一种改善女性更年期失眠的药物组合物及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及一种改善女性更年期失眠的药物组合物及其制备方法与用途，该药物组合物的原料组成为：熟地黄1～9重量份，牛膝1～9重量份，山茱萸1～9重量份，酸枣仁1～6重量份，合欢皮1‑6重量份，牡丹皮1‑6重量份。本发明根据中医理论对女性更年期失眠病因进行分析，选择熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮为原料，并进一步优化选择各原料的配比，使得该药物组合物中各原料按照配伍关系相互配合、共同作用，具有滋补肝肾、宁心安神的功效，从而发挥改善女性更年期失眠的作用；本发明所述组合物，仅仅包括六种原料，组成简单、成本较低。

说明书

技术领域

本发明属于药品或保健品领域，具体涉及一种改善女性更年期失眠的药物组合物及其制备方法与用途。

背景技术

更年期是指妇女从有生殖能力到无生殖能力的过渡阶段，一般发生于女性的45-55岁之间。此阶段，妇女出现月经改变，如月经频发、月经量少、月经不规则以及闭经等。同时，更年期妇女因卵巢内分泌功能的改变出现或轻或重的以植物神经功能紊乱为主的综合症，突出的表现是月经紊乱、全身烘热、脸红出汗、烦燥、易怒、头痛、失眠、胸闷、心悸、抑郁、腰关节疼痛。失眠是困扰更年期妇女最为突出的顽症之一。

近年来，由于人口老龄化、生活节奏加快、社会压力加大，女性更年期失眠的患病率有上升的趋势。女性更年期失眠不仅影响正常的工作、生活和学习，而且可能进一步导致心脑血管疾病、高血压、乳腺癌、糖尿病等多种疾病。

中国专利文献CN104689042A公开了一种治疗女性更年期失眠的中药，其原料药组成为：茯苓140-200克、地骨皮140-200克、制首乌105-150克、合欢皮140-200克、夜交藤140-200克、白术105-150克、当归140-200克、白芍140-200克、百合140-200克、栀子70-100克、钩藤70-100克。然而，上述组合物存在组成复杂、成本较高等缺点，从而限制了其应用。

因此，研究新型的治疗效果好、毒副作用小、组成简单、成本较低的改善女性更年期失眠的药物组合物具有重要意义。

发明内容

因此，本发明提供一种治疗效果好、毒副作用小、组成简单、成本较低的改善女性更年期失眠的药物组合物，进而提供其制备方法与用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供一种改善女性更年期失眠的药物组合物，所述药物组合物的原料组成为：

熟地黄1～9重量份，牛膝1～9重量份，山茱萸1～9重量份，酸枣仁1～6重量份，合欢皮1-6重量份，牡丹皮1-6重量份。

优选地，本发明上述改善女性更年期失眠的药物组合物，所述药物组合物的原料组成为：

熟地黄3～6重量份，牛膝3～6重量份，山茱萸3～6重量份，酸枣仁2～5重量份，合欢皮1～3重量份，牡丹皮1～3重量份。

进一步优选地，本发明上述改善女性更年期失眠的药物组合物，所述药物组合物的原料组成为：

熟地黄4重量份，牛膝3重量份，山茱萸3重量份，酸枣仁3重量份，合欢皮2重量份，牡丹皮2重量份；或者

熟地黄4重量份，牛膝4重量份，山茱萸4重量份，酸枣仁3重量份，合欢皮2重量份，牡丹皮2重量份；或者

熟地黄3重量份，牛膝6重量份，山茱萸3重量份，酸枣仁5重量份，合欢皮1重量份，牡丹皮3重量份；或者

熟地黄6重量份，牛膝3重量份，山茱萸6重量份，酸枣仁2重量份，合欢皮3重量份，牡丹皮1重量份。

本发明还提供上述改善女性更年期失眠的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

分别取选定重量份的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取至少1次，每次加入2～12重量倍量的水提取至少0.5h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.10-1.30，即得。

