用于优化多部位经颅电流刺激的配置的方法和系统以及计算机可读介质和计算机程序

摘要

本发明涉及一种用于优化多部位经颅电流刺激的配置的方法和系统，其中所述方法包括：‑在大脑皮层上提供目标图，所述目标图包括一个或多个皮质目标，所述皮质目标是局部化的和/或连续变化且空间延伸的；‑出于优化目的在皮质表面上提供权重图，优先化所述目标图中的区域；以及‑基于所述目标图和权重图，计算意欲用于提供经颅电流刺激的多个电极的最优电流和最优位置以用激发性、抑制性或中性刺激一次全局刺激所述多个皮层目标。所述系统适于实施本发明的方法。本发明还提出了一种计算机可读介质和计算机程序，所述计算机程序包含供计算机执行本发明的方法的程序指令。

说明书

发明领域

本发明大致上涉及一种用于优化多部位(即，在不同头皮位置处使用2个或更多个电极)经颅电流刺激的配置的方法和系统，所述优化是基于大脑皮层的加权目标图的提供和根据所述加权目标图对意在用激发性、抑制性或中性刺激一次全局刺激多个皮质目标的多个电极的最优电流和最优位置的计算。

本发明还涉及一种计算机可读介质，其包含供计算机执行用于优化多部位经颅电流刺激的配置的方法的程序指令，并且还涉及一种计算机程序，其包含供计算机执行本发明的方法的程序指令。

背景技术

经颅电流刺激(tCS)是一种非侵入性大脑刺激技术，其中弱的、恒定的或缓慢变化的电流通过头皮施加到大脑。tCS包括一系列相关非侵入性技术，包括直流电刺激(tDCS)、交流电刺激(tACS)和随机噪音电流刺激(tRNS)。这些技术使用头皮电极，其中电极电流强度与面积的比率在低频率(通常<1kHz)下为约0.3-5A/m2而在大脑中产生弱电场，振幅为约0.2-2V/m。已经在很多实验室中证实了这些电场的神经调节效果(Antal等，2008；Nitsche和Paulus,2001,2000；Terney等，2008)。在典型的tDCS实验中，施加1-2mA的连续电流使其通过两个大的刺激电极(25-35cm2)持续至多20分钟。对于治疗应用，例如中风后康复(Khedr等(2013))，或抑郁症的治疗(Loo等(2012))，通常在一周或一周以上期间每日应用tDCS持续5天。

尽管tCS介入通常聚焦于单个皮质目标，但是现今已广泛意识到许多神经性和神经科疾病的行为表现不仅仅是一个隔离脑区中的异常结果，而是表示大脑网络的改变(参见例如Fox等(2012c)和其中的参考文献)。在这个背景下，并且假设刺激效应的位置和类型规范可用，那么大脑网络变成神经调节介入的目标。例如正电子发射断层摄影术(PET)、脑电描记法(EEG)、脑磁描记法(MEG)和静息状态功能连接MRI(rs-fcMRI)等神经成像技术的推进正在使我们能够以非侵入方式使人的大脑网络可视化，其清晰度是空前的。在平行和适时发展中，现今技术已经变得可用，它们使得能够使用两个以上电极来进行刺激(对于电流刺激而言，两个是最小数目)，从而使得大脑网络的真实的电流受控多部分刺激成为可行。然而，由于经颅大脑刺激效应因欧姆传播效应而在很大程度上是非局部的事实，所以确定多电极tCS系统的理想配置是复杂的。出于这个原因，需要基于全局定义的皮质定标数据的优化算法。

举一个特别有趣的实例，本文论述了使用rs-fcMRI种子图(Shafi等(2012)；Fox等(2012c))以定义皮质延伸的tCS目标。与传统的基于任务的fMRI相比，静息状态fcMRI检查在不存在任何明确输入或输出下血氧水平依赖性(BOLD)信号的自发波动的相关性，而受测者只不过是休息于扫描仪中(参见例如Buckner等(2013)和其中的参考文献)。一致的观察是具有相似波动性质的区域(例如左和右运动皮层)即使在休息状况下不存在移动的情况下，也展现出相干BOLD波动。也已观察到具有显然的相反功能性质的区域之间的负相关(反相关)(Fox等(2005))。已在几乎每种主要的神经性和神经科疾病之间识别明显的rs-fcMRI异常(参见Fox和Greicius(2010)以进行回顾)，并且接受rs-fcMRI的受测者之间的差异可在扫描工作阶段之间再现并且已与解剖连接和行为上的个体差异相关。

rs-fcMRI的最有价值的临床使用之一可为预测聚焦大脑刺激将如何传播通过网络，因此告知理想的刺激部位(Fox和Greicius(2010)；Fox等(2012c))。近来，Fox等(2012b)使用rs-fcMRI来识别有效和不太有效的DLPFC刺激部位之间的功能连接差异(Fox等(2012c,a))。对于膝下扣带(SG)，即抗抑郁药物疗效中反复密切关联的区域和有效的DBS目标，可看见明显的连接差异(Mayberg等(2005)；Drevets等(2008)；Mayberg(2009))。基于这个发现，Fox等对SG使用rsfcMRI来识别左DLPFC中理论上最优的TMS目标坐标(Fox等(2012b))。相似策略可应用于具有有效或潜在有效的DBS部位的其它神经疾病，包括帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌张力不全症、特发性震颤、阿茨海默氏症(Alzheimer’sdisease)和甚至最小意识状态。使用这种方法的重要挑战在于针对有效DBS部位的rs-fcMRI不仅仅识别单个皮质部位，而是识别很多个皮质部位。事实上，其提供了横跨与所关注的深处大脑刺激部位既正相关又负相关的区域的皮质表面的连续图案。实现这种定标方法的全部可能性因此需要能够同时激发或抑制横跨皮层表面的多个部位。如下文将可见，来自其它成像技术(例如PET)的目标出现同样的情况。常规的TMS和tDCS技术仅允许一个或两个刺激部位，而多电极方法完美地补足这种科学的治疗需要。

