化物通道阻断剂。在某些实施方式中，在6am到12pm之间施用GABA_A氯化物通道阻断剂。在某些实施方式中，在6pm到12am之间施用GABA_A氯化物通道阻断剂。在某些实施方式中，在对象的睡眠周期期间施用GABA_A氯化物通道阻断剂。在某些实施方式中，以当对象睡着时在对象中产生峰值浓度的形式(例如，延迟释放或持续释放或其他适合的形式)向对象施用GABA_A氯化物通道阻断剂。

在单次日剂量中施用GABA_A氯化物通道阻断剂，或可以在分开的剂量中，每天两次、三次或更多次地施用总的日剂量。在某些实施方式中，维持给药方案至少约两天、至少约一周、至少约两周、至少约三周、至少约一个月、或更久。在某些实施方式中，使用间歇给药方案，即，一月一次、每隔一个星期一次、每隔一天一次、每周一次、每周两次，等等。在某些实施方式中，施用GABA_A氯化物通道阻断剂每天至少一次持续至少连续五天。

在某些实施方式中，以起始的低剂量施用GABA_A氯化物通道阻断剂，之后一个或更多个随后的剂量高于所述起始的低剂量。在某些实施方式中，以起始的高剂量施用GABA_A氯化物通道阻断剂，之后一个或更多个随后的维持剂量低于所述起始的高剂量。在某些实施方式中，在一个或更多个周期中施用GABA_A氯化物通道阻断剂。在某些实施方式中，GABA_A氯化物通道阻断剂施用的周期是约1天周期、2天周期、3天周期、4天周期、5天周期、6天周期、1周周期、2周、4周周期、6周周期或3个月周期。一般地，GABA_A氯化物通道阻断剂施用的周期是约1周周期。在某些实施方式中，两个或更多个GABA_A氯化物通道阻断剂施用周期由药物假期分隔。在某些实施方式中，药物假期持续约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周或4周。

在某些实施方式中，有效剂量的GABA_A氯化物通道阻断剂将短暂地降低中枢神经系统中GABA_A受体处的氯化物流入，例如，持续至少约1分钟、至少约5分钟、至少约30分钟、至少约1小时或更久，通常不超过约4小时、不超过约3小时、或不超过约2小时。然而，还存在实施方式，其中所述有效剂量提供中枢神经系统中GABA_A受体处氯离子流入的更久的降低，例如，持续至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时，或更久。这样的实施方式可以提供更持续的活性分布，例如，通过使用连续泵，或通过一天超过一次施用有效剂量(例如，每天两次、三次、四次或更多次)。

例如，GABA_A氯化物通道阻断剂可以作为药物组合物施用给所述对象，所述药物组合物在药学上可接受的运载体中包括有效量的GABA_A氯化物通道阻断剂。可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合来掺入到用于治疗施用的各种制剂中，或可以配置到以固体、半固体、液体或气体形式的制品中，例如，片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。

在某些实施方式中，GABA_A氯化物通道阻断剂被配制为延迟释放制剂。用于延迟释放制剂的适合的药学赋形剂和单位剂量体系可以包括美国专利Nos.3,062,720和3,247,066中描述的那些。延迟释放制剂可以配制在片剂中，其可以使用已知的方法包被来实现人类胃肠道中的延迟崩解。举例来说，材料例如单硬脂酸甘油酯或甘油基二硬脂酸酯可以用于包被片剂。进一步举例来说，片剂可以使用美国专利Nos.4,256,108；4,160,452和4,265,874中描述的方法来形成渗透控制释放的片剂。可以使用已知的技术制备在人类患者的小肠或大肠中特异性释放口服施用药剂的口服组合物。例如，用于向胃肠系统包括结肠递送的制剂包括肠溶包被的的系统，例如，基于甲基丙烯酸酯共聚物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)，其仅在pH>

在某些实施方式中，所述延迟释放制剂自施用时间起延迟脑中的PTZ峰值浓度30分钟到12小时。在某些实施方式中，所述延迟释放制剂在对象的晚间睡眠期间或早晨起床期期间释放PTZ。

在其他实施方式中，GABA_A氯化物通道阻断剂被配制为持续释放制剂。用于持续释放制剂的适合的药学赋形剂和单位剂量体系可以包括美国专利Nos.3,062,720和3,247,066中描述的那些。可以以其游离形式或作为盐降低神经元抑制作用的化合物可以与聚合物组合，所述聚合物例如聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚-(l)-乳酸-以上-酒石酸(P(I)LGT)(WO>

