通过2,2‑二氟乙胺的烷基化制备N‑(6‑氯吡啶‑3‑基)甲基‑2,2‑二氟乙‑1‑胺的方法

摘要

本发明涉及一种制备式(III)的N‑[(6‑氯吡啶‑3‑基)甲基]‑2,2‑二氟乙‑1‑胺的方法，其中式(I)的2,2‑二氟乙胺与式(II)的卤化物在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的存在下反应。

说明书

本发明涉及新的经济上和生态上有效的由2,2-二氟乙胺和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(CCMP)在无机碱的存在下制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，其中无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。

N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺为农用化学活性成分制备中的重要中间体(参见WO-A-2007/115644)。已经记载了用于制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的各种方法。然而，现有方法具有如下所述各缺点。

例如，WO-A-2009/036900公开了一种通过N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙酰胺的酰胺氢化来制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法(方案1)。

方案1:

该方法的缺点在于，其使用了复杂且非常昂贵的氢化物，例如硼氢化钠，而所述氢化物需要极其复杂的安全措施。

WO 2009/036901记载了使用氢气还原N-(6-氯吡啶-3-基)亚甲基-2,2-二氟乙胺(方案2)。

方案2:

该方法的缺点在于，其使用了氢气，原因在于该方法中使用氢气也需要极其复杂的安全措施。

WO-A-2011/157650记载了由2,2-二氟-1-卤代乙烷和伯胺在有机碱的存在下制备2,2-二氟乙胺衍生物(方案3)。

方案3:

该方法的缺点在于所述反应需要在高压装置中进行。

专利公开WO-A-2007/115644，其涉及杀虫活性化合物4-氨基丁-2-烯羟酸内酯(4-aminobut-2-enolide)的制备，记载了通过氮烷基化制备通式A-CH₂-NH-R¹的化合物，其中A代表特定的杂环化合物，且R¹代表卤代烷基(方案4)。

方案4:

E＝卤素，例如氯、溴、碘；O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基，

具体而言，WO 2007/115644记载了N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺(化合物(3))的制备，该化合物由CCMP(化合物(2))和2,2-二氟乙-1-胺(化合物(1))在三乙胺的存在下合成(见方案5)。化合物(1)、化合物(2)和三乙胺以等摩尔量使用。获得所需产物的收率为53％。

方案5:

WO 2007/116544中所记载的用于制备式A-CH₂-NH-R¹化合物(其中A代表特定的杂环且R¹代表卤代烷基)的方法是不利的，原因在于氮在反应过程中会被多烷基化。这导致了收率下降，这也从具体所列的实施例的收率中明显可见。收率仅为53％。只有通过使用大过量的胺才可减少这些多烷基化。然而，昂贵的胺的蒸馏回收通常费力且造成损失。

WO-A-2014/001245记载了一种在N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)的存在下制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法。然而，WO-A-2014/001245未公开在无机碱例如NaOH的存在下实施反应。

Hünig碱为一种非常昂贵的碱，其难以在大规模工业上获得且在根据WO-A-2014/001245的方法中以等摩尔量使用。根据该反应，所述碱在水相中以胺盐酸盐的形式存在。为了回收游离碱，需要将水相与无机碱混合、分离两相并使有机相进行蒸馏后处理。对昂贵的Hünig碱的蒸馏回收通常费力且带来损失。此外，水相也同样包含Hünig碱，即通常以约1wt％的浓度作为游离Hünig碱存在。这带来了额外的损失。此外，游离Hünig碱也污染废水，而废水因此需要额外的后处理。

然而，由于N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺作为农用化学活性成分的合成中的结构单元的重要性，需要开发可以在经济上和大规模工业上使用的方法。还希望以高收率和纯度获得N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺，以使得目标化合物优选不需要进行任何其他(潜在复杂)的纯化。

现已发现避免了现有方法的缺点的制备N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，此外，该方法非常简单、经济且能够环境友好地实施，因此可以在大规模工业上使用。具体而言，本发明的新方法避免了Hünig碱的使用。