接下来，引用并简要描述一些专利文件，其公开了有关多部位经颅电流刺激的配置的优化的不同提议。

美国专利号US 8,494,627 B2公开了对有关最优刺激图案(例如电极的电压、电流、激活时间、位置、顺序或数目)的多部位大脑刺激的不同参数的自动优化，所述自动优化是基于使用有限要素模型并考虑大脑对不同特征的反应(例如使用电流源的最小电极数目、给出引发的电场/电流密度的期望取向、将电导率视为非各向同性和或非均匀的、定义某些约束条件(例如在各个组织位置处电场强度的最大可允许电流))获得的大脑组织的前向模型。

不同优化标准在US 8,494,627 B2中有所公开，其被表述为凸优化问题并且用下列方法中的至少一者解决：线性约束最小二乘法最小化、加权最小二乘法、线性约束最小方差、线性范数约束的最大幅值、或凸优化技术，但是赋予给所述专利的保护范围受限于优化第一电极阵列；形成来自第一电极阵列的第二电极阵列和后优化所述第二电极阵列，其是通过从第一电极阵列移除低电流电极或具有相等电流和相反极性的电极而进行。

尽管可从US 8,494,627 B2的公开内容的一些部分推断出已寻求到一种皮质正常解决方案，但是仅仅使用径向于和切向于颅骨的电场的概念并且其中详细公开了所述概念。

US 8,494,627 B2公开了以一种受控方式在若干经颅位置处注入电流，即多部位刺激，但既不是多目标刺激，即使用多部位刺激来在如通过使用相关的加权方案在皮层中选择一个或多个明确界定(隔离)的目标位置所确定的皮质位置处引发电场，也不是其扩展的皮质定标和刺激，其被理解为使用多部位刺激来在如由其中详细公开的皮质目标图以及相关权重图指定的整个皮质中引发电场。

中国专利申请公布号CN102698360也涉及tDCS的刺激参数的自动优化，并且为了该目的，特别公开了使用将电流分布和空间分布和权重系数考虑在内的遗传算法，其中该刺激是多通道tDCS，前提是一个电极阵列具有多个通道电极，其中每个通道电极独立控制极性和输送到其的电流强度。

CN102698360既没有公开多目标刺激，也没有公开扩展的皮质定标，而是只公开了多部位刺激。

美国专利申请公布号US2013/0096363描述了用于使用经颅电磁刺激(TMS)和经颅直流电(DC)刺激的组合对深处大脑目标进行神经调节的方法、装置和系统，其中经颅直流电(DC)刺激只用来在调节一个或多个深处大脑目标时减少或消除副作用(例如惊厥)。在US2013/0096363的说明书中陈述了，虽然已经结合TMS使用了tDCS，但是这两项技术到现在只应用于皮质大脑区域，并且也陈述了tDCS只有效到达大脑的皮质表面，而不到达大脑不与脑脊髓液的硬膜下池接触的要素，这是因为电流的散布取决于传播通过高度传导的介质的这种能量形式，因此不公开将结合tDCS提供的任何间接深处大脑刺激(DBS)。

US2013/0096363既没有描述多目标刺激，也没有描述扩展的皮质定标。

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发明内容

本发明的目的是提供针对现有技术的替代技术，其目的在于提供一种与已知的方法和系统相比真正允许多个皮质目标的最优同时刺激的方法和系统。

为此，在第一方面，本发明涉及一种用于优化多部位经颅电流刺激的配置的方法，所述方法包括：

-在大脑皮层上提供电场特征的可能有符号的(正或负)目标图，所述目标图包括一个或优选地多个皮质目标，其中所述一个或多个皮质目标是局部化的(即，在皮层中明确界定的隔离的目标位置)和/或连续变化且空间延伸的；

-出于优化目的在皮质表面上提供加权图，优先化所述目标图中的区域(即赋予对于所述优化目的而言被视为更重要的那些区域较高权重)；和

-基于所述目标图和权重图，计算意欲用于提供经颅电流刺激以用激发性、抑制性或中性刺激一次全局刺激所述多个皮质目标的多个电极的最优电流和最优位置，即以便提供上述多目标局部化和/或扩展的皮质刺激。

目标图可包括零值(不想要刺激效果的区域)以及目标。其中目标图仅包括一个皮质目标的情况意味着目标图仅包括一个非零值，其与所述唯一一个目标相关。这种情况在将被优化的问题为如“击中区域A具有某某(激发性或抑制性刺激)的电场值，并且皮质表面的其余部分应当得到零电场(中性刺激)”之类的问题时变得有意义。

对于一个实施方案，本发明的第一方面的方法进一步包括在大脑皮层上提供误差容限图，以及至少基于所述目标图与所述误差容限图的组合，计算用于提供所述经颅电流刺激所需的最小电极数目。

对于一个实施方案，所述多个皮质目标为最终目标。

对于本发明的方法的另一实施方案，所述多个皮质目标是其空间延伸图案经由中性相互作用间接影响大脑中的皮质或较深目标的中间目标。

对于一个实施方案，所述方法包括基于所述空间延伸图案和它们在某生理特征方面与深处大脑刺激目标的正或负时间相关性，执行对最优电流和电极位置的所述计算。

尽管基于皮质表面目标图的优化可被视为限制，但是事实上与灰质厚度相比，其并不是由相当大规模的tCS电流引起。然而，如果寻求到了较深结构，即对于其中最终目标是深处大脑刺激目标的所述实施方案而言，那么可另外定义体积优化问题。

根据一个实施方案，由于所述空间延伸图案为病理学和/或认知增强和/或患者所特有，因此本发明的方法提供了一种针对所述特定病理学和/或所述患者个性化的经颅刺激。

根据不同实施方案，从通过大脑监测技术(例如fMRI、rs-fcMRI、PET、EEG和MEG或它们的组合)获得的大脑数据获得上述目标图和权重图。

优选地，基于对如由目标图所描述的若干电场分量(包括电场分布和取向)的优化，执行对最优电流和最优电极位置的计算，并且如果这样，也执行对最小电极数目的计算，并且更优选地，目标图包括基于相对于皮质表面的坐标系的目标定义，其中目标是至少针对各自电场向量的表面法向分量。

常规地，考虑在内的经颅大脑刺激的电场向量的分量是径向于或法向于颅骨(参见Dmochowski等(2011))，其不同于本发明的方法所提出的那样，如上所述，将法向于皮质表面，即法向于皮层的分量考虑在内，既用于生成目标图，也用于后刺激利用这些法向于皮层的分量映射的目标。

