一种含有氨基葡萄糖的关节腔内注射用药物组合物

摘要

本发明公开了一种含有盐酸氨基葡萄糖的关节腔内注射用药物组合物，该药物组合物含有盐酸氨基葡萄糖和玻璃酸钠，其中盐酸氨基葡萄糖浓度5%‑20%，玻璃酸钠分子量为80‑200万道尔顿，浓度为0.5%‑1.5%。本发明具有小分子氨基葡萄糖快速吸收、快速修复的优势，并兼具相对高分子量玻璃酸钠黏弹性好和缓冲性好并可使氨基葡萄糖缓释的优势，可用于关节腔内注射治疗关节炎。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有氨基葡萄糖的关节腔内注射用药物 组合物。

背景技术

骨性关节炎（Osteoarthritis,OA）又称退行性关节病，是一类由多因素引起的， 以关节软骨退化性变为基本病理改变的关节疾病，以中老年患者多见。60岁以上的人群中 患病率可达50%，75岁的人群则达80%。该病的致残率可高达53%。

随着全球人口老龄化，骨关节炎的发病率逐年递增。中国是骨关节病的“超级大 国”。现约有1.3亿人正在经受着骨关节炎的折磨。骨性关节炎除了影响运动能力和生活质 量，进而产生抑郁和焦虑以外，还会产生巨大的经济负担。在美国，2008年关于OA的医疗 费用合计已超过了1850亿元。关节炎给患者和家庭带来很大的经济和精神压力，已成为 严重的公共健康问题。

目前，我们还无法做到对骨性关节炎进行早期诊断，而晚期骨性关节炎除了服用 止痛药物或关节置换以外，也找不到其他更好的治疗方法。因此，骨性关节炎除了提早预防 外，还要在发现骨性关节炎的早中晚期或急性期给予有效的治疗，期望不仅可以缓解关节 疼痛，延缓病情发展而且也可修复软骨，根治疾病。因此，研发这种新药刻不容缓。

氨基葡萄糖（C6H13NO5）又称葡萄糖胺，是一种天然的氨基单糖，它是合成软骨基 质和滑液中聚氨基葡萄糖的主要成分。人体可通过氨基化葡萄糖合成氨基葡萄糖，具有与 葡萄糖完全不同的生理功能。30岁以后随着年龄的增长人体内氨糖含量将逐渐减少，70岁 后体内几乎不再合成。研究发现外源性的氨基葡萄糖可以刺激软骨细胞合成蛋白多糖，补 充软骨基质的丢失成分，提高软骨细胞的修复能力，抑制溶酶体酶、胶原酶和磷脂酶A2等水 解酶的释放，减少对关节软骨基质的水解破坏，并能防止损伤细胞的超氧化自由基的产生， 促使软骨基质的修复和重建，减轻关节疼痛，改善关节功能，被认为在治疗骨关节炎中是安 全有效的软骨保护。目前市面上氨糖产品以口服制剂为主，经临床验证虽然在一部分骨性 关节炎患者中有疗效，但是它起效慢，生物利用度较低，仅仅治疗早期的骨性关节炎患者， 对中晚期患者作用效果不明显，而且部分人群口服该药物会有恶心、便秘、腹胀和腹泻症 状；长期服用对肝肾有毒副作用等。因此，开发新的氨糖产品成为治疗骨性关节炎的一个重 要方向。

玻璃酸钠是由β-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸单糖重复连接而成的链状聚合物，是 关节滑液中重要的组成部分，对关节软骨有减震、润滑等机械保护作用，维持滑液的正常功 能具有极其重要的意义。在关节炎患者的关节滑液中，玻璃酸钠的分子量、浓度和黏弹性均 明显降低，通过关节腔内直接给予高分子量的玻璃酸钠，可以重新形成自然屏障，防止软骨 基质进一步破坏消失；改善病理状态下滑膜的生物学功能，减轻或消除关节磨擦及疼痛，但 修复速度较慢，疗程较长。