在某些实施方式中，延迟释放制剂使得GABA_A氯化物通道阻断剂的峰值浓度在施用后30分钟到8小时在对象中出现。在某些实施方式中，从施用时开始，所述延迟释放制剂延迟对象血液中或对象的脑中的峰值达到30分钟到1小时、1小时到4小时、或4小时到8小时。

在某些实施方式中，持续释放制剂使得向对象施用之后，GABA_A氯化物通道阻断剂的峰值浓度在对象中维持30分钟到8小时。在某些实施方式中，在向所述施用之后，所述持续释放制剂维持对象血液中或对象的脑中的峰值持续30分钟到60分钟、1小时到4小时、或4小时到8小时。

取决于期望的制剂，药物组合物可以包括药学上可接受的、无毒的稀释剂载体，其被定义为通常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的运载体。选择稀释剂从而不影响组合的生物学活性。这些稀释剂的实例是蒸馏水、缓冲的水、生理盐水、PBS、Ringer溶液、葡萄糖溶液和Hank溶液。此外，药物组合物或制剂也可以包括其他载体、佐剂，或无毒的、非治疗性、非免疫原性的稳定剂、赋形剂，等等。组合物还可以包括接近生理条件的其他物质，例如，pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂、润湿剂和洗涤剂。组合物还可以包括多种稳定剂的任一种，例如抗氧化剂。片剂制剂可以包含甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或这些的一定组合，来提供药学上简洁的和适口的制品。关于适合各种类型施用的制剂的进一步的指引可以在Remington's Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing 20 Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)中找到。

对于口服施用，GABA_A氯化物通道阻断剂可以在固体剂型中施用，例如，胶囊剂、片剂和粉末，或在液体剂型中施用，例如酏剂、糖浆和悬浮液。化合物可以与无活性的成分和粉末载体一起密封在胶囊中，例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁。可以添加来提供期望的颜色、口味、稳定性、缓冲能力、分散或其他已知的期望特征的其他无活性成分的实例有氧化铁红、硅胶、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和可食用的白色墨水。类似的稀释剂可以用于之中压制片剂。片剂和胶囊剂都可以作为持续释放产品来制造，来提供一定时间内的药物连续释放。压制的片剂可以是糖包被的或薄膜包被的，以屏蔽任何不良的味道和包含片剂隔离大气，或是肠包被的，用于在胃肠道中选择性崩解。用于口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以提高患者的接受度。

适合于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性的、等渗无菌的注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，它们使得所述制剂与预期接受者的血液等渗，水性和非水性的无菌悬浮液可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。

用于配制药物组合物的成分优选地是高纯度的，并且基本上没有潜在有害的污染物(例如，至少国家食品(NF)等级，或至少分析级，更一般地至少药物等级)。此外，预期体内使用的组合物通常是无菌的。为了达到给定化合物必须在使用之前合成的程度，产生的产物一般基本上没有任何潜在的毒性试剂，特别是任何内毒素，它们可能在合成或纯化过程期间存在。用于父母施用的组合物也是无菌的，基本上等渗的，并在GMP条件下制备。

在某些实施方式中，所述方法包括以0.005mg/kg到25mg/kg之间、0.01mg/kg到10mg/kg之间、0.001mg/kg到0.2mg/kg之间、0.01mg/kg到2mg/kg之间、0.03mg/kg到6mg/kg之间，或0.05mg/kg到0.5mg/kg之间的剂量向对象施用PTZ的步骤。

在某些实施方式中，所述方法包括以约25mg/kg患者体重、约20mg/kg、约10mg/kg、约5mg/kg、约3mg/kg、约1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.1mg/kg、约0.05mg/kg、约0.025mg/kg或约0.01mg/kg的剂量向对象施用的步骤。

在某些实施方式中，所述方法包括以0.1mg/天到5gm/天、1mg/天到1g/天，或3mg/天到300mg/天的日剂量向对象施用PTZ的步骤。在各种实施方式中，施用的剂量是约1.5gm，约1.25gm、约1gm、约750mg、约500mg、约250mg、约200mg、约100mg、约50mg、约25mg、约10mg、约5mg、约1mg、约0.5mg、约0.25mg或约0.05mg。

在某些实施方式中，所述方法包括以1mg到5gm、约1mg到3gm、约1mg到2gm、约1mg到1.5gm、约1mg到1.25gm、约5mg到1gm、约10到800mg、约25mg到600mg、约50mg到400mg、或约100mg到200mg的剂量向对象施用PTZ的步骤。在某些实施方式中，所述方法包括以5gm、约4gm、约3gm、约2gm、约1.5gm、约1.25gm、约1gm、约750mg、约500mg、约250mg、约200mg、约100mg、约50mg、约25mg、约10mg、约5mg、约1mg、约0.5mg、约0.25mg、或约0.05mg的剂量向对象施用PTZ的步骤。