对于一个更详尽的实施方案，所述目标图进一步包括针对相应电场向量的或更一般地讲，全电场向量的表面切向分量(切向于皮质表面)的目标。

根据一个实施方案，在有关至少最大电极数目和每个电极处的最大电流以及由所有电极在任何时间注入大脑中的总电流的约束条件以及包括将电极中的电流保持为固定值的其它约束条件下执行对最优电流和最优电极位置的所述计算。

对于一个实施方案，所述方法包括使用实际头部模型和电场建模来执行对若干电场分量的所述优化，例如患者一般所具有的或所特有的实际头部的多层有限元素模型，其中所述电场分布和取向是相对于灰质表面和白质表面而言。

根据一个实施方案，为了增加对皮质目标的聚焦性，上述对最优电流和电极的最优位置的计算为包围具有增加的聚焦性的所述皮质目标的那些电极产生零或接近零的电场值，如由目标图和权重图所描述。

所述多个电极的数目多于两个并且优选地多于七个，并且对于一个实施方案，所述多个电极根据任意EEG 10-20或10-10或具有确定的电极位置的相似蒙太奇方案、基于一组预定义位置而布置。

根据一个实施方案，所述方法包括使用受约束的最小二乘法以优化电流强度并且使用遗传算法搜索以优化电极数目和电极位置。

所述经颅刺激是经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、经颅随机噪音刺激或具有更一般的电流波形的刺激中的至少一者或它们的组合。

本发明的第一方面的方法不仅对于静态目标有效，而且对于动态目标，即对于随时间变化的目标也有效。因此，根据本发明的方法的实施例，所述一个或多个皮质目标中的一个或多个是随时间变化的动态目标，并且也执行意欲用于提供经颅电流刺激的上述计算以给经颅电流刺激添加时间特征。

优选地，存在与相应大脑活动源相关的多个随时间变化的动态目标。

对于一个实施方案，所述方法包括从带给源空间的大脑活动数据确定所述大脑活动源。

对于一个实施方案，所述大脑活动源是生物电偶极子源，其在大脑中形成偶极子状结构。

对于一个实施方案，所述方法包括从EEG数据获得所述大脑活动数据，所述方法包括执行所述计算以通过计算电极中的最优时间依赖性电流而执行所述全局刺激以在大脑源空间中再次产生类EEG签名，所述最优时间依赖性电流产生偶极子状结构的偶极子的匹配，从而产生所述EEG数据。也就是说，使用EEG数据来定义用于优化的目标图和权重图。

上述实施方案的一个可行的实践应用将为获得例如处在放松状态中的人的EEG，将这EEG带到源空间中(EEG主要由皮层中的偶极子状结构生成)以根据其产生时间依赖性的目标图，并且使用利用根据本发明的第一方面的方法提供的优化范例来在电极中产生一组时间依赖性的电流，所述电流产生类似于由EEG中的偶极子产生的那些电场的电场。这可使用本实例中的该组时间依赖性的电流刺激的人感到放松。

必须指出的是，将EEG数据带到源空间中，即将EEG数据映射回到偶极子空间，构成逆映射问题，其在数学上是不适定的。然而，这个问题可使用已知的方法(例如，如在LORETA(低分辨率脑电磁断层摄影术)中的加法平滑条件)以良好的近似解决。针对此处描述的实施方案的任何所述已知方法的使用都通过本发明的第一方面的方法涵盖。

根据本发明的第一方面的方法的优选实施方案，自动执行目标图和权重图的提供，和如果这样，上述误差容限图或误差容限整体值的提供；以及对最优电流和最优电极位置的计算，和如果这样，最小电极数目的计算。

对于一个实施方案，以闭环方式实施所述方法，即其包括至少连续更新例如从某种生理测量系统(例如EEG)在线导出的目标图和/或权重图，以及至少基于更新的目标图和/或权重图，连续调整优化程序，即最优值(电流、电极位置等等)的计算以及因此其结果。

假如生理测量系统为EEG系统，那么目标图本身不必为EEG偶极子源图，而是为EEG的更普遍功能。例如，假定希望所测量的EEG为所期望的EEG图的紧密匹配。用于优化器的实际目标图然后可被定义为所期望的EEG图和实际EEG图之间的差异。

在第二方面，本发明还涉及一种用于优化多部位经颅电流刺激的配置的系统，其包括用于进行以下处理的数据处理构件：

-在大脑皮层上提供目标图，所述目标图包括一个或多个皮质目标，其中所述一个或多个皮质目标是局部化的和/或连续变化且空间延伸的；

-出于优化目的在皮质表面上提供权重图，优先化所述目标图中的区域；以及

-基于所述目标图和权重图，计算意欲用于提供经颅电流刺激的多个电极的最优电流和最优位置以用激发性、抑制性或中性刺激一次全局刺激所述多个皮质目标或更一般地讲，延伸的皮质图案。

对于一个实施方案，所述数据处理构件适于在大脑皮层上进一步提供误差容限图或误差容限整体值，以及至少基于所述目标图与所述误差容限图的组合，计算用于提供所述经颅电流刺激所需的最小电极数目(如果存在解的话)。

根据一个实施方案，本发明的第二方面的系统进一步包括指示构件，所述指示构件用于在所述处理构件的控制下，指示所期望的误差容限是否得到满足。

本发明的第二方面的系统适于实施本发明的第一方面的方法。

在第三方面，本发明还涉及一种包括程序指令的计算机可读介质(优选地为非暂时性的)，所述程序指令供计算机执行根据本发明的第一方面的用于优化多部位经颅电流刺激的方法。

本发明的第四方面涉及一种包括程序指令的计算机程序，所述程序指令供计算机执行本发明的第一方面的方法。

tDCS后效潜在的机制仍然为调查研究的主题，但是在所有情况下这些局部改变由所施加的电场随时间推移的累积作用直接或间接地引起。出于这个原因，如上文所说明，本发明集中于电场优化。而且，考虑到在电场和神经元的相互作用中存在强大的方向效应，即神经元主要受平行于其轨线的电场分量的影响(Ranck(1975)；Rattay(1986)；Rushton(1927)；Roth(1994)；Bikson等(2004)；和McCormick(2010))，以及tDCS的效应取决于其极性，所以对电场取向的了解在预测刺激效果时很重要。垂直于和平行于皮质表面的电场分量特别重要，这是因为锥体细胞大多对准成垂直于所述表面，而许多皮质中间神经元和锥体细胞的轴突趋向于切向对准(Day等(1989)；Fox等(2004)；Kammer等(2007))。因此，建模中的重要元素是提供相对于灰质(GM)表面和白质(WM)表面的电场分布和取向(后者对于研究极化皮质脊髓轴突、其经络和其它投射神经元的可能性可能是重要的)。为此，如上所述，对于一个实施方案，在本发明的方法和系统中都使用从结构性MRI图像(Miranda等(2013))导出以从例如任意EEG 10-20蒙太奇快速计算tCS电场分量的实际头部模型。重要的是，这种建模方法允许快速计算法向于和平行于GM和WM表面的电场分量。