发明内容

本发明的目的是提供了一种吸收快速、修复快速的含有氨基葡萄糖的关节腔内注 射用药物组合物。

为实现上述目的，本发明的解决方案是：

一种含有盐酸氨基葡萄糖的关节腔内注射用药物组合物，其中该药物组合物含有盐酸 氨基葡萄糖和玻璃酸钠，其中盐酸氨基葡萄糖浓度5%-20%，玻璃酸钠分子量为80-200万道 尔顿，浓度为0.5%-1.5%。

所述氨基葡萄糖的浓度8%-15%。

所述氨基葡萄糖的浓度10%。

所述玻璃酸钠的浓度0.8%-1.2%。

所述玻璃酸钠的浓度1%。

所述组合物为液体制剂或凝胶剂。

所述组合物的PH范围为5.5-7.4。

采用上述方案后，根据骨关节炎的发病机制和临床表现，以及本发明的大量研究 发现，玻璃酸钠与氨基葡萄糖联合应用关节腔内给药治疗的效果比单独关节腔注射玻璃酸 钠或氨基葡萄糖效果更佳。因为，大分子量的玻璃酸钠一方面对关节软骨有减震、润滑等机 械保护作用，防止受损的软骨继续加重，一方面作为缓释制剂，缓慢长期释放氨基葡萄糖， 而氨基葡萄糖作为合成软骨的成分之一，可直接参与软骨的构建，加速软骨的再生和修复， 由于分子量相对较小，可快速渗透至软骨中，这对没有血液供应的损伤性软骨具有很好的 修复作用。二者协同作用，一方面防止损伤的软骨继续恶化，一方面长期的，加速修复软骨。

具体实施方式

本发明揭示了一种含有盐酸氨基葡萄糖的关节腔内注射用药物组合物，其中该药 物组合物含有盐酸氨基葡萄糖和玻璃酸钠，其中盐酸氨基葡萄糖浓度5%-20%，玻璃酸钠分 子量为80-200万道尔顿，浓度为0.5%-1.5%。所述组合物为液体制剂或凝胶剂。所述组合物 的PH范围为5.5-7.4。

实施例1

组方：

实施例2

组方：

实施例3

组方：

试验数据：

本发明实施例1对骨关节炎的疗效研究

1实验样品的制备

①试验组：本发明实施例1。

②对照1组：取盐酸氨基葡萄糖10g，不加入玻璃酸钠，其余同本发明实施例1。

③对照2组：取玻璃酸钠1g（相对高分子量180万道尔顿），不加入盐酸氨基葡萄 糖，其余同本发明实施例1

④阴性对照组：生理盐水

2实验动物分组

取健康新西兰白兔40只，体重2-2.5KG，雌雄不限，随机分为4组：①试验组②对照1组 ③对照2组④对照3组⑤阴性对照组。

骨关节炎模型的制备与给药

通过关节腔内注入木瓜蛋白酶造成骨关节病变模型，对5组兔右膝关节腔内分别注入 木瓜蛋白酶溶液0.3ml。隔3天后，再注射第2次，第7天注射第3次，共注射3次。于造模后第 14天，对5组实验兔分别在关节腔的相同部位注射上述样品0.3ml，每周1次，共5周。

样本的采集与检测

于末次注射后的第7天，将兔处死。刮取兔膝关节周围毛，打开关节腔行大体观察，然后 完整取出软骨和关节液，关节软骨组织固定，按常规脱水，石蜡包埋，然后切成5-6nm的切 片，分别做HE，阿里新蓝染色，切片用光镜观察。

结果

根据Mankin骨关节病组织学分类方法，对软骨进行评分，结果见表1

对各实验组结果进行统计学分析表明：各给药组均与阴性对照组有极显著性差异，其 中试验组的积分显著低于个对照组，说明本发明实施例1的治疗效果最佳。