一种治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组合物及其应用

摘要

本发明公开了一种治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括5‑(N‑2‑苯基乙基氨基)‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑2H‑苯并三唑。本发明能提高中性粒细胞吞噬和趋化功能，通过外敷治疗宫颈癌放疗后皮肤损伤疗效显著，且操作简单，使用方便，未出现不良事件，安全可靠。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组 合物及其应用。

背景技术

宫颈癌是原发于子宫颈部的恶性肿瘤，在女性生殖器官恶性肿瘤中居首位，手术是 治疗宫颈癌的主要方法，但只能用于早期(0期或Ia期)，因此放射治疗又是宫颈癌的 重要治疗手段之一。宫颈癌的放射治疗一般在照射根治性剂量1/3后，照射区域就可以 出现皮肤红斑、渗液和破损，由于会阴部独特的解剖结构，会阴部皮肤潮湿、薄嫩、多 皱褶，加上大小便及衣裤的摩擦容易引起感染。随着累积剂量的增加，上述部位反应加 重则可发生严重的湿性反应形成破溃，若在早期不及时预防和处理，一旦形成溃疡和感 染，可影响整个放射治疗进程，甚至中断治疗，晚期还会出现照射区域皮肤经久溃疡不 愈，将给患者造成极大痛苦。

CN105218532A公开了一种苯并三氮唑类小分子化合物或其药学上可接受的酸加成 盐，还公开了该苯并三氮唑类小分子化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗由 于RAS基因突变引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的医药用途，然 而其没有披露该类化合物在疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤或治疗糖尿病并发症方面的 生物活性。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤 的药物组合物及其应用。

本发明的目的是这样实现的：

一种治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组合物，由活性成分和辅料制备而成， 所述的活性成分包括5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑。

优选地，如上所述治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组合物，其中所述的活性 成分由5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑组成。

本发明所涉及的化合物5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑，其氢 谱数据为：¹HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.32(s，3H)，7.23-7.22(m，1H)，7.13(m，2H)，7.03(dd，J＝0.3，0.3Hz，1H)，6.61(s， 1H)，6.33-6.32(m，1H)，3.83(s，3H)，3.62-3.36(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)。

进一步优选地，如上所述治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组合物，其中所述 的治疗组合物为外用给药制剂，所述的外用给药制剂选自凝胶剂、软膏剂、擦剂和洗剂 的一种。

再进一步优选地，如上所述治疗宫颈癌患者放疗后皮肤损伤的药物组合物为擦剂， 且药物浓度为5～50mg/mL，进一步优选药物浓度为10～30mg/mL。

全身辐射损伤后，伤口收缩减慢，平均愈合时间延长，伤口牵张强度显著降低。本 发明药物具有促进新生肉芽组织生长、修复溃疡创面的功效，以促进伤口收缩，缩短平 均愈合时间，增加创面张力强度。另外，在放疗过程中放射性皮肤损伤是放疗过程中必 然发生的并发症，现已成为制约患者顺利完成放疗的主要因素之一。本发明药物能提高 中性粒细胞吞噬和趋化功能，通过外敷治疗宫颈癌放疗后皮肤损伤疗效显著，且操作简 单，使用方便，未出现不良事件，安全可靠。因此，本发明还提供一种制药用途，即： 5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑在制备治疗癌症放疗后皮肤损伤 的药物中的应用。优选地，所述的癌症为宫颈癌。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的 保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发 明的保护范围之内。

实施例1：5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑的制备

(1)将对甲氧基苯胺(2.48g，20.14mmol)溶解于48ml的盐酸水溶液(4M)中，在冰 浴条件下加入亚硝酸钠(1.67g，24.17mmol)，反应半小时后，将氨基磺酸铵(3.16g)在0℃ 下缓慢加入体系中并继续搅拌半个小时。用乙酸钠将溶液的pH调至5-6，在冰浴条件 下将邻苯二胺盐酸盐(3.33g，18.42mmol)加入到反应体系中，搅拌过夜。TLC进行检测 反应完全后，用氢氧化钠溶液调节至pH大于14，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机 相，减压蒸馏，得到干燥的粗品偶氮化合物。偶氮化合物用40ml的吡啶溶解，将10g 无水硫酸铜加入到60ml浓氨水/水(v/v＝1/1)混合溶液中，混合物在油浴下进行回流，直 至反应完全。

