一种高光学纯度S-（+）-氟比洛芬酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种高光学纯度S‑(+)‑氟比洛芬酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在碱与有机溶剂存在下，使S‑(+)‑氟比洛芬与1‑取代乙酸乙酯反应，反应温度为0‑25℃，反应时间为3‑15小时；(2)将所述反应的产物萃取、洗涤，并分离出油状物；(3)将所述油状物进行柱层析纯化；(4)通过溶剂共蒸发的方法除去有机溶残，然后真空干燥得目标产物。本发明避开无机碱，从与有机溶剂互溶性高的有机碱出发进行研究，选择合适的溶剂配比，保证了反应的进行，在制备过程中没有发现常见的消旋与产品分解现象；本发明制备的S‑(+)‑氟比洛芬酯总收率可达80％以上，光学纯度大于99％。

说明书

技术领域

本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一种高光学纯度S-(+)-氟比洛芬酯的制 备方法。

背景技术

S-(+)-氟比洛芬酯的化学结构如下：

氟比洛芬酯为非甾体类靶向抗炎药氟比洛芬的前体药物，通过在脊髓和外周抑制 环氧酶(COX)进而前列腺素的合成，降低痛觉过敏状态。由于其不溶于水，1992年由日本制 药株式会社和绿十字制药株式会社联会开发了氟比洛芬酯(脂微球)注射液，临床上广泛用 于治疗术后疼痛或因癌症的疼痛。

已经有研究发现氟比洛芬酯的活性来源主要是S-(+)-氟比洛芬酯，而R(-)氟比洛 芬酯对映体缺乏显著的环氧酶抑制活性，此外R(-)构型的存在还会增加胃肠的毒副作用。 但由于S-(+)-氟比洛芬酯的甲基手性处于羰基a位，在使用S-(+)-氟比洛芬制备S-(+)-氟 比洛芬酯时很易发生消旋现象，很难得到光学纯度很高的S-(+)-氟比洛芬酯。所以目前临 床上应用的是其消旋体，但与光学纯度的S-(+)-氟比洛芬酯相比较，存在用量大、副作用 大，主要表现为胃肠不良反应,如呕吐、恶心、腹泻，神经精神症状如热感、思睡、畏寒等诸多 不安全因素。因此，开发高光学纯度的S-(+)-氟比洛芬酯是非常有必要的。

到目前为止，还没有关于制备S-(+)-氟比洛芬酯的相关文献报道，但依据S-(+)- 氟比洛芬拆分条件与消旋体氟比洛芬酯的合成方法研究等来看，制备S-(+)-氟比洛芬酯的 难点主要是产品消旋化与易分解方面。从已有文献报道来看，制备S-(+)-氟比洛芬的方法 已经相当成熟，主要是通过拆分消旋的氟比洛芬，拆分试剂包括S(-)苯乙胺、(S)-3-甲基- 2-苯基丁胺、葡辛胺等。

消旋的氟比洛芬酯的合成路线都是通过消旋的氟比洛芬与1-溴乙酸乙酯或1-氯 乙酸乙酯通过一步成酯反应合成的。纯化方面由于消旋的氟比洛芬酯的性状为液体，无法 通过重结晶的方法进行纯化。目前主要的纯化方法就是硅胶柱层析，另外也有文献报道使 用减压蒸馏的方法或分子蒸馏的方法，但都会伴随着需要温度高、产品易分解等问题。

发明内容

针对上述不足之处,本发明提供了一种高光学纯度S-(+)-氟比洛芬酯制备方法， 以制备方法比较成熟的S-(+)-氟比洛芬为原料，在合适的碱与溶剂存在下与1-取代乙酸乙 酯反应以及后处理纯化方法三方面良好的配合，方法简单、没有消旋与产品分解现象产生、 成本低廉，制备出的S-(+)-氟比洛芬酯光学纯度在99％以上。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种高光学纯度S-(+)-氟比洛芬酯制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱与有机溶剂存在下，使S-(+)-氟比洛芬与1-取代乙酸乙酯反应，反应温度 为0-25℃，反应时间为3-15小时；

其中碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、1，5-重氮双环【4.3.0】壬-5-烯(DBN)、1，8- 二氮双环【5.4.0】十一-7-烯(DBU)、7-甲基-1，5，7-三氮杂双环【4.4.0】癸-5-烯(MTBD)、四 甲基胍、三乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、N.N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或几种；