在某些实施方式中，PTZ的剂量是日剂量、周剂量、双周剂量或月剂量。在某些实施方式中，PTZ的剂量作为单位剂量(例如，在胶囊剂中)施用。在某些实施方式中，PTZ的剂量在可植入设备中施用。在各种实施方式中，PTZ的剂量在一定时间内从可植入设备释放。在某些实施方式中，所述时间是超过6小时、12小时、24小时、2天、3天、5天、1周、两周或一个月。

在某些实施方式中，PTZ在至少1周、至少2周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少8年或至少10年的时间期间施用。在某些实施方式中，PTZ长期地施用。例如，PTZ可以在对象的终生年数施用，或对象终生施用。

在某些实施方式中，PTZ的剂量每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或更多次施用。

在某些实施方式中，PTZ以约200mg到300mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约400mg到900mg。

在某些实施方式中，PTZ以约5gm、约4gm、约3gm、约2gm、约1.5gm、约1.25gm、约1gm、约750mg、约500mg、约250mg、约200mg、约100mg、约50mg、约25mg、约10mg、约5mg、约1mg、约0.5mg、约0.25mg、或约0.05mg的日剂量施用一次。

在某些实施方式中，PTZ以约50mg到300mg、约100mg到200mg、或约5mg到50mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ以约5mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ以约10mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ以约25mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ以约50mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ以约100mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ以约200mg的剂量每天施用两次或三次。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约100mg到800mg、约200mg到600mg，或约300mg到约400mg。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约5mg到约100mg、约10mg到75mg、或约25mg到50mg。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或约800mg。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约50mg、约75mg、约100mg或约150mg。

在某些实施方式中，PTZ以约100mg的剂量每天施用两次。在某些实施方式中，PTZ以约100mg的剂量每天施用两次持续至少一周、至少两周或至少三周。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约200mg。

在某些实施方式中，PTZ每天施用两次。例如，PTZ可以以两次每日施用的每一次约25mg到约300mg的剂量每天两次施用。在某些实施方式中，PTZ以两次每日施用的每一次约200mg的剂量每天施用两次。在某些实施方式中，PTZ以两次每日施用的每一次约200mg的剂量每天施用两次持续至少一周、至少两周或至少三周。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约600mg。

在某些实施方式中，PTZ每天施用三次。例如，PTZ可以以三次每日施用的每一次约25mg到约300mg的剂量每天三次施用。在某些实施方式中，PTZ以三次每日施用的每一次约200mg的剂量每天施用三次。在某些实施方式中，PTZ以三次每日施用的每一次约200mg的剂量每天施用三次持续至少一周、至少两周或至少三周。在某些实施方式中，PTZ的日剂量是约600mg。

在某些实施方式中，所述方法包括以0.005mg/kg到20mg/kg之间、0.01mg/kg到10mg/kg之间、0.001mg/kg到0.2mg/kg之间、0.01mg/kg到2mg/kg之间、0.03mg/kg到6mg/kg之间，或0.05mg/kg到0.5mg/kg之间的剂量向对象施用上文定义的PTZ的衍生物的步骤。

在某些实施方式中，所述方法包括以约20mg/kg患者体重、约10mg/kg、约5mg/kg、约3mg/kg、约1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.1mg/kg、约0.05mg/kg、约0.025mg/kg或约0.01mg/kg的剂量向对象施用PTZ的衍生物的步骤。

在某些实施方式中，所述方法包括以0.1mg/天到5gm/天、1mg/天到1g/天、3mg/天到300mg/天、10mg/天到300mg/天、50mg/天到mg/天、100mg/天到300mg/天或150mg/天到250mg/天的日剂量向对象施用PTZ的衍生物的步骤。在某些实施方式中，所述方法包括以100mg/天到800mg/天、200mg/天到600mg/天或400mg/天到600mg/天的日剂量向对象施用PTZ的衍生物的步骤。在某些实施方式中，所述方法包括以约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天或约800mg/天的日剂量向对象施用PTZ的衍生物的步骤。

在各种实施方式中，PTZ衍生物的施用剂量是约1.5gm，约1.25gm、约1gm、约750mg、约500mg、约250mg、约200mg、约100mg、约50mg、约25mg、约10mg、约5mg、约1mg、约0.5mg、约0.25mg或约0.05mg。

在某些实施方式中，所述方法包括以1mg到5gm、约1mg到3gm、约1mg到2gm、约1mg到1.5gm、约1mg到1.25gm、约5mg到1gm、约10mg到800mg、约25mg到600mg、约50mg到400mg、或约100mg到200mg的剂量向对象施用PTZ的衍生物的步骤。在某些实施方式中，所述方法包括以约1.5gm，约1.25gm、约1gm、约750mg、约500mg、约250mg、约200mg、约100mg、约50mg、约25mg或约10mg的剂量向对象施用PTZ的衍生物的步骤。

