一种具有镇咳作用的药物组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明属于药物制剂领域，公开了一种用于镇咳的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物由百部新碱和罗汉果苷组成。其中所述的罗汉果苷可为罗汉果苷IV和罗汉果苷V中的至少一种。本发明将百部新碱和罗汉果苷组合使用，可止咳化痰，增强镇咳效果，且药物组成简单，易于制备。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种用于镇咳的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

咳嗽是人们在日常生活中很常见的一种非特异性症状。咳嗽虽然不会致命，但会给我们带来许多的不便，且剧烈而频繁的咳嗽可使病人产生烦躁不安的情绪并引起并发症，也会严重影响人的睡眠，进而导致病情的恶化。

镇咳药市场巨大，来自非处方药(OTC)市场的流行病学数据表明，英国每年在咳嗽治疗上的花费达上亿英镑，而美国则有几十亿美元，可见人们对咳嗽治疗的巨大需求和重视。现在临床上对咳嗽的治疗药物多是中枢性止咳药，比如可待因、右美沙芬、喷托维林等；而这些中枢性止咳药物有一定的成瘾性，并且副作用大，严重者可导致呼吸抑制、便秘、大脑损伤、失去意识等不良后果。对于持续性干咳和慢性咳嗽目前急需更有效的、毒性小的镇咳药。

百部是常用止咳中草药，有润肺止咳、杀虫灭虱的功效，它的主要成分以及活性成分是百部生物碱。据文献报道，百部中主要发挥止咳作用的百部生物碱为百部新碱、新对叶百部碱(neotuberostemonine)、对叶百部碱(tuberostemonine)和金刚大碱(croomine)，其中百部新碱(图1)止咳活性好，无中枢呼吸抑制作用。前期急性毒性试验结果表明百部新碱灌胃给药4.0g/kg时，未见小鼠死亡；腹腔注射给药LD50为2.3g/kg。一般药理学研究未见百部新碱对心血管系统、呼吸系统和神经系统的毒性。

目前,现有技术已公开了百部生物碱有效部位的提取工艺(如申请号:200610027717.0，公开日为2007.12.19的中国专利；申请号:201010150329.8，公开日为2010.08.25的中国专利；申请号：201210146216.X，公开日为2013.11.13的中国专利)；百部生物碱的富集工艺(如申请号:200910262362.7，公开日为2010.06.16的中国专利)；百部生物碱单体的分离工艺(如申请号：201410344157.6，公开日为2014.10.08的中国专利)；百部生物碱类化合物的镇咳活性研究(如申请号:200710045498.3，公开日为2009.03.04的中国专利；如申请号:201110195115.7，公开日为2013.01.16的中国专利；申请号：201410344157.6，公开日为2014.10.08的中国专利；申请号为7867998B2，公开日为2011.01.11的美国专利)；百部总生物碱剂型设计工艺(如申请号:201510334414.2，公开日为2015.09.16的中国专利；)。

可见，关于百部总碱和百部新碱的镇咳活性已有报道。但是，百部总碱特别是百部新碱的味苦。此外，咳嗽为一综合症状，常伴随痰液的发生，并因痰液而加重咳嗽，而百部生物碱虽能镇咳，但不能化痰，因此，需要与具有化痰作用的药物组合使用。常用的去痰药有西药(例如氨溴索和细辛脑等)和中药(例如甘草片、念慈庵枇杷膏、复方贝母氯化铵、甘草口服液等)。

罗汉果(Siraitia grosvenorii)，为葫芦科多年生藤本植物的果实。别名拉汗果等，被人们誉为“神仙果”，主要产于广西壮族自治区，是国家首批批准的药食两用材料之一，其主要功效是能止咳化痰(中草药1999,30(12):914-916)。罗汉果中罗汉果苷(mogroside)Ⅴ的甜度是蔗糖(srcrose)的256-344倍，罗汉果苷Ⅳ的甜度为蔗糖的126倍。药理研究表明罗汉果苷具有明显的化痰作用。目前，虽然有含中药材百部和罗汉果的大复方镇咳活性的报道，例如，中国专利CN 105396011 A公布了一种用于治疗咳嗽的中药组合物(含百部和罗汉果等20味药材)，中国专利CN 104069409 A公布了一种止咳平喘的药物组合物(含百部和罗汉果等16味药材)。这些复方中药材种类多，有效成分含量低，服用不方便且难以质量控制。中药和天然药物是创新药物的重要源泉。从中药或复方制剂中开发创新药物是我国新药研究的一条捷径。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种具有镇咳作用的药物组合物。该组合物包含具有显著镇咳活性的百部新碱和具有化痰作用的罗汉果苷。

本发明另一目的在于提供上述具有镇咳作用的药物组合物的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述具有镇咳作用的药物组合物在制备镇咳药物中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种具有镇咳作用的药物组合物，其主要由百部新碱和罗汉果苷组成。

