一种复方乳酸乳膏、制备方法及应用

摘要

本发明提供了一种复方乳酸乳膏，所述复方乳酸乳膏中将现有技术乳酸软膏中影响稳定性的辅料油酸去除，同时也无需进一步添加防腐剂，从而解决了现有技术中乳酸软膏热稳定性差、易加热分解的技术问题。本发明复方乳酸乳膏具有处方简单、稳定性好、疗效好以及保质期长等优点。同时，本发明还提供了所述复方乳酸乳膏的制备方法，该方法中将本发明原料溶解混合后制得本发明复方乳酸乳膏，具有制备方法简便，产品质量好等优点。同样的，本发明还提供了本发明所述复方乳酸乳膏的应用，本发明复方乳酸乳膏中含有乳酸、尿素等药效性成分，并添加有其他辅料并配合使用，能够有效缓解和治疗鱼鳞病和手足皲裂症。

说明书

技术领域

本发明涉及复方药物制剂领域，具体而言，涉及一种复方乳酸乳膏、制备方法及应用。

背景技术

鱼鳞病和手足皲裂症是皮肤科常见病，主要表现为皮肤干燥、角化、脱屑、皲裂等，可伴有疼痛及不同程度瘙痒。鱼鳞病主要分为两型，一型为常染色体显性遗传寻常鱼鳞病，家族遗传，男女均可患病；另一型为性联锁遗传寻常鱼鳞病，其基因在X染色体上，此型仅遗传给男性，女性为基因携带者而不发本病。对鱼鳞病的流行病学研究表明，该病的发病率在23.3/万。鱼鳞病不会自愈，是终生存在的遗传性角化异常疾病，目前尚无根治疗法。现阶段，对于鱼鳞病的治疗主要是根据临床表现的症状进行针对性治疗，以缓解症状。而手足皲裂症是由于角质层较厚，特别是在掌跖等部位角质层特厚而发生的开裂，在冬季气温低和湿度较小时，缺乏皮脂保护的皮肤便容易发生开裂；同时，鱼鳞病等皮肤病症也会造成皮肤干燥，并使得角质层更加增厚，更易引发手足皲裂症。

由于鱼鳞病和手足皲裂症会给患者带来病痛以及很多生活上的不便，因此，用于治疗这两种皮肤病的药物一直也是人们研发的热点所在。

乳酸属于一种α－羟基酸，α－羟基酸是一组有机酸，包括乙醇酸、乳酸、苹果酸等，国外将α－羟基酸及其盐用于治疗鱼鳞病以及例如手足皲裂症等的干燥性皮肤病收到了很好疗效。现阶段，人们认为乳酸主要作用机 制是抑制表皮角质层细胞粘连增加，抑制角质形成过程，使表皮恢复正常角化功能。同时，尿素作为角质溶解剂，能够增加角质层的水合作用，使角质肿胀，降低皮肤阻力，因而增加了药物对皮肤的穿透性，还可使皮肤润泽，并有止痒作用。乳酸和尿素配合使用能够增加疗效，同时，在治疗鱼鳞病和手足皲裂时，需要长期、多次给药，而乳酸和尿素均为人内源性化合物，因此二者联用的使用安全性也比较高。

现有技术中(CN1108940A，公开日：1995年9月27日)就公开了一种以乳酸和尿素为原料的乳酸软膏，其原辅料有：乳酸、尿素、浓氨水、胆固醇、单硬脂酸甘油酯、甘油、对羟基苯甲酸乙酯、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、白凡士林、二丁基羟基甲苯、油酸、蒸馏水。

然而，由于该乳膏的辅料油酸容易氧化，因此在空气中乳膏会逐渐吸收氧气，颜色变暗；同时，这种乳膏中的辅料油酸的热稳定性差，加热容易分解，也会影响乳膏的稳定性。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种复方乳酸乳膏，所述复方乳酸乳膏中将现有技术乳酸软膏中影响稳定性的辅料油酸去除，同时也无需进一步添加防腐剂，从而解决了现有技术中乳酸软膏热稳定性差、易加热分解的技术问题。本发明复方乳酸乳膏具有处方简单、稳定性好、疗效好以及保质期长等优点。

本发明的第二目的在于提供一种所述的复方乳酸乳膏的制备方法，该方法中将本发明原料溶解混合后，制得本发明复方乳酸乳膏，具有制备方 法简便，可操作性强，适用于大生产，产品质量好等优点。