本发明的方法和系统意欲用于优化一般的空间延伸的皮质目标的多部位经颅电流刺激的配置，以及如将在后面章节中示出，如何基于在接受激发性、抑制性或中性刺激的皮质表面上指定目标图和权重图的fMRI、PET、EEG或其它数据，用电极的最优电流和位置产生解。对于本发明的不同实施方案，本发明的主要特征在于：

a)对基于fMRI、PET、EEG、MEG或其它数据的延伸的、加权的皮质图案目标图进行处理的整体概念，

b)对与电场的量值或强度相反的一个或多个电场分量的优化的强调，

c)基于相对于皮质表面的坐标系的目标定义，其中目标是针对电场的法向和切向分量，以及

d)使用先进算法以在考虑到适当约束条件下不仅优化电流而且优化电极的数目和位置。

对于直流电tCS(tDCS)应用，在后面章节中提供这项技术的实施的一些实例，其使用可用的tCS系统，tCS系统提供多达8个小的Ag/AgCl刺激电极，其中给出了对针对使用rs-fcMRI和PET数据定义的局部化的且空间延伸的目标的实施的示范，在中风和抑郁症中进行临床应用。

附图说明

将参考附图，从下列对实施方案的详细描述中更好地理解先前的和其它优点和特征，其必须以说明性和非限制性方式考虑，其中：

图1：用于对左运动皮层的单边中风治疗的蒙太奇，注意，8电极解提供电场影响区域的更集中的“准单极”性质。第一列：目标图。色度指示目标值。红色区域与负电场(皮质法向分量)目标相关，而蓝色区域与正电场(皮质法向分量)目标相关。第二列和第三列：分别针对传统的解(双极，其中两个电极分别被描绘为大的蓝色圈和红色圈)1mA蒙太奇对8电极(小的蓝色圈和红色圈)优化解(1mA最大，4mA总的最大)的皮质法向电场图。色度(从蓝色至红色)是指皮质表面处的法向电场的振幅。正(红色)值表示电场的向内指向的皮质法向分量(以V/m表示)。第四列和第五列：分别针对传统的解和8电极解的加权误差图(下列方程式1中的Err(x))。此处，负值(蓝色)指示优于无介入的拟合，正值(红色)指示较差拟合。

图2：用于双边中风治疗的蒙太奇。注意，使用多电极解，电场影响区域的性质更集中。第一列：在两个大脑半球上的运动皮层上的目标图。色度指示目标值。红色区域与负电场(皮质法向分量)目标相关，而蓝色区域与正电场(皮质法向分量)目标相关。第二列和第三列：分别针对传统的解(双极)1mA蒙太奇对8电极优化解(1mA最大，4mA总的最大)的皮质法向电场图。色度(从蓝色至红色)是指皮质表面处的法向电场的振幅。正(红色)值表示电场的向内指向的皮质法向分量(以V/m表示)。第四列和第五列：分别针对传统的解和8电极解的加权误差图(下列方程式1中的Err(x))。此处，负值(蓝色)指示优于无介入的拟合，正值(红色)指示较差拟合。

图3：用于抑郁症的蒙太奇(来自PET数据)。第一列：来自对抑郁症的DBS治疗作出反应而发生的PET变化的目标图。色度指示目标值。红色区域与负电场(皮质法向分量)目标相关，而蓝色区域与正电场(皮质法向分量)目标相关。第二列和第三列：分别针对传统的解(双极)1mA蒙太奇对8电极优化解(1mA最大，4mA总的最大)的皮质法向电场图。色度(从蓝色至红色)是指皮质表面处的法向电场的振幅。正(红色)值表示电场的向内指向的皮质法向分量(以V/m表示)。第四列和第五列：分别针对传统的解和8电极解的加权误差图(下列方程式1中的Err(x))。此处，负值(蓝色)指示优于无介入的拟合，正值(红色)指示较差拟合。

图4：用于抑郁症的蒙太奇(来自SG rs-fcMRI种子目标图)。第一列：目标图。色度指示目标值。红色区域与负电场(皮质法向分量)目标相关，而蓝色区域与正电场(皮质法向分量)目标相关。第二列和第三列：分别针对传统的解(双极)1mA蒙太奇对8电极优化解(1mA最大，4mA总的最大)的法向电场图。色度(从蓝色至红色)是指皮质表面处的法向电场的振幅。正(红色)值表示电场的向内指向的皮质法向分量(以V/m表示)。第四列和第五列：分别针对传统的解和8电极解的加权误差图(下列方程式1中的Err(x))。此处，负值(蓝色)指示优于无介入的拟合，正值(红色)指示较差拟合。

具体实施方式

在本章节中，示出了如何使用神经成像数据来在供激发性、抑制性或中性刺激的皮质表面上指定目标图，以及可如何在考虑到对最大电极数目和电流的约束条件的情况下，以最优电极电流和其位置产生解。本发明与其它的最近努力的主要不同点源于：a)对基于fMRI、PET、EEG、MEG或其它数据的延伸的、加权的皮质图案目标图的处理的整体概念，b)对与电场的量值或强度相反的电场分量的优化的强调(如在例如Sadleir等(2012)中)，c)基于相对于皮质表面的坐标系的目标定义，其中目标是针对电场的法向分量E^⊥和切向分量E^||(与如Dmochowski等(2011)中的“径向于或法向于颅骨”相反)，以及d)使用先进算法以在考虑到适当约束条件的情况下不仅优化电流而且优化电极的数目和位置。最后，在本章节结尾处，提出对这些tACS方法的概括，但是以更具探索性的方式提出。