所述的罗汉果苷可为罗汉果苷IV(分子式为C₅₄H₉₂O₂₄；摩尔质量为1124g/mol)和罗汉果苷V(分子式为C₆₀H₁₀₂O₂₉；摩尔质量为1286g/mol)中的至少一种。

百部新碱、罗汉果苷IV和罗汉果苷V的结构如图1所示。

所述的百部新碱和罗汉果苷的摩尔比为1:2～2:1。

优选的，所用的百部新碱和罗汉果苷的摩尔比为1:1。

一种上述具有镇咳作用的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将百部新碱和罗汉果苷在涡旋振荡器中混合，即得百部新碱和罗汉果苷的组合物。

所述的混合是指混合3～10min。

上述的具有镇咳作用的药物组合物在制备镇咳药物中的应用。

本发明的机理为：

咳嗽为一综合症状，常伴随痰液的发生，并因痰液而加重咳嗽，而百部生物碱虽能镇咳，但不能化痰，而且百部总碱特别是百部新碱的味苦，因此，需要与具有化痰作用的药物组合使用。罗汉果的主要功效是能止咳化痰(中草药1999,30(12):914-916)。罗汉果中罗汉果苷(mogroside)Ⅴ的甜度是蔗糖(srcrose)的256-344倍，罗汉果苷Ⅳ的甜度为蔗糖的126倍。将百部新碱和罗汉果苷组合使用，可止咳化痰，增强镇咳效果，且药物组成简单，易于制备。

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

将百部新碱和罗汉果苷组合使用，可止咳化痰，增强镇咳效果，且药物组成简单，易于制备。

附图说明

图1为百部新碱、罗汉果苷IV和罗汉果苷V的化学结构图。

图2为实施例8中九组药物的镇咳活性图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例中所用试剂如无特殊说明，均可从市场常规购得。

实施例1：百部新碱的制备

实施例中所用的百部新碱的制备方法参照文献“Journal of NaturalProducts2006,69,749-754”制备。

取江西于都产的百部1公斤，用95％的乙醇(5L)回流3次，每次2小时。合并提取液，用旋转蒸发仪回收溶剂得到总提取物。将总提取物混悬于水中(600mL)，用己烷和乙酸乙酯先后各萃取3次(每次200mL)，合并乙酸乙酯萃取液，用旋转蒸发仪回收溶剂得到乙酸乙酯萃取部位(26g)。将乙酸乙酯萃取部位过硅胶色谱柱，用己烷-乙酸乙酯20:1,10:1,5:1,2:1洗脱(各2000mL)，用旋转蒸发仪浓缩5:1洗脱部位得到百部新碱(2.6g)。

实施例2：百部新碱-罗汉果苷IV组合物的制备

取百部新碱(3.96g,0.01mmol)和罗汉果苷IV(从上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买得到)(11.24g,0.01mmol)，用涡旋振荡器混合3分钟，即得百部新碱和罗汉果苷IV组合物15.20g(摩尔比1:1)。

实施例3：百部新碱-罗汉果苷IV组合物的制备

取百部新碱(3.96g,0.01mmol)和罗汉果苷IV(上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买得到)(22.48g,0.02mmol)，用涡旋振荡器混合5分钟，即得百部新碱和罗汉果苷IV组合物26.44g(摩尔比1:2)。

实施例4：百部新碱-罗汉果苷IV组合物的制备

取百部新碱(7.92g,0.02mmol)和罗汉果苷IV(上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买得到)(11.24g,0.01mmol)，用涡旋振荡器混合10分钟，即得百部新碱和罗汉果苷IV组合物19.16g(摩尔比2:1)。

实施例5：百部新碱-罗汉果苷V组合物的制备

取百部新碱(3.96g,0.01mmol)和罗汉果苷V(上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买得到)(12.86，0.01mol)，用涡旋振荡器混合10分钟，即得百部新碱和罗汉果苷V组合物15.82g(摩尔比1：1)。

实施例6：百部新碱-罗汉果苷V组合物的制备

取百部新碱(3.96g,0.01mmol)和罗汉果苷V(上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买得到)(25.72，0.02mol)，用涡旋振荡器混合5分钟，即得百部新碱和罗汉果苷V组合物29.68g(摩尔比1：2)。

实施例7：百部新碱-罗汉果苷V组合物的制备

取百部新碱(7.92g,0.02mmol)和罗汉果苷V(上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买得到)(12.86，0.01mol)，用涡旋振荡器混合10分钟，即得百部新碱和罗汉果苷V组合物19.78g(摩尔比2：1)。