在某些实施方式中，所述方法包括以足以实现约25到25,000ng/ml、约50到20,000ng/ml、约100到15,000ng/ml、约500到10,000ng/ml、约1,00到8,000ng/ml或约3,000到6,000ng/ml的平均Cmax的剂量向对象施用PTZ的步骤。在某些实施方式中，PTZ以足以实现约300到3,000ng/ml、约500到3,000ng/ml、约1,000到3,000ng/ml或约2,000到3,000ng/ml的剂量施用。

在某些实施方式中，所述方法包括以足以实现约25到25,000ng/ml、约50到20,000ng/ml、约100到15,000ng/ml、约500到10,000ng/ml、约1,000到8,000ng/ml或约3,000到6,000ng/ml的平均Cmax的剂量向对象施用上文限定的PTZ的衍生物的步骤。在某些实施方式中，所述方法包括以足以实现约300到3,000ng/ml、约500到3,000ng/ml、约1,000到3,000ng/ml或约2,000到3,000ng/ml的平均Cmax的剂量向对象施用上文限定的PTZ的衍生物的步骤。

在某些实施方式中，所述Cmax在对象的脑中达到。

在某些实施方式中，配制PTZ以实现约500ng*小时/mL到150,000ng*小时/mL、约1,000ng*小时/mL到100,000ng*小时/mL、约5,000ng*小时/mL到50,000ng*小时/mL、或约10,000ng*小时/mL到20,000ng*小时/mL的AUC。在某些实施方式中，配制PTZ以实现约1,000ng*小时/mL到15,000ng*小时/mL、约2,500ng*小时/mL到12,500ng*小时/mL、约5,000ng*小时/mL到10,000ng*小时/mL、或约7,500ng*小时/mL到12,000ng*小时/mL的AUC。

在某些实施方式中，配制PTZ的衍生物以实现约500ng*小时/mL到150,000ng*小时/mL、约1,000ng*小时/mL到100,000ng*小时/mL、约5,000ng*小时/mL到50,000ng*小时/mL、或约10,000ng*小时/mL到20,000ng*小时/mL的AUC。在某些实施方式中，配制PTZ的衍生物以实现约1,000ng*小时/mL到15,000ng*小时/mL、约2,500ng*小时/mL到12,500ng*小时/mL、约5,000ng*小时/mL到10,000ng*小时/mL、或约7,500ng*小时/mL到12,000ng*小时/mL的AUC。

在本文提供的方法的某些实施方式中，所述对象被施用包含活性药物成分(API)和赋形剂的组合物，其中所述API由PTZ或其盐组成。

在某些实施方式中，所述API由氘化的、氟化的或其他类型的PTZ衍生物，或其盐组成。

施用

GABA_A氯化物通道阻断剂可以使用能够引起对嗜睡的期望的改善的任何方便的方式向对象施用。施用途径包括但不限于口腔的、直肠的、胃肠外的、静脉内的、颅内的、腹膜内的、皮内的、穿表皮的、鞘内的、鼻内的、气管内的、毛细血管内的、皮下的、真皮下的、表面的、肌肉内的、直肠的、鼻部的、吸入、阴道的、注射入脑脊液、注射入腔内、或直接注射入脑。口腔施用可以包括，例如，口腔的、舌的或舌下的施用。穿表皮的施用可以包括，例如，表面的施用。可以降低神经元抑制作用的化合物可以是施用之后全身性的，或可以是局部施用、内部施用或使用植入物之后局部化的，所述植入物起作用来在植入的位置保持活性剂量。药物递送的概述参见，例如Langer>

在某些实施方式中，在对象的晚间睡眠之前或期间施用PTZ。在某些实施方式中，在对象早晨起床期之前或期间施用PTZ。

在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂可以在口服或胃肠外施用之后跨越血脑屏障(BBB)在中枢神经系统中发挥生物活性。在其他实施方式中，化合物GABA_A氯化物通道阻断剂不能跨越BBB。在这样的实施方式中，药物递送通过BBB的一种策略需要破坏BBB，通过渗透性的方式，例如甘露醇或白细胞三烯，或通过使用血管活性物质例如舒缓激肽生物化学地破坏。利用BBB开放来靶向特定试剂的可能性也是一种选项。当通过血管内注射施用组合物时，BBB破坏试剂可以与降低神经元抑制作用的化合物共同施用。穿过BBB的其他策略可能需要使用内源的转运系统，包括载体介导的转运蛋白，例如葡萄糖和氨基酸转载体，用于胰岛素或转铁蛋白的受体介导的胞转作用，以及主动流出转运蛋白，例如p-糖蛋白。主动转运部分还可以轭合到治疗化合物或成像化合物用于本发明中，来促进跨越血管的上皮壁的转运。做为选择，BBB后方的药物递送可以通过直接向头盖骨鞘内递送治疗试剂或成像试剂，如通过Ommaya贮器(Balis>