·方法：

√问题概述：

非侵入性刺激问题可以粗略地分类为如下：a)单个隔离的局部目标，b)双极，或更一般地讲，多极隔离/局部目标，以及c)皮质图案定标。在单个目标的情况下，通常出现的问题是如何处理回流，由于物理定律要求电流守恒，因此需要应用至少两个电极。返回(或“参考”)电极通常被定位在假定为不起作用的区域中(例如，“在对侧轨道”上)，并且有时被选择为具有大于“作用”区域的区域使得其效果扩散(Nitsche等(2007))。更现代的方法包括所谓的“高清tDCS”，其中电极的返回布置被放置为靠近作用电极(参见，例如Dmochowski等(2011)和其中的参考文献)；或更普遍的准单极蒙太奇，诸如下文所述的蒙太奇，其采用最优放置的返回电极阵列(参见本章节中下文对被称为“定标局部皮质区域”的部分的描述和图1)。

在双极或多极定标中，实际上寻求到两个或更多个离散目标，一些为激发性的(阳极的)，而另一些为抑制性的(阴极的)(如在例如Ferrucci等(2009)；Lindenberg等(2010)；Mahmoudi等(2011)；Chib等(2013)中)。这种情境将通常要求使用小电极，这是因为在使用大电极的情况下，电场散焦可能是一个问题。下文提供实施例(参见下文的“定标局部皮质区域”和图2)。

更一般地讲，已经设计了全局皮质定标的可能性来实现更加有效的神经调节结果。在tDCS的情况下，这样一个图可能仅仅是对要激发、抑制或保持不受影响的区域的说明，其中这些区域中的每个具有特定加权图。下文提供关于PET和rs-fcMRI产生的目标图的使用的实施例(分别参见“来自PET的皮质图案目标”和“来自rs-fcMRI的皮质图案目标”)。

在下文中，并且在不失去普遍性的情况下，通过采用StarStim装置规范(Neuroelectrics Barcelona,Spain)来进行具体的论述。这个装置提供至多8个电流独立受控的刺激电极(允许每个电极处的DC、AC或RNS电流的可编程线性组合)。任何电极处的最大电流为2mA，同时出于安全，系统将由所有电极在任何时间注入到大脑中的最大电流约束为4mA。刺激电极(Ag/AgCl“Pi”电极,Neuroelectrics Barcelona,Barcelona,Spain)的半径为1cm并且通过凝胶接口提供πcm²的接触面积。所述电极可使用提供27个默认位置的10-20系统的延伸部而放置在盖罩上。

√实际头部模型和电场建模：

本章节中所述的电场计算是使用Miranda等(2013)中所述的实际头部模型执行。简略地讲，组织边界是从MR图像导出(头皮；颅骨；脑脊髓液(CSF)，包括脑室、灰质和白质)并且使用有限元素方法来计算经受适当边界条件的头部中的电势。假定组织是均匀的并且各向同性的，并且从文献中获得它们的电导率值。

为了快速计算电场，已进行叠加原理的使用。这表明在适当边界条件下，一般的N-电极问题的解可被表达为N–1个双极问题的线性组合。首先选取一个固定的参考电极，接着计算所有使用这个电极的双极解。接着可如下容易地计算使用任意数目N个电极的通解。要设定的电流可由形式为[I₁，...，I_N]的Nary阵列描述，其中电流守恒约束条件为使E_n为具有电流[0...+1...-1]的双极设置的电场解(在一些已选取的单元中，其中“+1”在第n个位置中)。对于一般的多电极情况，由电流[I₁...I_N]引起的电场简单地由E＝I₁E₁+...+I_N-1E_N-1给出。

在当前情况下，27个Pi-电极被放置在头皮上标准StarStim盖罩中可用的位置处。所述电极以圆柱形凝胶圆盘表示，直径为1.0cm并且高度为大约2.5mm。执行26种不同计算，其中阳极始终在Cz处并且阴极在盖罩中另外26个位置中的一个处，电流被设置为1mA。这些双极蒙太奇中的每一个的电场被获得为减去电势梯度。双极蒙太奇的给定组合的总电场被计算为由每个蒙太奇引起的电场的加权向量和。这种使用直接计算的叠加解的比较表明所涉及的误差可完全忽略不计(<10^-8V/m)。与具有两个25cm²的圆形海绵状电极的传统电极蒙太奇相关的电场分布也被计算以便比较它们的性能与优化的解。

在下文使用的惯例中，法向于皮质表面的电场分量E^⊥为正值意味着法向的电场分量指向皮层。如下文所论述，这种电场将是激发性的。另一方面，指向头皮外的电场(负法向分量)将是抑制性的。

√优化问题和算法：

目前认为tCS中神经元相互作用的基本机制是起因于电场与长形神经元的群体(例如锥体细胞(Roth(1994)；Bikson等(2004)；Radman等(2009)；Rahman等(2013)；Molaee-Ardekani等(2013)；Ruffini等(2013)和其中的参考文献))的耦合。毫无意外地，在某些频率下的空间相干振荡的程序中，这些群体也被认为是EEG信号的主要产生体(参见，例如Merlet等(2013)和其中的参考文献)。其它类型的神经元的角色(例如，中间神经元，例如篮状细胞)或例如神经胶质等的其它脑细胞没有被充分理解，这是因为它们的分布和关系是复杂的，但是由于它们的结构和分布是更为各向同性的，所以它们基本上对这些电场不太敏感。虽然如此，根据这个模型，在对tCS效果的建模中的一个必要的首要步骤是确定大脑中产生的电场的空间分布。

在单个神经元水平下，外部电场向量迫使细胞内离子(其移动以抵消细胞内电场)移位，从而改变神经元离子分布并修改跨膜电势差。对于在局部均匀的电场中具有空间常数λ和长度L＞＞λ的理想的笔直有限纤维，跨膜电势差在纤维终端处最大，其值可由近似，其中是平行于理想的主纤维轴的单位向量(参见Ranck(1975)；Ruffini等(2013)；Rahman等(2013)和其中的参考文献)。这本质上是电场中的一阶泰勒近似，其中空间尺度由膜空间常数提供”，并且几何方向由电场和纤维取向提供。对于长度L<λ的短神经元，空间尺度因数趋向于L。因此，具有较高膜空间常数的较长神经元将经历更大的膜电势变化。