本发明因此涉及一种制备式(III)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法，其中式(I)的2,2-二氟乙胺与式(II)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶在无机碱的存在下反应，其中无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，

本发明的反应示于方案6中。

方案6:

本发明的方法以非常好的收率和高纯度提供了所需的式(III)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。

这是出乎意料的，原因在于本领域技术人员不能预想到所使用的式(I)的2,2-二氟乙胺在作为无机碱的碱金属或碱土金属的氢氧化物(通常为强碱)例如NaOH或KOH的存在下是稳定的。相反，会预想到所述无机碱会使式(I)的2,2-二氟乙胺在氟化碳原子处脱质子化而进行消除反应，随后，2,2-二氟乙胺衍生物会经历聚合、环化或某些其他反应。

本发明的方法以通常不需要对反应产物进行大量后处理的纯度提供所需化合物。在使用无机碱的情况下，该方法额外产生了所用的碱金属或碱土金属的氯化物，例如当NaOH用作无机碱时产生NaCl。这极大地优于WO-A-2014/001245和WO-A-2007/115644中所述的方法。

此外，本发明的方法可实现使用经济的无机碱，且收率与使用记载于WO-A-2007/115644和WO-A-2014/001245中的方法——其中三乙胺(WO-A-2007/115644)和Hünig碱(WO-A-2014/001245)分别用作叔氮碱——所获得的收率相比相当或甚至更高。这在NaOH用作无机碱的情况下尤其如此。

本发明的方法在一种(即，恰好一种或更多种(例如两种或三种))无机碱的存在下进行，所述无机碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。优选的无机碱为碱金属氢氧化物，尤其是NaOH和KOH。同样优选的无机碱为Ca(OH)₂和Mg(OH)₂。

在本发明的方法中，无机碱优选以纯物质使用或以其水溶液使用。反应混合物因此优选为两相。出乎意料地，尽管反应体系为两相，无机碱也是有效的。

在本发明的方法中使用无机碱具有的优势在于，几乎所有未消耗的2,2-二氟乙胺(I)均可因此容易地被蒸馏掉并再次作为反应物返回至该过程。因此，该方法就成本和资源而言可以特别经济的方式进行。

使用NaOH可实现产率高于使用其他无机碱所获得的产率。这也从实施例中明显可见。因此，在本发明的方法中非常特别优选使用NaOH。

2,2-二氟乙胺与CCMP的反应是放热的，因此出于工艺安全性的原因，该反应优选在相对温和的反应温度下进行。

出乎意料地已发现，在相转移催化剂(PTC)的进一步存在下，该反应可在相对温和的条件下进行。因此，所述方法的替换性方案也构成了本发明主题的一部分。

在本发明的方法中，无机碱(基于OH^-)与所用的式(II)的CCMP的摩尔比优选在10:1至0.1:1的范围内。更优选在5:1至0.5:1的范围内，最优选在2:1至1:1的范围内。较大量的无机碱的使用在原则上是可行的，但通常是不经济的。无机碱也可以催化量使用。

在本发明的方法中，式(I)的2,2-二氟乙胺优选过量使用。使用的通式(II)的CCMP与所用2,2-二氟乙胺的摩尔比优选在1:1.5至1:20的范围内，更优选在1:2至1:10的范围内使用，最优选为1:2.5至1:5。

由于反应物为液体，所以本发明的方法可以在不使用额外的反应溶剂的情况下进行。应当理解，反应也可在溶剂的存在下进行。

本发明的反应可以在宽温度范围内进行(例如在1℃至100℃的范围内)。反应优选在30℃至60℃的温度范围内进行。

反应优选在大气压力下进行(即950-1050mbar绝对压力)。然而，该方法原则上也可以在加压或减压下进行。

反应时间短且优选为0.5至5小时。较长的反应时间是可以的但通常经济不可行。

为了对反应混合物进行后处理，所使用的过量的2,2-二氟乙胺(DFEA)优选进行蒸馏回收且可被再利用。

蒸馏DFEA之后，反应混合物可任选地且优选地与惰性溶剂——例如甲苯、二甲苯、丁腈或正丁醇——和水一起混合，且DFEA可随后被分离出。

在任选对溶液进行pH调节之后，优选调节至5.5-6的范围内的值之后，分离出N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。式(III)的2,2-二氟乙胺衍生物可随后在大气压力下或在减压下优选通过蒸馏分离。