评定治疗效力可以使用本领域已知的任何测试或方案来评估。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象根据斯坦福嗜睡量表(SSS)、Epworth嗜睡量表(ESS)来评估。在某些实施方式中，对象使用多次睡眠潜伏期(MSL)测试、或客观精神运动警觉(PVT)任务来评估。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象根据觉醒维持测试(MWT)来评估。在某些实施方式中，对象使用自我报告的情绪计分或自我报告的嗜睡计分来评估。例如，可以采用这样的测试来评估根据本文提供的方法施用了GABA_A氯化物通道阻断剂的对象中的嗜睡或觉醒。在某些实施方式中，在用GABA_A氯化物通道阻断剂治疗之前和之后都评估患有睡眠过度的对象的觉醒或嗜睡。

在某些实施方式中，ESS中的总分值从0到24。本领域技术人员将认识到，在ESS分值中量表的下端(接近0)表示对象睡眠过度的改善。在某些实施方式中，10及以上的分值表明对象中显著的睡眠过度症状。在某些实施方式中，ESS中2-3个点的改变表明在对象的睡眠过度方面临床上有意义的改善。

在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在ESS上(例如，对于ESS总分)改善至少约2个点、至少约3个点、至少约5个点、至少约、至少约8个点、至少约10个点、至少约12个点、或至少约16个点。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在ESS上(例如，对于ESS总分)改善在约2个点到16个点之间、约3个点到16个点之间、约4个点到16个点之间、约6个点到14个点之间、或约8个点到12个点之间。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在ESS上(例如，对于ESS总分)改善约2个点、约3个点、约5个点、约8个点、约10个点、约12个点、约14个点或约16个点。在某些实施方式中，在向患有睡眠过度的对象施用PTZ之前，患有睡眠过度的对象在ESS上的分值约10个点或更多，在向患有睡眠过度的对象施用PTZ之后，患有睡眠过度的对象在ESS上的分值低于约10个点(例如，对于ESS总分)。

在某些实施方式中，使用睡眠功能结果问卷(FOSQ)评估患有睡眠过度的对象。例如，通过询问对象来将睡眠障碍对某些类别的活动的影响在量表上评级，可以对对象进行FOSQ。在某些实施方式中，测定FOSQ总分。在某些实施方式中，根据一个或更多个子量表分值(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或更多个子量表分值)确定FOSQ总分。在某些实施方式中，FOSQ子量表分值可以包括，例如，一般生产力分值、社会产出分值、活性水平分值、警惕分值、或密切关系和性活动分值。熟练的技术人员将认识到，更高的FOSQ总分或子量表分值表明对象的睡眠过度方面的改善。在某些实施方式中，FOSQ总分可以在约5到20的范围内。在某些实施方式中，FOSQ子量表分值可以在约1到4的范围内。

在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在FOSQ上(例如，对于FOSQ总分)改善至少约2个点、至少约3个点、至少约5个点、至少约、至少约8个点、至少约10个点、至少约12个点、或至少约16个点。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在FOSQ上(例如，对于FOSQ总分)改善在约2个点到16个点之间、约3个点到16个点之间、约4个点到16个点之间、约6个点到14个点之间、或约8个点到12个点之间。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在FOSQ上(例如，对于FOSQ总分)改善约2个点、约3个点、约5个点、约8个点、约10个点、约12个点、约14个点或约16个点。在某些实施方式中，在向患有睡眠过度的对象施用PTZ之前，患有睡眠过度的对象在FOSQ上的分值约10个点或更低，在向患有睡眠过度的对象施用PTZ之后，患有睡眠过度的对象的分值超过约10个点(例如，对于FOSQ总分)。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在一个或更多个FOSQ子量表上(例如，一般生产力分值、社会产出分值、活性水平分值、警惕分值、密切关系和性活动分值)改善约1.0或更多点，或约2.0或更多点。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在一个或更多个FOSQ子量表上改善约1.5个点、约2.0个点、或约2.5个点。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在一个或多个FOSQ子量表上改善在约1.0个点到3.0个点之间，或约1.5个点到约2.0个点之间。