在理想状况下，为了定义蒙太奇优化策略，将有必要定义皮层或其它区域中的全目标向量电场(即，所有3个分量)值。在这样一个规范下，可容易地定义优化问题。然而，现今，这看似不太可能。作为代理，可定义电场的量值或一些分量的期望目标值。处理量值是先验问题，这是因为电场向量的量值或电场向量的任何一个分量在整体电流逆转下是不变的，并且有充分的证据表明：一般来讲，在tDCS中，电流方向是一个重要参数。实际上，在皮质外层中的锥体神经元群体显示法向于皮质表面的优选对准方向。出于这个原因，它们为tCS刺激提供清晰目标和优选方向。尽管其它电场分量毫无疑问可为重要的(Rahman等(2013))，但是鉴于除法向方向之外的方向的关系的明显各向同性，当前看似不可能在任何极性敏感的优化技术中确定如何指定这些分量。出于这些原因，并且在不失普遍性的情况下，此处选择集中于优化法向于皮质表面的电场分量。

在具有合适的快速电场计算算法的情况下，优化问题本质上由以下项定义：i)皮质表面上的目标图，其为每个点处的电场指定期望值，ii)权重图，其提供目标图中的每个位置的相对重要性的程度，和iii)对电极数目和其电流的一组约束条件，如下文在“定标局部皮质区域”中所述。

-目标图和目标权重图

目标图可为皮质表面中的一个或多个使用者定义的区域。目标图可由使用者专门定义，或它们可源于例如fMRI、PET、MEG或EEG数据，如上文所述(“问题概述”)。在后一情况中，例如带通滤波和皮质映射(一个较简单版本的EEG断层摄影术，其中产生的偶极子被约束在皮质表面上)等技术可用来产生目标图(参见下文论述)。实际上，与电极空间相反，EEG连接分析可在体素或节点水平下进行(参见，例如Ray等(2007))，从而提供类似于fcMRI中的连接图的连接图。

rs-fcMRI种子相关性t试验或统计有效图(此处称为“t图”)的使用特别引人注意，因为其可提供到非侵入性刺激技术无法容易到达的深区域的连接。然而，种子图也可用来定标皮质位置和网络。这些应用可针对诸如中风或癫痫症的病理学而受关注，其中种子由皮质病灶定义。这样，刺激可不仅直接定标受感染区域，而且直接定标利用网络现象的整个皮层。

此处被描述为上述考虑的实施例的算法始于提供三元选择：可刺激给定区域达到激发性、抑制性或中性效果。这些选择基本上定义每个区域处的定标电场法向分量。电场目标值可由使用者定义。此处已经使用基于tCS文献(Miranda等(2013))的值。其中使用1-2mA数量级的电流。例如，是合理的激发目标(此处，电场方向如果法向指向并且向内指向于皮质表面，则被定义为正)，是针对抑制，并且是针对中性效果。指派给每个位置的权重通常从0变化到100，使解偏向一些特定的目标区域。这样一个目标图仅仅是一个实例，因为还存在许多其它可能性。

-电流强度优化

假定已经指定了一组电极位置，那么鉴于目标图和权重图，我们在此处描述电流强度优化的程序。用来求解假设的N-电极系统的方程式的通用系统是(出于简单性，已经去掉用来指示法向分量的符号⊥)[E₁(x)...E_N-1(x)]·I＝E₀(x)，其中E_n(x)是特定双极组合的基函数解(指定在网中各点x处的E场的法向分量)，I是所寻求电流的阵列，以及E₀(x)是与t图相关的目标值。

在从例如rs-fcMRI获得统计t图目标T(x)的情况下，此外还作出请求：与每个网点x相关的方程式由权重W(x)加权。如果统计显著性t图量值在给定的皮质位置处较大，那么要求强制执行相应的方程式，这是因为详细审查下的位置按比例有统计学意义。这可通过将上述目标方程式中的每列与W(x)＝|T(x)|相乘而实施。此外，如果在给定位置处的目标图不具有统计学意义，那么可能期望该解对其不产生影响，即，针对给定的下限阈值T_min的目标电场应被设定为0。应针对这些情况设定最小权重W_最小(例如，W(x)＝W_最小＝2)。被选取为下限阈值的t试验量值将取决于其它统计方面，例如在从rs-fcMRI数据产生t试验图中所使用的受测者数目。

使用加权最小二乘法来表述优化问题。从数学上讲，目标是最小化平均加权误差χ(I)＝∑_xErr(x；I)，其中每个网点x处的误差此处由(方程式1)定义

$>Err(x;I)=\frac{{\left(Y_{\omega }\right(x)-E_{\omega }(x\left)I\right)}^2-{\left(Y_{\omega }\right(x\left)\right)}^2}{\left(\frac{1}{N_x}\right){\Sigma }_{x}W{\left(x\right)}^2}---\left(1\right)$>

此处，I是电流，N_x是网点数目并且如果|T(x)|＞T_min，则Y_ω(x)＝E₀T(x)，否则Y_ω(x)＝0，以及E_ω(x)＝E(x)W(x)。优化具有约束条件：对于n＝1,...,N，|I_n|＜I_最大(其中)，其中I_最大是任何电极处的最大允许电流，并且其中是注入到大脑中的总的最大允许电流。

-遗传算法

由于一般来讲出于实际原因希望限制所用电极的数目，所以需要实行对电极位置空间的搜索。通常使用遗传算法(GA)来对定向搜索问题求解，正如此处情况。简要地讲，GA通过将对优化问题的候选解视为被赋予遭遇进化和自然选择(有关介绍请参见例如Mitchell(1998))的染色体的个体而模仿自然。总之，此处实施的遗传算法是基于通过“DNA”二进制串(在这种情况下为维度N－1)(其指定要使用的电极)对解的定义，并且使用最小二乘法误差作为优化函数，即，对于选取的电极位置具有最佳可能电流配置的误差。交叉函数和变异函数被定义为确保解的后代不违反解中对最大电极数目的约束。一旦已指定DNA串(即，特定蒙太奇)，其拟合度即可通过反转该特定蒙太奇的解而容易地算出。对于多于所期望的最大电极数目的数目的解是非常不利的。使用具体设计的拟合度、交叉和变异函数实施的算法相当快速(在数小时后)并可靠地收敛成解。