无机碱优选以纯物质使用或以其水溶液使用。因此，在一个优选实施方案中，本发明的方法在水的存在下进行且在相转移催化剂(PTC)的进一步存在下进行。

相转移催化剂(phase-transfer catalysts，PTC)原则上对于本领域技术人员是已知的。优选使用恰好一种相转移催化剂。然而，也可以使用两种或多种不同的相转移催化剂。特别有用的和优选使用的相转移催化剂为有机铵或有机鏻盐，特别为四烷基铵盐、苄基三烷基铵盐、四烷基鏻盐、苄基三烷基鏻盐及其混合物。

其中，优选有机铵盐，特别为四烷基铵盐、苄基三烷基铵盐。这类盐包括，例如，四正丁基氯化铵或四正丁基溴化铵、四正丁基硫酸氢铵、三正丁基甲基氯化铵或三正丁基甲基溴化铵、三正丁基甲基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或三辛基甲基溴化铵以及三辛基甲基硫酸氢铵。

特别优选使用市售可得的四正丁基氯化铵或四正丁基溴化铵以及市售可得的四辛基甲基氯化铵。

相转移催化剂以催化量使用，且本领域技术人员可选择所述相转移催化剂并通过常规实验决定其有用浓度。

然而，当所用相转移催化剂的量基于式(II)的CCMP计为0.01至30mol％时是有利的。所述量优选为0.05至5mol％，更优选为0.1至3mol％，基于式(II)的CCMP计。

使用相转移催化剂使反应可在相对温和的反应条件下进行。这可以是工艺安全要求，且还具有减少次要组分形成的优点。反应混合物可更容易地进行后处理，这反过来可产生更高收率的所需目标产物。

使用相转移催化剂可使反应在相对温和的反应条件下进行，因此使该方法在经济上更加有利。

在另一个优选的实施方案中，该方法在不存在相转移催化剂的条件下进行。出乎意料地，尽管反应体系是两相，该方法也可在不存在相转移催化剂的条件下进行。

实施例：

参照下述实施例对本发明进行更具体地说明，而本发明并不限于此。

A.实验步骤

实施例7(实验7，本发明)

将3684.7g(45.0mol)2,2-二氟乙胺(DFEA，GC含量：99％)和1931.1g NaOH(15.45mol；32％)加热至55℃。在约55℃下，将496g CCMP熔体(CCMP，3mol，GC含量:98％)在0.5小时内逐滴加入至该混合物中。在55℃下，首先将反应混合物再搅拌2小时。随后在2小时内再逐滴加入1983.9g CCMP(CCMP，12mol，98％)。在约55℃下将悬浮液再搅拌2小时。在约55℃下以及在325和120mbar之间减压蒸馏出过量的DFEA，加入1968g丁醇和1750g水，并分离出有机相。这得到了5420.8g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺在正丁醇中的溶液，其GC纯度为55.7wt％。通过使用外标法的GC测定的基于所用的CCMP计的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学收率为97.40％。

实施例6(实验6，本发明，使用TBAB)