有机溶剂为四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、甲醇(MeOH)、乙酸(EtOH)、丁酮、环戊酮、 二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、正已烷、环已烷，1，4-二噁烷(Dioxane)，甲基四氢呋喃、1，2-二 氯乙烷、甲苯，乙酸乙酯(EA)、N.N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)中的一种或几种；

碱与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为0.4-0.8：1；1-取代乙酸乙酯与S-(+)-氟比洛芬 的摩尔比为1-3：1；S-(+)-氟比洛芬与有机溶剂的w/v为1：20-30g/mL；

(2)将所述反应的产物萃取、洗涤，并分离出油状物；其中萃取溶液为二氯甲烷、三 氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种；洗涤溶液为饱和氯化钠水溶液；

(3)将所述油状物进行柱层析纯化；柱层析中用到的填充料为中性三氧化二铝、中 性硅胶、硅藻土中的一种或几种；

(4)通过溶剂共蒸发的方法除去有机溶残，然后真空干燥得目标产物；其中共蒸溶 剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；真空干燥的温度为45-65℃，时间为8-24小 时。

进一步地，步骤(1)所述的1-取代乙酸乙酯中的取代基为Cl、Br、I、OMs、OTs。

进一步地，步骤(1)中反应时间为4-12小时。

进一步地，步骤(1)中的有机溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中 的一种或几种。

进一步地，步骤(1)中的碱DBU、DIPEA、DBN、DABCO、MTBD中的一种或几种。

进一步地，步骤(1)中碱与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为0.5：1。

进一步地，步骤(1)中1-取代乙酸乙酯与S-(+)-氟比洛芬的摩尔比为1.5：1。

进一步地，步骤(2)中萃取溶液为乙酸乙酯。

进一步地，步骤(3)柱层析中所到的填充料为中性三氧化二铝、中性硅胶中的一种 或几种。

进一步地，步骤(4)中共蒸溶剂为二氯甲烷。

进一步地，步骤(4)中真空干燥温度为50℃。

将上述方法制备的S-(+)-氟比洛芬酯用于制备注射剂或脂球注射剂中的用途。

本发明提供的一种高光学纯度S-(+)-氟比洛芬酯的制备方法，有以下有益效果：

(1)本发明避开无机碱，从与有机溶剂互溶性高的有机碱出发进行研究，选择合适 的溶剂配比，保证了反应的进行，在制备过程中没有发现常见的消旋与产品分解现象。

(2)本发明制备的S-(+)-氟比洛芬酯总收率可达80％以上，光学纯度大于99％。

具体实施方式

1：所用的S-(+)-氟比洛芬使用S-(-)-苯乙胺为手性拆分试剂拆分消旋氟比洛芬 (专利WO9412460)，具体步骤如下：

室温下，消旋的氟比洛芬(61.0g，0.26mol)溶解在甲醇(40mL)和甲苯(160mL)这一 混合溶液中，60℃下向这一混合物中慢慢滴加16.9mLS-(-)-苯乙胺(15.9g，0.13mol)，滴 加时间超过10分钟，为了诱导析晶，滴加完毕后向此体系中加入S-(+)-氟比洛芬-S-(-)-苯 乙胺盐的晶种(0.5g)，再降温至0-5℃并保持此温度1h，形成的S-(+)-氟比洛芬-S-(-)-苯 乙胺盐固体通过过滤收集，通过甲醇(48mL)和甲苯(192Ml)重结晶一次得到26gS-(+)-氟 比洛芬，白色固体，收率为85.2％，ee>99.5％。

2：下面实施例中产率均按摩尔当量最小的底物进行计算。

3：反应方程式如下：

实施例1：不同的碱与溶剂对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，加入50mL丙酮搅拌 使其全部溶解，反应温度降至0℃，缓慢加入KHCO₃固体(410mg，4.10mmol)，然后将(2.1g， 12.29mmol)1-溴乙酸乙酯的丙酮溶液10mL在0℃下滴加到上述S-(+)-氟比洛芬的丙酮溶液 中，并于25℃搅拌4小时，然后25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次 50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发 后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到860mg目标化合物， 为淡黄色油状物，产率为63.5％，Dr＝93.2％。

上述反应为编号1的反应，编号2～17与编号1不同之处为有机溶剂和碱，其余实验 操作完全相同，结果见表1。

表1不同的碱与溶剂对Dr值和收率的影响

实施例2：加料方式对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮溶液10mL，并于20℃搅拌反应4小时，反应完成以后于 25℃加入100mL水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠 溶液洗涤2次，每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中 性三氧化二铝，PE：EA＝10：1)纯化得到880mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为65.1％， Dr＝98.93％。