解的总体质量I由平均加权误差χ(I)(注意，当全部电流被设置成零时，χ＝0)量化。另一拟合优度测量值由目标图和电场的相关加权互相关性系数提供，

$>cc=\frac{{\Sigma }_x{Y}_{\omega }\left(x\right)E_{\omega }\left(x\right)·I}{\sqrt{{\Sigma }_x{\left(Y_{\omega }\right(x\left)\right)}^2{\Sigma }_x\left(E_{\omega }\right(x\left)\right)·I{)}^2}}---\left(2\right)$>

数目在-1和1之间。为了将解质量可视化地评定为皮质表面上的质量图，可使用误差Err(x；I)(如在附图中)。

·实施例：

接下来提供使用上述技术的一些解。在表1中，提供对每个蒙太奇的特征的概述，包括“完整盖罩”27通道解。可观察到将电极数目增加到8个以上改善仅最低限度地针对这些特定目标图(尤其是较简单的目标图)的解的性能。

表1：本章节中所论述的四个目标图的蒙太奇比较。针对传统的(双极)、8通道和27通道解提供加权相关性系数(WCC)、平均加权误差χ(I)(mV2/m2)、在任何电极处的最大电流和总注入电流(μA)。

√定标局部皮质区域：

如上文所论述，在典型的tDCS研究中，两个电极被放置在头皮上以定标具体的大脑区域。所选取的蒙太奇的效果取决于在灰质(GM)和白质(WM)中引发的向量电场的空间分布，并且由于在双极蒙太奇中，第二电极将携载与主电极相同的电流量，所以不期望的副作用可能出现在“返回”或“参考”部位。考虑例如定标左运动皮层用于激发，它是一种中风康复的常见方法(Mahmoudi等(2011))。此处，运动皮层区域中的权重图的权重被选取为是皮层的剩余部分的两倍大，其中场目标为零。在图1中，提供电场刺激，其使用在C3和FP2(对侧轨道)内具有25平方厘米的海绵状物的传统蒙太奇。可观察到引发的电场的广泛性质，以及与GA优化的8电极蒙太奇相比的所得高误差(参见上表1)。可注意到，即使对于最佳解，加权互相关性系数仍然相对较低，反映可用于适于所需的加权目标图的有限自由度。相似地，图2示出了在中风康复中所用的双极目标图(例如，Lindenberg等(2010)；Mahmoudi等(2011))，其中一个激发性目标在左运动皮层上，另一个(抑制性)则在右运动皮层上。再者，多电极解提供优越的拟合度，最好地占据中性效应目标区域。

√来自PET的皮质图案目标：

在图3中，提供基于PET数据的皮质目标图的解(Mayberg等(2005))。所述目标反映对针对难治性重性抑郁症的深处大脑刺激疗法作出反应而发生的大脑血流变化(CBF)。因此，优化问题被设计(目标图)成激发其中CBF已经增加的区域，并且抑制其中CBF减少的区域，权重图的目标权重与CBF变化量值成比例。如在表1中可见，多部位解提供较好的加权误差和相关性系数(表1)，这是因为其能够“击中”若干位置处的目标图，而传统的蒙太奇执行相当拙劣。

√来自rs-fcMRI的皮质图案目标：

继续进行难治性重性抑郁症的实施例，将基于针对膝下扣带(SG)的皮质rs-fcMRI相关性统计t图图案激发并抑制皮层的不同区域的电极蒙太奇已被产生，其中目标权重与t图量值成比例。在这种情况下，rs-fcMRI t图需要被反相标记以产生目标图，这是因为目标是抑制相关种子。通过激发抗相关区域和抑制相关区域，本发明人将假设这种刺激将传播到SG并最大程度地抑制SG，从而改善抗抑郁药物疗效。注意，在这个目标图的基础上，对于使用对左背外侧前额叶皮质(DLPFC)进行阳极刺激的蒙太奇不存在明显的原理阐述，例如，rs-fcMRI目标图相当对称。在图4中，提供对使用8电极蒙太奇的这个问题的解，其与使用传统蒙太奇的问题的解相反，其中我们定标如由左Brodmann区域BA46(F3)描绘的左DLPFC，在Fp2具有返回(参见，例如Palm等(2012)；Fregni等(2006))。再者，多电极解产生比传统蒙太奇低的加权误差和高的相关性系数(表1)。

·论述：

本发明提供了一种用于基于如由皮质表面定义的电场分量的实际头部建模来优化具有延伸的目标的tDCS蒙太奇的新方法和新系统，所述实际头部建模已经在上文从更具概念性的角度和从更特定的角度(在本章节中)进行了描述。处理皮质表面上的电场的优点在于：其允许优化电场的皮质表面法向(或垂直)分量或其切向分量，或例如整体量值。本发明是基于当前对tCS电场和皮层的主要相互作用的了解。优化问题是根据将权重归属于不同网点的目标图进行定义。这个概念使本发明的方法非常灵活并且允许处理具有简单或任意形状的一个或一些延伸的均匀目标，或更重要地，延伸目标由例如使用各种成像模型获得的“激活”或“连接”等某个受关注的度量加权，其中刺激可使用能够指定电极数目的能力。举一个实例，聚焦性通过规定其具体权重也可被指定的目标外部的节点处的零电场值而实现。协议优化的安全性通过限制流过每个电极的电流和注入大脑中的总电流而解决。

目标图可由各种源定义。这些源包括fMRI、EEG，其提高闭环蒙太奇优化的有趣可能性，其中EEG或fMRI数据用来实时调整刺激参数-正电子发射断层摄影术(PET)和近红外光谱术(NIRS)(Shafi等(2012))。这些大脑成像方法可被用来为临床或研究应用提供信息。磁共振波谱术(MRS)可提供另一潜在方式来收集额外的相关神经化学信息，该信息可帮助定义激发性或抑制性刺激是否应当应用于给定节点。扩散张量成像(DTI)数据可用来完善电场模型以考虑导电各向异性并且也用于将向量(取向的)目标图定义为超出皮质法向模型。此外，用于从这些技术会聚信息的方法可提供独特的、目前开发尚不充分的方式来进一步完善皮质目标图。未来对这个领域的努力会是有价值的。