将121.60g(1.50mol)2,2-二氟乙胺(DFEA，GC含量：98％)、1.21g四正丁基溴化铵(TBAB，3.75mmol)和64.37g NaOH(0.52mol；32％)加热至40℃。在约40℃下，将16.29g CCMP(0.1mol，GC含量：99.5％，蒸馏的CCMP)在0.5小时内逐滴加入至该混合物中。在40℃下，首先将反应混合物再搅拌2小时。随后在2小时内再逐滴加入65.16g CCMP(0.4mol，GC含量：99.5％，蒸馏的CCMP)。在约40℃下将悬浮液再搅拌2小时。在约40℃下，减压蒸馏出过量的DFEA，加入89.8g丁腈和75g水，并分离出有机相。这得到212g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺在丁腈中的溶液，其GC纯度为44.9wt％。通过使用外标法的GC测定的基于所用的CCMP计的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学收率为92.12％。

仅仅实施例6在40℃的相对温和的条件下进行，且在反应结束前终止反应。因此，获得的收率低于NaOH同样用作无机碱时的实施例7-14中的收率。

实施例1-5、8-15和17

使用和不使用TBAB和相应碱实施的所有其他实施例(实施例1-5、8-15和17)均类似于实施例7进行，且在使用TBAB的实验中，初始反应物包含DFEA、碱和TBAB，且被加热至55℃。

实施例16(根据WO-A-2007/115644)使用三乙胺作为碱

将74.4g(0.90mol)2,2-二氟乙胺(含量：98％)和48.5g(0.48mol)三乙胺(含量：99％)加热至55℃。在此温度下将49.5g(0.30mol)CCMP(含量：98％)在2.5小时内逐滴加入至该反应物中。在此温度下将黄色溶液再搅拌2小时，随后蒸馏出74.0g 2,2-二氟乙胺和三乙胺的混合物。

根据使用外标法的GC，回收的过量的2,2-二氟乙胺为0.50mol(83％)，回收的过量的三乙胺为0.11mol(60％)。

将残余物与217g甲苯和55g水混合，冷却至20℃，并加入20％氢氯酸以设定pH为6。分离出底部水相，并将溶剂从有机相中蒸馏除去。

通过使用外标法的HPLC测定的基于所用的CCMP计的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学收率为62％。

实施例17使用三乙胺作为碱(非本发明)

将86.0g(1.05mol)2,2-二氟乙胺(DFEA，GC含量：99％)和36.85g三乙胺(0.36mol；99％)加热至55℃。在约55℃下，将11.57g CCMP熔体(CCMP，0.07mol，GC含量：98％)在0.5小时内逐滴加入至该混合物中。在55℃下，首先将反应混合物再搅拌2小时。随后在2小时内再逐滴加入46.29g CCMP(CCMP，0.28mol，98％)。在约55℃下以及在325和120mbar之间减压蒸馏出过量的DFEA，加入丁醇和水，并分离出有机相。这得到211g N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺在丁醇中的溶液，其GC纯度为27.94wt％。通过使用外标法的GC测定的基于所用的CCMP计的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的化学收率为81.87％。

B.结果:

(实施例1、2、3、5、15、16和17为非本发明，实验4和6-14为本发明)

表1

TBAB：四正丁基溴化铵(相转移催化剂)。

Hünig碱：N,N-二异丙基乙胺(来自WO-A-2014/001245的碱)。

n-PrCN：丁腈

KOH(85wt％)

DFEA：2,2-二氟乙胺。

eq.：当量。

结果(实验1-17)表明：

●使用无机碱，反应可以良好的收率进行，这可同时避免与使用Hünig碱相关的所有缺点(难以在大规模工业上获得、费力的后处理和回收等)。

●反应可使用无机碱进行以获得明显高于使用三乙胺作为碱所获得的收率(WO-A-2007/115644实施例16和17)，

●使用碱金属的氢氧化物(NaOH、KOH)作为无机碱可获得明显高于使用其他无机碱(Na₂CO₃)所获得的收率。使用NaOH或KOH作为无极碱获得的收率在84.5％和98.8％之间(实施例4、6-14)，而使用Na₂CO₃作为无机碱获得的收率仅在72.4％和82.5％之间(实施例3、5和15)。

●使用NaOH作为无机碱获得最高收率(93.1％-98.8％)，

●该反应在存在和不存在相转移催化剂(TBAB)的条件下均是成功的。