进一步优选地，本发明上述改善女性更年期失眠的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

分别取选定重量份的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取1～3次，每次加入5～9重量倍量的水提取0.5～3h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.10-1.30，即得。

进一步优选地，本发明上述改善女性更年期失眠的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

分别取选定重量份的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取2次，第1次加入8重量倍量的水提取2h，第2次加入6重量倍量的水提取2h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.15-1.25，即得。

本发明还提供包括上述改善女性更年期失眠的药物组合物的制剂、或者包括上述制备方法制备得到的药物组合物的制剂，

所述药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、膏剂、冲剂、酒剂、注射剂或饮料。

本发明还提供上述药物组合物、上述制备方法制备得到的药物组合物、或上述药物组合物的制剂在制备改善女性更年期失眠的药品或保健品中的应用。

所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。

从中医角度来说，更年期综合征是以肾虚致病为本；肾藏精，又为人体生长发育生殖之源，为生命活动之根，称为先天之本。正如《内经》所言：“女子七七，肾气衰，天癸竭，太冲脉衰少，地道不通，形坏而无子也。”心肝火旺为病变之标；心主血脉而藏神，肝主疏泄而藏魂，更年期肾阴不足，水不济火，心火偏旺，导致烘热出汗、失眠多梦等症。

【熟地黄】性温，味甘，归肝经、肾经，具有补血滋阴、益精填髓的功效。

【牛膝】性平，味苦、甘、酸，归肝经、肾经，具有逐瘀通经、补肝肾、强筋骨、利尿通淋的功效。

【山茱萸】性微温，味酸、涩，归肝经、肾经，具有补益肝肾、收敛固脱的功效。

【酸枣仁】性平，味甘、酸，归心经、肝经、胆经、脾经，具有宁心安神、养肝、敛汗的功效。

【合欢皮】性平，味甘，归心经、肝经，具有解郁安神、活血消肿的功效。

【牡丹皮】性凉、微寒，味辛、苦，归心经、肝经、肾经、肺经，具有清热凉血、活血化淤、退虚热的功效。

本发明的技术方案具有如下优点：

(1)本发明根据中医理论对女性更年期失眠病因进行分析，选择熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮为原料，并进一步优化选择各原料的配比，该药物组合物中各原料按照配伍关系相互配合、共同作用，具有滋补肝肾、宁心安神的功效，从而发挥改善女性更年期失眠的作用；

(2)本发明所述组合物，仅仅包括六种原料，组成简单、成本较低。

具体实施方式

实施例1

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物的原料组成为：熟地黄4g，牛膝3g，山茱萸3g，酸枣仁3g，合欢皮2g，牡丹皮2g；

该药物组合物的制备方法，包括以下步骤：分别取选定重量的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取2次，第1次加入8重量倍量的水提取2h，第2次加入6重量倍量的水提取2h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.15-1.25，即得。

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成颗粒剂。

实施例2

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物的原料组成为：熟地黄4g，牛膝4g，山茱萸4g，酸枣仁3g，合欢皮2g，牡丹皮2g；

该药物组合物的制备方法，包括以下步骤：分别取选定重量的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取2次，第1次加入8重量倍量的水提取2h，第2次加入6重量倍量的水提取2h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.15-1.25，即得。

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。

实施例3

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物的原料组成为：熟地黄3g，牛膝6g，山茱萸3g，酸枣仁5g，合欢皮1g，牡丹皮3g；

该药物组合物的制备方法，包括以下步骤：分别取选定重量的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取2次，第1次加入8重量倍量的水提取2h，第2次加入6重量倍量的水提取2h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.15-1.25，即得。

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成胶囊剂。

实施例4

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物的原料组成为：熟地黄6g，牛膝3g，山茱萸6g，酸枣仁2g，合欢皮3g，牡丹皮1g；