即使对大脑中电场的实际模拟是基于固体物理学，但是仍然对将要使用的精确电导率值存在不确定性。对此处使用的实际头部建模的这些限制以及其它限制(包括各向同性电导率的使用)在Miranda等(2013)中有所论述。关于电场对电导率变量的可变性的敏感度的研究正在进行中。虽然如此，但是仍然非常需要将具有测量值的这些模型进行对照，其无疑是进一步工作的主题。

应注意本章节中所用的模型是基于单受测者模板Colin27。可设想其它方法，例如MNI-152平均模型(Fonov等(2009))的使用或甚至更好的方法，即基于单次扫描的个性化模型的使用，其在特定情况下(例如在大脑或颅骨受损的情况下)无疑是必需的。还应注意，在上述实例中，我们已经使用rs-fcMRI组数据来定义皮质图。目标图可最终需要个体化(例如，已经报告与抑郁症相关的rs-fcMRI的个体差异((Fox等(2012a))。然而，尽管任一情况下的个体化可增加更多的精度，但是考虑到tCS场空间散布相当大，所以当前不清楚在哪些情况下额外建模努力将是值得的。另一方面，电场的法向分量主要在脑沟底部中达到峰值，并且主脑沟在不同受测者之间不太可变，即使它们在脑中的位置可变化数厘米。相似地，目标被一般分布并且较大的事实(目标图通常显示低空间频率)也意味着电场实际上是对人体解剖的平均化，使得小的人体解剖细节不太相关。

最后，应注意在本章节中描述的实施方案中所用的基本相互作用模型(其中刺激效果是线性地取决于向量电场)可能并非在所有情境下都是准确的。为了改善被认为不具有准确的刺激效果的那些情境的所获得的结果，考虑电场或剂量的非线性效果以建立并使用更复杂的完整模型，如已知它们可起到重要作用(例如，激发性变化的方向最近已被表明为是强度依赖性的(Batsikadze等(2013))。

临床研究应当在选定的有趣应用中探索这种方法以试验其有效性范围，在例如抑郁症或帕金森氏症或中风中进行小规模试验。在健康受测者中使用传统的蒙太奇的效果与使用多焦点蒙太奇的效果的比较将为这种研究提供有趣的起点。

应注意，此处描述的技术应用可能不仅包括病理学的治疗，而且可能包括脑功能的增强，例如，认知增强、或用于产生感知或对受测者的其它影响(用于计算机与脑或计算机中介的脑与脑沟通，如在Grau等2014中，或情感产生)，或者任何其它应用需要使用tCS的精确刺激范例。

还设想闭环应用，其中使用一些生理指标(例如)以从其导出用于优化系统的动态目标图。

另一个要考虑的问题是优化问题的一般化，其中如上所述，误差容限图或整体值也被提供给优化器以使优化器算出其实现目标图+误差图组合所需的最小电极数目。

√tACS的一般化：

针对tACS的情况对所提议方法的一般化是重要的，即使对于低频率(<1kHz)电场的计算程序本质上与tDCS相同(同样适用于低频率tRNS)。也就是说，如果E(x)是电场，针对特定蒙太奇和电流对DC电流的解，那么E(x，t)＝E(x)cos(2πtf)是对其中每个电流乘以cos(2πtf)的类似AC情况的解。此处真正的困难在于选择一个生理学上有意义的优化问题。

当前研究表明对大脑活动的支持涉及不同的空间分离的大脑区域的协调地结合在一起的振荡活动(参见例如Buzsaki和Draguhn(2004)；Buzsaki(2006))。实际上，现今对于神经科学的一项主要挑战在于映射并分析被认为是负责人脑中的信息处理的大神经元群体的活动的空间-时间图案。相位或振幅同步可涉及经由交叉频率同步在相同或不同频率下操作的不同功能区域。大体上，tACS潜在地能够通过共振程序作用于大脑网络中的这些自然节律(和McCormick(2010)；Paulus(2011)；Ruffini等(2013)；Dayan等(2013)；Antal和Paulus(2013))并且例如StarStim等装置已经允许以特定频率和相对相位同时对不同皮质区域进行多部位刺激。

为了适当配置多部位单色tACS蒙太奇(即，使用单个tACS频率的蒙太奇)，EEG或MEG数据可用来定义目标频率以及目标皮质图。后者可例如使用EEG断层摄影术或皮质映射算法获得，其中EEG数据在适当频带下过滤。

此外，rs-fcMRI数据可用来在很大程度上定义如上所述的tACS目标图。尽管fMRI能够捕捉相对缓慢的代谢变化，但是其已被表明为与伽玛范围中的局部场电势(LFP)相关，并且在慢频率下反相关(Mukamel等(2005))。它将遵循存在两种可行方案。对于在低频率范围(<25Hz)中的tACS频率，fMRI与LFP(并且可假定是EEG)数据反相关，因此tACS关于目标图将是抑制性的。在高频率范围(25-300Hz)中，tACS将被预期为以激发性方式作用。DC刺激将被组合成定标由选取的tACS频率实现的互补效果。例如，对于高频率tACS，优化可由在适当的tACS频率下在激发性目标图部位处的刺激定义，其中DC抑制性刺激在互补部位处。

下一复杂度将涉及使用不同频率在不同部位处的刺激。从优化角度来看，其将足以针对每个频率提供目标图，下文所述的最低二乘法的一般化将通过叠加原理(这次是在频域中)而为直接的，其中误差函数被一般化为针对每个频率分量的误差函数的加权和。

更进一步，使用在体外的自然或甚至“内源性”刺激波形的最近结果(其可从人的个性化EEG导出)是特别有趣的(和McCormick(2010))。虽然tCS技术允许所有这些可能性，但是考虑到大的参数空间(其包括电极数目、位置、电流强度和每个电极处的电流波形)，研究协议需要在固体神经生理假设上被定义。

本领域技术人员可引入对所述实施方案的改变和修改，而不脱离如在随附权利要求书中所定义的本发明的范围。