在某些实施方式中，使用多维度疲劳清单(MFI)评估患有睡眠过度的对象。MFI一般地是20个项目的量表，被设计以评估疲劳的五个维度。在某些实施方式中，计算总的MFI分值。在某些实施方式中，MFI可以包括一个或更多个量表(例如，1、2、3、4、5、6、7、8个或更多个量表)。在某些实施方式中，MFI量表可以包括，例如，一般疲劳量表、身体活性量表、降低的活性量表、降低的运动性量表、或精神疲劳量表。一般地，在MFI中，更低的分值表明对象的失眠的改善。

在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在MFI量表上(例如，一般疲劳量表、身体疲劳量表、降低的活性量表、降低的运动性量表)改善至少约3个点、至少约4个点、至少约5个点、至少约8个点、至少约10个点、至少约12个点、或至少约15个点。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象在MFI量表上改善在约3个点到15个点之间、约5个点到12个点之间、或约8个点到12个点之间。

在某些实施方式中，使用严重度的临床全局印象(CGI-S)评估患有睡眠过度的对象。在某些实施方式中，在CGI-S中，分值1表示对象是正常的和没有疾病；分值2表明对象患有边界疾病；分值3表明对象患有轻度疾病；分值4表明对象患有中度疾病；分值5表明对象患有显著的疾病；分值6表明对象患有严重的疾病；分值7表明对象处于最极度患病的对象之中。

在某些实施方式中，使用变化的临床全局印象(CGI-C)评估患有睡眠过度的对象。在某些实施方式中，在CGI-C中，分值1表明对象的睡眠过度是极大改善的；分值2表明对象的睡眠过度是大大改善的；分值3表明对象的睡眠过度是最小改善的；分值4表明对象的睡眠过度是不变的；分值5表明对象的睡眠过度是最小地变差的；分值6表明对象的睡眠过度是大大变差的；分值7表明对象的睡眠过度是极大变差的。

在某些实施方式中，对于治疗睡眠过度的方法，患有睡眠过度的对象的CGI-S或CGI-C分值降低1个点或更多，2个点或更多、3个点或更多、4个点或更多、或5个点或更多。

在某些实施方式中，使用Beck抑郁清单(公开于1996年的当前版本是BDI-II)评估患有睡眠过度的对象。在某些实施方式中，测定BDI-II总分。在某些实施方式中，0-13的BDI-II总分表明最小的抑郁；14-19的分值表明轻度抑郁；20-28的分值表明中度抑郁；29-63的分值表明严重抑郁。

在某些实施方式中，对于治疗睡眠过度的方法，患有睡眠过度的对象的BDI-II总分降低1个点或更多，5个点或更多，10个点或更多、15个点或更多、20个点或更多、或25个点或更多。

在某些实施方式中，使用自我报告的迷蒙计分评估患有睡眠过度的对象。相信的是，迷蒙计分可以用于评估对象的思维清晰度，其可以反映对象的认知状况。在某些实施方式中，对象被询问对象的迷蒙感受，例如，自早晨起床开始或自中午开始。自我报告的迷蒙计分中的计分可以例如在0到3的量表上计分。在某些实施方式中，自我报告的迷蒙计分0表明对象完全不感觉迷蒙；分值1表明对象感觉轻度迷蒙；分值2表明对象感觉中度迷蒙；分值3表明对象感觉极度迷蒙。

在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象的自我报告的迷蒙计分降低1个或更多、或2个或更多个点。在某些实施方式中，自我报告的迷蒙计分降低约0.5到2.0个点之间，或约1.0到1.5个点之间。在某些实施方式中，自我报告的迷蒙计分降低约1.3个点。

在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象使用觉醒维持测试(MWT)来评估。参见，例如Littner et al.，Sleep Vol.28，No.1，pp.113-121(2005)。在某些实施方式中，MWT包括测定睡眠发作潜伏期(SOL)。在某些实施方式中，是对象实现从完全觉醒到睡眠、一般到最轻度的非REM睡眠阶段的持续时间。在某些实施方式中，约0分钟到5分钟的SOL表明严重嗜睡；约5分钟到10分钟的SOL表明麻烦的嗜睡；约10分钟-15分钟的SOL表明可管理的嗜睡，约15-20分钟的SOL表明维持觉醒的典型能力。

在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象的SOL分值提高至少1分钟、至少2分钟、至少3分钟、至少4分钟、至少5分钟、至少8分钟、至少10分钟、至少12分钟、或至少15分钟。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象的SOL分值提高约1分钟到15分钟、约2分钟到12分钟、约3分钟到10分钟、或约4分钟到8分钟。在某些实施方式中，患有睡眠过度的对象的SOL分值提高约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约11分钟、约12分钟、约13分钟、约14分钟、或约15分钟。