实施例3：碱的摩尔当量对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(1.2g，8.19mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于室25℃搅拌反应4小时，25℃加入100mL 水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次， 每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二 铝，PE：EA＝10：1)纯化得到2.0g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为80.0％，Dr＝ 88.63％。

实施例4：1-溴乙酸乙酯的量对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (1.4g，8.19mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢 滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于25℃搅拌反应4小时，25℃加入100mL水 淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每 次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝， PE：EA＝10：1)纯化得到790mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为63.7％，Dr＝98.30％。

实施例5：反应温度对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌反应4小时，25℃下加入100mL 水淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次， 每次30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二 铝，PE：EA＝10：1)纯化得到580mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为46.8％，Dr＝ 96.42％。

实施例6：反应时间Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于25℃搅拌12小时，25℃加入100mL水淬 灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次 30mL，无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA ＝10：1)纯化得到867mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为69.9％，Dr＝98.88％。

实施例7：淬灭温度对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，0℃下加入100mL水淬 灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次 30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE： EA＝10：1)纯化得到795mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为64.1％，Dr＝99.10％。

实施例8：柱层析方式对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-溴乙酸乙酯 (2.1g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，25℃下加入100mL水淬 灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次 30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为酸性硅胶，PE：EA＝ 10：1)纯化得到826mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为66.6％，Dr＝93.20％。

实施例9：1-不同取代的乙酸乙酯对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-氯乙酸乙酯 (1.5g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，25℃下加入100mL水淬 灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次 30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为酸性硅胶，PE：EA＝ 10：1)纯化得到326mg目标化合物，为淡黄色油状物，产率为24.1％，Dr＝94.30％。

实施例10：1-不同取代的乙酸乙酯对Dr值和收率的影响。

向100mL三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(2.0g，8.19mmol)，1-碘乙酸乙酯 (2.6g，12.29mmol)，加入50mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓 慢滴加DBU(624mg，4.10mmol)的丙酮(2mL)溶液，并于0℃搅拌4小时，25℃下加入100mL水淬 灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次 30mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为酸性硅胶，PE：EA＝ 10：1)纯化得到1.2g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为88.6％，Dr＝92.80％。

实施例11：DBU作碱时放大效应对Dr值和收率的影响。

向3L三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(50g，0.2mol)，1-溴乙酸乙酯(50.1g， 0.3mol)，加入800mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加DBU (15.2g，0.1mol)的丙酮(50mL)溶液，并于25℃搅拌12小时，0℃下加入100mL水淬灭反应，之 后用乙酸乙酯萃取4次，每次200mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次300mL，用 无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝，PE：EA＝10： 1)纯化，除去有机溶剂之后用二氯甲烷溶解减压共蒸发，重复三次以后，在50℃下真空干燥 12小时，得到26.8g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为81.2％，Dr＝99.31％，回收S-(+)- 氟比洛芬20.0克，ee＝99.31％。

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(3H,dd,J＝21.6,5.6Hz),1.53(3H,d,J＝7.2Hz), 2.03(3H,d,J＝32.4Hz),3.73-3.75(1H,m),6.86-6.90(1H,m),7.08-7.14(2H,m),7.35- 7.45(4H,m),7.53(2H,d,J＝8.0Hz).

实施例12：DIPEA作碱时放大效应对Dr值和收率的影响。

向3L三口瓶中准确称取S-(+)-氟比洛芬(50g，0.2mol)，1-溴乙酸乙酯(50.1g， 0.3mol)，加入800mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至0℃，向上述溶液中缓慢滴加 DIPEA(12.9g，0.1mol)的丙酮(50mL)溶液，并于25℃搅拌反应12小时，0℃下加入100mL水淬 灭反应，之后用乙酸乙酯萃取4次，每次200mL，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次 300mL，用无水硫酸钠充分干燥，真空蒸发后通过快速色谱法(填充料为中性三氧化二铝， PE：EA＝10：1)纯化，除去有机溶剂之后用二氯甲烷溶解减压共蒸发，重复三次以后，在50℃ 下真空干燥12小时，得到27.9g目标化合物，为淡黄色油状物，产率为84.5％，Dr＝99.44％， 回收S-(+)-氟比洛芬18.6克，ee＝99.61％。

1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.45(3H,dd,J＝22.0,6.0Hz),1.54(3H,d,J＝7.2Hz), 2.04(3H,d,J＝32.8Hz),3.75(1H,ddd,J＝9.2,7.2,2.0Hz),6.85-6.92(1H,m),7.08-7.15 (2H,m),7.35-7.46(4H,m),7.54(2H,d,J＝7.6Hz)。