本发明的第三个目的在于提供本发明所述复方乳酸乳膏的应用，本发明复方乳酸乳膏中含有乳酸、尿素等药效性成分，并添加有其他辅料并配合使用，能够有效缓解和治疗鱼鳞病和手足皲裂症。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种复方乳酸乳膏，按照质量百分数计，所述复方乳酸乳膏主要由以下组分制成：乳酸8％～18％，尿素5％～18％，乳剂基质64％～87％；其中，所述乳剂基质包括水溶性基质、油溶性基质以及水；其中，所述组分配方中不包含油酸以及防腐剂。

本发明中，通过将现有技术乳酸软膏中影响稳定性的辅料油酸去除，因而使得本发明复方乳酸乳膏具有较好的稳定性；同时，本发明中利用乳酸本身的防腐杀菌作用，从而进一步省略了现有技术乳酸软膏中进一步添加的防腐剂，进一步优化了处方。本发明复方乳酸乳膏具有处方简单、稳定性好、疗效好以及保质期长等优点。

可选的，本发明中，所述水溶性基质为可溶于水，并能够与水混合的物质。

可选的，本发明中，所述油溶性基质为强疏水性物质，例如烃类、酯类和油脂等。

可选的，本发明中，所述复方乳酸乳膏主要由以下组分制成：乳酸8％～18％，尿素5％～18％，油相基质25％～35％，乳化剂9％～21％，保湿剂8％～12％，pH调节剂5％～8％，余量为纯化水；其中，所述乳化剂由硬脂酸聚烃氧(40)酯、单硬脂酸甘油酯以及胆固醇组成。本发明中，通过对水相基质和油相基质组分的进一步选择和调整，从而进一步增强了本发明复方 乳酸乳膏的疗效。

可选的，本发明中，按照质量百分数计，所述复方乳酸乳膏由以下组分制成：乳酸8％～18％，尿素5％～18％，油相基质25％～35％，乳化剂9％～21％，保湿剂8％～12％，pH调节剂5％～8％，余量为纯化水；其中，所述乳化剂由硬脂酸聚烃氧(40)酯、单硬脂酸甘油酯以及胆固醇组成。

可选的，本发明中，所述乳酸的含量可以例如但不限于9％、10％、12％、16％。

可选的，本发明中，所述尿素的含量可以例如但不限于9％、11％、13％、17％。

可选的，本发明中，所述油相基质的含量可以为但不限于26％、28％、31％、33％。

可选的，本发明中，所述乳化剂的含量可以为但不限于11％、13％、17％、19％。

可选的，本发明中，所述保湿剂的含量可以为但不限于9％、10％。

可选的，本发明中，所述pH调节剂的含量可以为但不限于6％、7％。

可选的，本发明中，所述水为纯化水。

可选的，本发明中，所述pH调节剂为氨水。

可选的，本发明中，所述保湿剂为甘油。

可选的，本发明中，按照质量百分数计，所述复方乳酸乳膏主要由以下组分制成：乳酸10％～15％，尿素8％～15％，油相基质27％～32％，乳化剂11％～16％，保湿剂9％～10％，pH调节剂6％～7％，余量为纯化水。

本发明中，通过对复方乳酸乳膏中各组分原辅料的进一步调整和优化，从而进一步增强了本发明复方乳酸乳膏的疗效。

可选的，本发明中，按照质量百分数计，所述复方乳酸乳膏由以下组分制成：乳酸10％～15％，尿素8％～15％，油相基质27％～32％，乳化剂11％～16％，保湿剂9％～10％，pH调节剂6％～7％，余量为纯化水。

可选的，本发明中，按照质量百分数计，所述硬脂酸聚烃氧(40)酯2％～6％，单硬脂酸甘油酯5％～10％，胆固醇2％～5％。；优选的，本发明中，按照质量百分数计，所述硬脂酸聚烃氧(40)酯3％～5％，单硬脂酸甘油酯6％～8％，胆固醇2％～3％。