要理解的是，对象的嗜睡或觉醒方面的改善可以指睡眠或觉醒方面任何可测量的改善。在某些实施方式中，测试患有睡眠过度的对象的CSF中GABA_A受体的内源阳性变构调节物的存在或相对活性(即，相对于来自不患有睡眠过度的对象的CSF的活性)。

可以再施用GABA_A氯化物通道阻断剂之前、施用GABA_A氯化物通道阻断剂的期间或施用GABA_A氯化物通道阻断剂之后进行患有睡眠过度的对象的评估。

在另一个方面，本文提供的是治疗对象的睡眠过度的方法，其中所述方法包括向所述对象共同施用治疗有效量的PTZ和另外的治疗的步骤。

在某些实施方式中，所述另外的治疗包括GABA_A受体调节物。在某些实施方式中，所述另外的治疗包括GABA_A受体拮抗剂或反向激动剂。在某些实施方式中，所述另外的治疗包括氟马西尼、克拉霉素、荷苞牡丹碱、毒芹素、侧柏酮、林旦(lindane)或水芹毒素。在某些实施方式中，所述另外的治疗不包括GABA_A氯化物通道阻断剂。

在某些实施方式中，所述另外的疗法包括共同施用治疗有效量一种或更多种另外的治疗试剂。在这样的实施方式中，本文使用的术语“共同施用”意思是，一种或更多种另外的治疗试剂可以与PTZ一起作为单一剂型(例如，包含PTZ和一种或更多种另外的治疗试剂的药物组合物)或作为独立的多剂型施用。做为选择一种或更多种另外的治疗试剂可以在PTZ的施用之前、与之连续或之后施用。包含PTZ和一种或更多种另外的治疗试剂的药物组合物向对象施用不排除在治疗过程期间的其他时间独立地施用PTZ或一种或更多种另外的治疗试剂的任一种。一种或更多种另外的治疗试剂的治疗有效量可以由熟练的技术人员通过公知的方法确定。

在本发明的某些实施方式中，其中一种或更多种另外的治疗试剂与PTZ向对象共同施用，PTZ的治疗有效量小于不施用一种或更多种另外的治疗试剂时它的治疗有效量。在其他实施方式中，一种或更多种另外的治疗试剂的治疗有效量小于不施用PTZ时他们的治疗有效量。通过施用更低的治疗有效量，与高剂量的PTZ或所述一种或更多种另外的治疗试剂相关的非期望的副作用可以最小化。其他潜在的优点(无限制地包括增强效力、改善给药方案和/或降低药物成本)对于本领域技术人员而言将是显而易见的。

在又一个方面中，本公开提供了PTZ单独地或与一种或更多种另外的治疗试剂一起在制造药物组合物中的用途，作为单一组合物或作为独立的剂型，用于对象的睡眠障碍的治疗或预防。

在又一个方面，本公开的方法进一步包括筛选患有睡眠过度的对象。

在某些实施方式中，筛选患有睡眠过度的对象包括测定所述对象的脑脊液(CSF)中内源阳性变构GABA_A受体调节物的存在或缺乏。在某些实施方式中，筛选患有睡眠过度的对象包括测定所述对象的脑脊液(CSF)中内源阳性变构GABA_A受体调节物的水平。可以例如在膜片钳分析中检测所述内源阳性变构GABA_A受体调节物。参见，例如Rye>A受体功能的内源阳性变构调节物的水平。

要理解的是，本文还提供的是GABA_A氯化物通道阻断剂在整个申请中提供的方法中的用途。在某些实施方式中，本文提供的是GABA_A氯化物通道阻断剂用于治疗对象的睡眠过度、疲劳、疲倦或迷蒙的用途。在某些实施方式中，所述GABA_A氯化物通道阻断剂是PTZ。

实施例1

本预言性实施例描述了通过向患有睡眠过度的人类患者施用PTZ来治疗睡眠过度。

根据疑似原发性睡眠过度(例如，特发性睡眠过度)的诊断选择PTZ治疗的患者。诊断特别地基于表现了严重的白天嗜睡但有惯常的长睡眠(≥70小时每周)的患者。可以利用例如多次睡眠潜伏期测试(MSL)或客观精神运动警觉任务(PVT)，或通过测定患者的脑脊液(CSF)中内源阳性变构GABA_A受体调节物的存在或缺乏来确认诊断。根据斯坦福嗜睡量表(SSS)或Epworth嗜睡量表(ESS)来对患者的嗜睡计分。