(2)将冷却的反应液加入过量的水，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减 压蒸馏，得到的粗品苯并三氮唑胺经柱色谱进行分离，得到纯的2-(4-甲氧基苯基)-5-氨 基-2H-苯并三氮唑2.52g。

(3)将2-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-2H-苯并三氮唑(0.42g，1.74mmol)，苯乙酸(0.24g， 1.74mmol)，HOBt(0.26g，1.92mmol)和EDC.HCl(0.43g，2.24mmol)溶解于DMF(10ml) 中，在50-60℃油浴下进行搅拌，用TLC进行检测，直至反应完全。加入过量的水，用 乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到粗品，用柱色谱进行分离，得到 纯的N-(2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑-5-氨基)-2-苯基乙酰胺0.57g，产率91％。然后将 N-(2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑-5-氨基)-2-苯基乙酰胺(0.57g，1.59mmol)在冰浴条件下 下溶解于THF(10ml)中，分批加入氢化铝锂(0.60g，15mmol)，至没有气泡产生时，撤 除冰浴，在油浴上进行回流，TLC进行检测直至反应完全。加入过量的乙酸乙酯，用 乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到粗品，用柱色谱进行分离，得到 纯的5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑0.32g，产率59％。 ¹HNMR(DMSO，300MHz)：δ8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(s， 3H)，7.23-7.22(m，1H)，7.13(m，2H)，7.03(dd，J＝0.3，0.3Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.33-6.32(m， 1H)，3.83(s，3H)，3.62-3.36(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)。

实施例2：5-(N-2-苯基乙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并三唑(以下称RS042)药 液的制备

制备方法：在常温常压下，称量丙二醇10g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中 各组分的配比分别加入RS0421.5g，苯甲酸钠0.01g，搅拌使溶解，最后加蒸馏水至 100ml，充分搅拌，混匀，同时调节pH至7.0，罐装，封口，检验得成品。

实施例3：RS042药液对宫颈癌放疗后皮肤损伤患者的疗效研究

宫颈癌患者52例，其中鳞癌23例，腺癌29例。随机分为观察组26例，对照组26 例，观察组年龄25岁～59岁，平均(44.2±9.6)岁，对照组年龄24岁～60岁，平均(45.7 ±8.5)岁。两组年龄比较、病理分型比较差异无显著性，具有可比性。所有患者均采用 直线加速器X线外照射，B点DT40Gy～50Gy/20～25次/4～5周；腔内后装治疗，采 用198Ir后装机腔内放疗，A点DT4剂量30～36Gy/5～6次。每组病例做护理指导：保 持会阴部清洁，干燥，禁止涂擦刺激性和油性药物，治疗均在皮肤反应出现后开始，对 照组采用0.1％新洁尔灭或生理盐水冲洗会阴，3次/d，持续至放疗结束。观察组为外敷 RS042药液，3次/d，操作步骤：取无菌治疗碗倒入RS042药液(按实施例2的处方工 艺配制)10～20mL，将无菌纱布浸透溶液后覆盖在会阴区皮肤上，四周超过破溃范围1～ 2cm，再盖一层无菌纱布固定即可防止药物挥发变干，又可防止药液玷污衣裤，保留15～ 20min/次，3次/d，持续至放疗结束。用药期间每天注意观察局部皮肤情况，疼痛缓解 情况，破溃愈合程度以及患者有无不良反应。

两组治疗结束后，根据癌症放射治疗学会皮肤急性放射损伤按RTOG分级标准评判 如下：

显效：治疗后7d内皮肤溃疡完全愈合，充血疼痛基本消失；

有效：治疗后7d内皮肤溃疡明显缩小，充血疼痛基本消失；

微效：治疗后7d内皮肤溃疡面积、充血、疼痛无明显改善；14d内皮肤溃疡面积、 充血、疼痛有改善；

无效：治疗后14d内皮肤溃疡面积、充血、疼痛无明显改善。

总体疗效比较结果参见表1。结果显示，观察组皮肤急性放射损伤治疗后的总有效 率(显效+有效)为96.2％，对照组为61.5％。观察组的疗效显著优于对照组。

表1两组总体疗效比较