该药物组合物的制备方法，包括以下步骤：分别取选定重量的熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮，加热回流提取2次，第1次加入8重量倍量的水提取2h，第2次加入6重量倍量的水提取2h，合并提取液，过滤，将滤液浓缩至80℃相对密度为1.15-1.25，即得。

本实施例改善女性更年期失眠的药物组合物，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服液。

实验例本发明药物组合物改善女性更年期失眠效果的研究

1、实验设计

1.1实验仪器与试剂

BS110S电子天平，北京塞多利斯天平有限公司；

NIH小鼠，SPF级，体重14～16g；

地西泮片，市售品。

1.2实验分组

取150只健康NIH雌性小鼠，随机分为5组，即：空白对照组、实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组和阳性对照组，每组30只小鼠。

1.3给药方法

空白对照组：蒸馏水70mg/kg·bw；

实验组低剂量组：实施例1制备的药物组合物335mg/kg·bw；

实验组中剂量组：实施例1制备的药物组合物670mg/kg·bw；

实验组高剂量组：实施例1制备的药物组合物2010mg/kg·bw；

阳性对照组：地西泮片70mg/kg·bw。

2、实验方法

2.1直接睡眠实验

实验组低剂量组、实验组中剂量组和实验组高剂量组分别按照上述给药剂量灌胃给药30天，每日给药1次；阳性对照组在实验结束时按照上述给药剂量灌胃给药1次，空白对照组按照上述给药剂量灌胃蒸馏水。末次给药后，观察各组小鼠是否出现睡眠现象。

睡眠以翻正反射消失为指标，当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位。如超过30-60s不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒，翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间。记录空白对照组、实验组低剂量组、实验组中剂量组和实验组高剂量组的入睡动物数及睡眠时间，比较各组入睡动物数及睡眠时间的差异。

2.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验

(1)预实验

摸索戊巴比妥的阈剂量，即：选择100％小鼠入睡(翻正反射消失达60s以上)、但又不使睡眠时间过长的0.3％的戊巴比妥钠的合适剂量(30～60mg/kg)。

(2)正式实验

实验组低剂量组、实验组中剂量组和实验组高剂量组分别按照上述给药剂量灌胃给药30天，每日给药1次；阳性对照组在实验结束时按照上述给药剂量灌胃给药1次，空白对照组按照上述给药剂量灌胃蒸馏水。末次给药40min后(出现峰作用前10～15min)，各组动物腹腔戊巴比妥钠的剂量49.5mg/kg(按照预实验摸索确定摸索戊巴比妥的阈剂量进行)，立即记录动物的入睡时间和睡醒时间，比较各组睡眠时间延长之间的差异。

2.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验

(1)预实验

摸索戊巴比妥的阈剂量，即：选择80～90％小鼠翻正反射不消失的0.3％的戊巴比妥钠的最大阈剂量(用20只小鼠，0.3％戊巴比妥钠0.09-0.12mL/10g摸索出80-90％小鼠翻正反射不消失的最大剂量)。

(2)正式实验

实验组低剂量组、实验组中剂量组和实验组高剂量组分别按照上述给药剂量灌胃给药30天，每日给药1次；阳性对照组在实验结束时按照上述给药剂量灌胃给药1次，空白对照组按照上述给药剂量灌胃蒸馏水。末次给药40min后(出现峰作用前10～15min)，各组动物腹腔戊巴比妥钠37.5mg/kg，立即记录30min内动物翻正反射消失达1min以上的动物数，并记录动物的入睡时间、睡醒时间和睡眠百分率(％)，比较各组动物的入睡时间、睡醒时间和睡眠百分率(％)的差异。