例如，通过进行针对镇静剂或苯二氮类(BZD)的毒物学筛选，或对贫血、缺铁或甲状腺机能减退的代谢剖析或其他方法，排除嗜睡的可能的常规原因。

要求患者在睡醒、中度觉醒和睡前时在预定的量表上记录睡眠和觉醒时间，以及嗜睡和情绪。进一步要求患者在PTZ治疗方案之前、期间和之后做记录。

以约25mg到600mg的剂量向患者施用PTZ至少每天一次，持续至少五天。

在完成PTZ治疗的过程之前、期间和之后评估睡眠过度患者的嗜睡。

实施例2

本实施例描述了通过向患有睡眠过度的人类患者施用PTZ来治疗睡眠过度。

根据原发性睡眠过度的临床诊断，以及相对于不患有睡眠过度的对象的CSF中在对象的脑脊液(CSF)中存在提高水平的内源阳性GABA_A受体变构调节物，来选择PTZ治疗的患者。根据Epworth嗜睡量表(ESS)、睡眠功能结果问卷(FOSQ)总分、以及多维度疲劳清单(MFI)来对患者的嗜睡计分。在PTZ治疗过程期间记录的其他临床参数包括严重度的临床全局印象(CGI-S)、变化的临床全局印象(CGI-C)、Beck抑郁清单(BDI-II)总分和患者报告的迷蒙感觉。

以液体形式在TANG^TM牌果汁中以100mg的剂量每天两次向患者口服施用PTZ。

患者的PTZ治疗的结果在表1中概述。

表1：在诊断为原发性睡眠过度并用PTZ治疗的患者中观察到的临床参数

**分值代表一周期间的每日分值的平均值

表1中显示的结果表明，被诊断为原发性睡眠过度的患者在一周的PTZ治疗之后在几项临床参数上显示了有意义改善。例如，ESS总分降低6个点，FOSQ总分提高8个点，几项MFI量表分值改善，包括身体疲劳量表、降低的活性量表、降低的运动性量表以及精神疲劳量表。此外，对于CGI-S、CGI-C和BDI-II，以及对于患者的迷蒙的主观感觉，患者得到改善。

实施例3

这个实施例描述了通过向患有睡眠过度的两个人类患者施用PTZ来治疗睡眠过度，所述患者在施用PTZ之前用氟马西尼(患者1)或克拉霉素(患者2)治疗。

这个实施例中的患者1是与实施例2中描述的患者相同，以下表2中显示的数据在表1显示的数据之上建立。

选择PTZ治疗的患者，如实施例2中描述的进行评估。在TANG^TM牌果汁中以液体形式口服施用PTZ。

在接受氟马西尼(患者1)或克拉霉素(患者2)时首先对患者进行评估。然后在1周的“洗出”期间，患者取消氟马西尼或克拉霉素，不接受任何治疗。在洗出期结束时对两个患者进行第二次评估。然后向患者1施用PTZ两周。在第一周期间，以100mg的剂量向患者1每天两次施用PTZ，在第二周期间，以200mg的剂量向患者1施用PTZ。以100mg的剂量每天两次向患者2施用PTZ持续一周。在第一周结束时(患者1和2)以及在第二周结束时(患者1)对患者进行评估。

患者的PTZ治疗结果在表2(患者1)和表3(患者2)中概述。

表2：在PTZ施用之前用氟马西尼治疗的、诊断为原发性睡眠过度的患者中观察到的临床参数。

**分值代表一周期间的每日分值的平均值

表3:在PTZ施用之前用克拉霉素治疗的、诊断为原发性睡眠过度的患者中观察到的临床参数。

**分值代表一周期间的每日分值的平均值

表1和2中显示的结果展现了在诊断为原发性睡眠过度的人类患者中治疗睡眠过度方面PTZ相比氟马西尼和克拉霉素的优越的效力。例如，在患者1中，相比患者1用氟马西尼治疗时，在仅一周的PTZ施用(100mg，每天两次)之后，发现ESS、FOSQ、CGI-S、CGI-C和BDI-II分值都大大改善了。在额外一周的PTZ施用(200mg，每天两次)之后，在患者1的ESS、FOSQ、CGI-S、CGI-C和BDI-II分值中观察到额外的改善。在1周治疗(100mg，每天两次)之后，在患者2中观察到相似的趋势。在患者2中，相比患者2用克拉霉素治疗时，在一周的PTZ施用之后发现FOSQ、MFI和CGI-S分值大大改善了。

提供本文阐述的实施例是为了给予本领域普通技术人员对如何制造和使用所述实施方式的完全公开和描述，不意图限制公开内容的范围。对于本领域的技术人员明显的、用于进行本公开内容的上文描述的模式的修改，预期在权利要求的范围之内。

在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用来合并在本文中，如同每个这样的出版物、专利和专利申请被具体地和单独地指明通过引用来合并在本文中。