实施例8：镇咳活性测定

将豚鼠放置在透明的塑胶盒中，向盒中喷雾经超声雾化器(NEU12，Omron，Tokyo，Japan)产生的0.5mol/L柠檬酸气溶胶中10分钟，流速为0.5mL/min。在10分钟的观察时间内，记录豚鼠咳嗽反应的次数和时间。同时，通过连接于计算机上的麦克风采集咳嗽声，并用Cool Edit 2000软件(Syntrillium，Phenix，USA)进行分析。选择在柠檬酸气溶胶攻击中咳嗽多于20次但少于30次的动物进行进一步的药物镇咳测试。在柠檬酸气溶胶攻击后，给予72小时恢复。将敏感动物随机分为九组，每组10只动物。用0.1％羧甲基纤维素钠的水溶液混悬各组合物，0.1％羧甲基纤维素钠的水溶液的用量18mL(配制成质量百分比为200mg/mL的混悬液)，灌胃给药(剂量为100mg/kg，是指每1kg豚鼠体重，给药100mg，根据豚鼠的体重，一只0.4kg的豚鼠，需要给药40mg,即灌胃0.2mL的羧甲基纤维素钠混悬液)，第1组为溶媒组，第2组为阳性药可待因组(剂量为12.5mg/kg，是指每1kg豚鼠体重，给药12.5mg)、第3组为百部新碱组、第4组至第6组分别为百部新碱-罗汉果苷IV组合物，百部新碱和罗汉果苷IV的摩尔比依次为1:1、2:1、2:1、第7至第9组分别为百部新碱-罗汉果苷V组合物，百部新碱和罗汉果苷V的摩尔比依次为1:1、2:1、1:2，各组的剂量均为100mg/kg。

实验结果如图2所示，从图2中可以看出，在本试验中，阳性药组(2)、百部新碱组(3)、百部新碱-罗汉果苷IV组(4-6组)、百部新碱-罗汉果苷V组(7-9组)均显示了镇咳活性，其中，百部新碱-罗汉果苷IV组合物组(4-6组)分别使咳嗽事件减少89.3％、82.1％、77.4％(相对于溶媒组)；百部新碱-罗汉果苷V组合物组(7-9组)分别使咳嗽事件减少96.4％、89.3％和91.7％(相对于溶媒组)。两种组合物的镇咳活性均强于单纯的百部新碱给药组(减少60％)和阳性药(减少58.1％)(相对于溶媒组)，可见百部新碱与罗汉果苷的组合物有利于增强镇咳活性。百部新碱与罗汉果苷IV或V 1:1(摩尔比)的组合物的镇咳活性优于2:1或1:2(摩尔比)的活性。

实施例9：百部新碱-罗汉果苷IV组合物在制备普通片剂的应用

取实施例2制备的百部新碱-罗汉果苷IV组合物(1:1摩尔比)50g、淀粉190g混合均匀，用70％乙醇制成软材，制粒，烘干。加入10g硬脂酸镁混合均匀，压片，制成2000片，包薄膜衣，每片含百部新碱-罗汉果苷IV组合物25mg。

实施例10：百部新碱-罗汉果苷IV组合物在制备缓释片的应用

将实施例2制备的百部新碱-罗汉果苷IV组合物(1:1摩尔比)25g，用85％乙醇溶液溶解，加辅料乳糖120g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)110g、预胶化淀粉60g，混合均匀；加入85％乙醇溶液混合制成软材，制粒，过(18～35)目筛后干燥，将干颗粒过(18～35)目筛网整粒；称取硬脂酸镁10g，加入干颗粒中，混合均匀，浅弧形冲压片(1000片)，即得百部新碱-罗汉果苷IV组合物缓释片的素片，每片含百部新碱-罗汉果苷IV组合物(1:1摩尔比)25mg。

实施例11：百部新碱-罗汉果苷V组合物在制备普通片剂的应用

取实施例5所制备的百部新碱-罗汉果苷V组合物(1:1摩尔比)50g、淀粉190g混合均匀，用70％乙醇制成软材，制粒，烘干。加入10g硬脂酸镁混合均匀，压片，制成2000片，包薄膜衣，每片含百部新碱-罗汉果苷V组合物25mg。

实施例12：百部新碱-罗汉果苷V组合物在制备缓释片的应用

将实施例5所制备的百部新碱-罗汉果苷V组合物(1:1摩尔比)25g，用85％乙醇溶液溶解，加辅料乳糖120g、羟丙基甲基纤维素(HPMC)110g、预胶化淀粉60g，混合均匀；加入85％乙醇溶液混合制成软材，制粒，过(18～35)目筛后干燥，将干颗粒过(18～35)目筛网整粒；称取硬脂酸镁10g，加入干颗粒中，混合均匀，浅弧形冲压片(1000片)，即得百部新碱-罗汉果苷V组合物的素片，每片含百部新碱-罗汉果苷V组合物(1:1摩尔比)25mg。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。