2.4巴比妥钠睡眠潜伏期实验

(1)预实验

摸索巴比妥钠的阈剂量，即：选择100％小鼠入睡(翻正反射消失达1min以上)、但又不使睡眠时间过长的巴比妥钠的合适剂量(200～300mg/kg)。

(2)正式实验

实验组低剂量组、实验组中剂量组和实验组高剂量组分别按照上述给药剂量灌胃给药30天，每日给药1次；阳性对照组在实验结束时按照上述给药剂量灌胃给药1次，空白对照组按照上述给药剂量灌胃蒸馏水。末次给药40min后(出现峰作用前10～15min)，各组动物腹腔0.2％巴比妥钠的剂量为300mg/kg(0.2ml/20g)，以翻正反射消失为指标，观察对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响，比较各组对巴比妥钠睡眠潜伏期影响的差异。

3、实验结果

3.1直接睡眠实验的实验结果

直接睡眠实验的实验结果如表1所示。

表1 小鼠直接睡眠实验的实验结果(x±s，n＝30)

组别 入睡动物数(只) 空白对照组 0 实验组低剂量组 0 实验组中剂量组 0 实验组高剂量组 0 阳性对照组 0

由表1可知，末次给药后，各组小鼠均未入睡，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组和阳性对照组小鼠的精神状态均正常。这表明，实施例1制备的药物组合物对小鼠无直接睡眠作用。

3.2延长戊巴比妥钠睡眠时间实验的实验结果

延长戊巴比妥钠睡眠时间实验的实验结果如表2所示。

表2 延长戊巴比妥钠睡眠时间实验的实验结果(n＝13)

组别 睡眠时间(min) 空白对照组 10.80±2.74 实验组低剂量组 13.90±3.16* 实验组中剂量组 16.20±3.74** 实验组高剂量组 18.40±4.62*** 阳性对照组 29.80±6.14***

注：与空白对照组相比，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001

由表2可知，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组均能不同程度地延长戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间，与戊巴比妥钠具有较好的协同作用；与空白对照组相比，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组对戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间的延长均具有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。这表明，延长戊巴比妥钠睡眠时间实验中，实施例1制备的药物组合物可以延长睡眠时间。

3.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验的实验结果

戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验的实验结果如表3所示。

表3 戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验的实验结果(x±s，n＝30)

组别 入睡动物数(只) 空白对照组 4 实验组低剂量组 12* 实验组中剂量组 15** 实验组高剂量组 18*** 阳性对照组 23***

注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由表3可知，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组均能不同程度的增加入睡动物数；与空白对照组相比，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组对入睡动物数的增加均具有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。这表明，戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验中，实施例1制备的药物组合物可以提高入眠发生率。

3.4巴比妥钠睡眠潜伏期实验的实验结果

巴比妥钠睡眠潜伏期实验的实验结果如表4所示。

表4 巴比妥钠睡眠潜伏期实验的实验结果(n＝13)

组别 睡眠潜伏期(min) 空白对照组 28.70±5.95 实验组低剂量组 22.40±5.62* 实验组中剂量组 20.90±5.42** 实验组高剂量组 19.13±4.66*** 阳性对照组 14.20±3.40***

注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由表4可知，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组小鼠的睡眠潜伏期均明显缩短，与巴比妥钠具有一定的协同作用；与空白对 照组相比，实验组低剂量组、实验组中剂量组、实验组高剂量组对睡眠潜伏期的缩短均具有显著性差异(P<0.05、P<0.01、P<0.001)。这表明，巴比妥钠睡眠潜伏期实验中，实施例1制备的药物组合物可以缩短睡眠潜伏期。

4、实验结论

实施例1制备的药物组合物能够显著地延长戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间，显著提高戊巴比妥钠小鼠的入眠发生率，显著缩短巴比妥钠小鼠的睡眠潜伏期。这表明，本发明药物组合物具有改善睡眠的作用。

综上，本发明根据中医理论对女性更年期失眠病因进行分析，选择熟地黄、牛膝、山茱萸、酸枣仁、合欢皮和牡丹皮为原料，并进一步优化选择各原料的配比，使得该药物组合物中各原料按照配伍关系相互配合、共同作用，具有滋补肝肾、宁心安神的功效，从而发挥改善女性更年期失眠的作用；本发明所述组合物，仅仅包括六种原料，组成简单、成本较低。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。