本发明中，通过对乳化剂各组分用量的调整和优化，从而进一步改善了本发明复方乳酸乳膏的稳定性。

可选的，本发明中，所述油相基质为白凡士林。

本发明中，通过对所用油相基质及水相基质成分的选择和调整，从而进一步改善了本发明复方乳酸乳膏的均匀性和稳定性。

同时，本发明还提供了一种本发明所述复方乳酸乳膏的制备方法，所述方法包括如下步骤：称取油相基质、胆固醇、单硬脂酸甘油酯，混合后，加热至完全熔化并搅拌混匀，即得到油相；同时，称取乳酸和纯化水，并搅拌混合均匀，然后加入pH调节剂，并继续搅拌混合均匀，接着加入保湿剂、硬脂酸聚烃氧(40)酯以及尿素，并加热搅拌至完全溶解，即得到水相；然后，在搅拌条件下，将水相加入油相中，并均质乳化，继续搅拌冷却至冷凝成膏，即得所述复方乳酸乳膏。

本发明中，以本发明原料溶解混合后制备所述复方乳酸乳膏，具有制备方法简便，产品质量好等优点。

可选的，本发明中，所述方法还进一步包括将所制得的复方乳酸乳膏灌装的步骤。

可选的，本发明中，所述加热至完全熔化的温度为60℃～90℃。

本发明中，通过对熔化温度的选择和调整，从而在保证油溶性成分完全熔化混合的同时，还不会由于温度过高所导致的油溶性成分的变质。

可选的，本发明中，所述加热搅拌的温度为60℃～90℃。

本发明中，通过对搅拌温度的选择和调整，从而可以使水溶性成分充分加热溶解的同时，还不会由于温度过高所导致的液相水溶性成分的挥发或变质。

可选的，本发明中，所述均质乳化的时间为15min～45min；优选的，本发明中，所述均质乳化的时间为20min～30min。

本发明中，通过对均质乳化时间的选择和调整，从而可以在保证充分乳化的同时，还不会由于反应时间过长所导致的整体制备效率降低。

同时，本发明还提供了一种本发明所述复方乳酸乳膏在制备治疗皮肤病药物中的应用。

可选的，本发明中所述皮肤病为鱼鳞病和手足皲裂症。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明复方乳酸乳膏中，无需加入油酸以及防腐剂，因而在简化配方的同时，还能够提高乳膏的保质期。

(2)本发明方法操作步骤简单，通过对反应温度和反应时间等反应条件的调整和优化，也进一步提高了本发明所制得乳膏的质量，并提高了整体的制备效率。

(3)本发明复方乳酸乳膏中，添加有乳酸、尿素等对鱼鳞病和手足皲裂症等皮肤疾病具有良好疗效的药效成分，并添加有其他辅料并配合使用，因此具有较好的稳定性和良好的疗效。

附图说明

图1为本发明配方与对比药品透皮吸收结果对比图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：

按照质量百分数，分别称取乳酸12％，尿素15％，氨水6％，白凡士林30％，硬脂酸聚烃氧(40)酯3％，单硬脂酸甘油酯6％，胆固醇3％，甘油10％以及纯化水15％。

然后，按照如下步骤制备复方乳酸乳膏：

(1)将白凡士林、胆固醇、单硬脂酸甘油酯混合后，加热至70℃，并搅拌混匀，使各组分完全熔化，即得到油相。

(2)然后将乳酸、纯化水搅拌混合成均一溶液，再加入氨水，搅拌混合均匀，并加入甘油、硬脂酸聚烃氧(40)酯、尿素，加热至70℃，然后搅拌溶解，即得到水相。

(3)在搅拌条件下，将水相加入油相中，均质乳化30min。

(4)将所得混合溶液继续搅拌冷却至冷凝成膏，即得到实施例1的复方乳酸乳膏，并进一步分装灌装。

实施例1的乳膏为乳白色，pH为4.4。通过显微观察，实施例1中乳膏 的乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实施例2

按照质量百分数，分别称取乳酸12％，尿素15％，氨水6％，白凡士林35％，硬脂酸聚烃氧(40)酯4％，单硬脂酸甘油酯8％，胆固醇2％，甘油10％以及纯化水8％。

然后，按照实施例1所述方法制备得到实施例2的乳膏，并进一步分装灌装。

实施例2所制得的乳膏为乳白色，pH为4.5。经显微观察，实施例2乳膏的乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实施例3：

按照质量百分数，分别称取乳酸12％，尿素15％，氨水6％，白凡士林32％，硬脂酸聚烃氧(40)酯5％，单硬脂酸甘油酯7％，胆固醇2％，甘油8％以及纯化水13％。

然后，按照实施例1所述方法制备得到实施例3的乳膏，并进一步分装灌装。

实施例3所制得的乳膏为乳白色，pH为4.5。经显微观察，实施例3乳膏的乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实验例

为了进一步检测本发明所制得复方乳酸乳膏的稳定性和药效性，本发明中还进行了如下的实验研究，具体如下：

1、冷热循环试验

将实施例1～3所制得的复方乳酸乳膏和对照药物(按照现有技术 CN1108940A实施例方法中所制得的乳膏)进行了冷热循环试验。

试验条件：各组样品，先置于冰箱的保鲜室中(约5～10℃)，两天(48小时)后取出置于40℃的烘箱中，如此循环三次，试验结束后，取样考察，试验结果见表1。

表1稳定性冷热循环试验结果

试验结果表明：实施例1～3所制样品经冷热循环试验后，乳膏性质稳定，对照药物经冷热循环试验后，离心出现油水分离现象，本发明的复方乳酸乳膏稳定性优于对照药品。

2、毒性研究

对实施例1～3制得的乳膏进行毒理研究，具体检测结果如下：

(1)皮肤刺激性检测

实施例1～3制备的复方乳酸乳膏及赋形剂对照组连续对家兔完整皮肤及破损皮肤给药7天后，1～72小时刺激分值均为0分；病理检查结果，复方乳酸乳膏组及赋形剂对照组家兔完整皮肤及破损皮肤在停药1小时及停药72小时与空白对照组的组织学变化类似。复方乳酸乳膏对家兔完整皮肤 及破损皮肤均无明显刺激作用。

(2)皮肤过敏性检测

本发明实施例1～3的复方乳酸乳膏组及赋形剂组对豚鼠皮肤的致敏率均为0％，无致敏性。

由如上所述毒理研究结果可知，本发明的复方乳酸乳膏无明显刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全。

3、加速试验

将各组样品置于温度30℃±2℃、相对湿度为65％±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测。

样品：分别采用本发明实施例1中的乳膏和对照药物(按照现有技术CN1108940A实施例方法中所制得的乳膏)

表2加速试验结果

结果表明：加速试验6个月，药物的性状、含量、酸碱度及显微观察均无明显变化，离心不分层，微生物限度检查合格，包材外观未见异常。说明本发明的配方稳定性好。

4、体外透皮试验

(1)离体皮肤的制备

取乳猪腹部已剃毛的皮肤，把皮肤平铺在干净的玻璃板上，让角质层向下，用小刀沾生理盐水剔除皮下脂肪、组织和毛细血管，用生理盐水反复冲洗干净，擦干待用。

(2)离体透皮实验

将猪皮放入Franz扩散池中，皮肤角质层朝上，扩散池的有效面积为12.56cm²。取乳膏样品1g均匀涂于皮肤表面，接收池内加入生理盐水7ml。置于37℃恒温水浴锅中，转速300r/min。分别于0.5、1、2、4、6、8、12h取出全部接收液，再注入7ml新液。12h取样结束后，将皮上残留乳膏刮入烧杯，将取出的接收液及皮肤上残留的乳膏分别采用气相色谱法及紫外－可见分光光度法检测乳酸及尿素含量，并计算出不同时间点乳酸和尿素的单位面积累积渗透量，及皮内残留量。以时间为横坐标，单位面积累积渗透量为纵坐标，作线性回归，得线性回归方程，斜率即为透皮速率。

试验样品：采用本发明实施例1中的乳膏和对照药物(按照现有技术CN1108940A实施例方法中所制得的乳膏)。

单位面积累积渗透量Q的计算公式如下：

$Qn=\underset{i=1}{\overset{n}{\Sigma }}{q}_n$

式中q_n为第n次实测单位面积渗透量(q＝样品浓度＊接收液取样量/释放面积)。

皮内残流量＝透皮吸收前皮上测得量－12h取样结束后皮上残留量－12小时累积渗透量。

进一步的，实验对照结果具体如下表3、表4以及说明书附图图1所示： 表3乳酸透皮吸收结果对比

表4尿素透皮吸收结果对比

由表3～4及说明书附图图1对比结果显示，本发明技术方案制备的复方乳酸乳膏其累积透过量及透皮速率低于对照药品，皮内残留量高于对照药品，因本品为皮肤局部用药，皮肤残留量越多，透过量及透皮速率越少，可以更好的发挥局部药效作用。结果表明本品局部药效优于对照药品。

本说明书中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。