科洛曲片及其制备方法

摘要

本发明提供一种科洛曲片制备方法，包括以下步骤：(1)取聚维酮，溶解于纯化水中，制备成聚维酮溶液；(2)取步骤(1)所述的部分聚维酮溶液，加入科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶液；(3)将盐酸曲马多、布洛芬和赋形剂吸入流化床，混合均匀得盐酸曲马多、布洛芬和赋形剂混合物；(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬和赋形剂混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步骤a：不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶液，得科洛曲颗粒；(5)干燥洛曲颗粒，压片。

说明书

技术领域

本发明涉及科洛曲片及其制备方法。

背景技术

科洛曲片是新型复合生物镇痛剂，由科博肽、盐酸曲马多和布洛芬按科学的配比组成，处方中科博肽 主要通过抑制乙酰胆碱释放而起镇痛作用；盐酸曲马多通过与中枢的阿片受体结合而发挥镇痛作用；布活 芬通过抑制环氧化酶而起镇痛作用；三者通过不同的作用机理发挥镇痛的协同作用。科洛曲片无耐受性、 无依赖性、不成瘾，急、慢性毒性试验证明具备高的安全性，临床同其他阵痛药比不良反应相对较轻，要 适用症主要用于晚期癌症疼痛、、手术后疼痛及其他原因所致的中、重度疼痛。

科博肽是从蛇毒中分离提纯的低分子、单链碱性多肽，其化学名称为蛇毒神经毒素(neurotoxin)，由 68个氨基酸组成。由于科博肽为多肽，其稳定性比与盐酸曲马多和布洛芬相比，稳定差，温度和湿度偏高 即会导致科博肽变性或者分解，在生产过程需要严格的控制科博肽的环境温度和湿度。另外，在科洛曲片 中，科博肽、盐酸曲马多和布洛芬的配比为1∶150∶300，科博肽的含量仅为0.16mg每片，科博肽含量极低， 仅占片剂总量的0.05％，加大了与盐酸曲马多、布洛芬以及其他辅料成分一起混匀的难度。因此，科洛曲 片生产中解决科博肽的稳定性问题和均匀性问题一直是研发的重点方向。

发明内容

本发明涉及科洛曲片及其制备方法；更具体的，本发明涉及科洛曲片中控制科博肽质量，解决科博肽 的稳定性和均匀性的制备方法。

本发明所述的科洛曲片制备方法，包括以下步骤：

(1)取聚维酮，溶解于纯化水中，制备成聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述的部分聚维酮溶液，加入科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶液；

(3)将盐酸曲马多、布洛芬和赋形剂吸入流化床，混合均匀得盐酸曲马多、布洛芬和赋形剂混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬和赋形剂混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步骤a： 不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶液， 得科洛曲颗粒；

(5)干燥洛曲颗粒，压片。

所述步骤(1)中，聚维酮溶液浓度为1-3％；优选的，所述步骤(1)中，聚维酮溶液浓度为3％。

所述步骤(2)中，所述部分聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比为50％-70％；优选的，所述步骤(2) 中，所述部分聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为63.6％。

所述步骤(3)中，所述赋形剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、乳糖、山 梨醇中的一种或几种。

所述步骤(4)中，所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总聚维酮溶液量的13.6％-27.2％； 优选的，所述所述步骤(4)中，所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总聚维酮溶液量的18.2％。

所述步骤(4)中，制粒过程控制颗粒温度33-38℃。

具体的，本发明所述的科洛曲片制备方法，可包括以下步骤：

(1)取聚维酮，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述的部分3％聚维酮溶液，加入科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶液， 部分3％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为63.6％；

(3)将盐酸曲马多、布洛芬、淀粉、乳糖吸入流化床，混合均匀得盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳 糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步 骤a：不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶 液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃；所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总 聚维酮溶液量的18.2％。

(5)干燥洛曲颗粒，压片。

本方法制备的科洛曲片中科博肽含量均匀，科博肽回收率高，解决了科洛曲片中科博肽的稳定性和均 匀性问题，并且适合工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本 领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

实验组A(25万片)(三次喷浆，正常工艺)

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述3％聚维酮溶液35kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液，部分3％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为63.6％；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步 骤a：不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶 液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃；所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总 聚维酮溶液量的18.2％。

实验组B(25万片)(科博肽溶解在全部的聚维酮溶液中，一次喷浆)

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述3％聚维酮溶液55kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷含科博肽的聚维酮 溶液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃。

实验组C(25万片)(先喷含科博肽，再喷不含科博肽，2次喷浆)

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述3％聚维酮溶液35kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液，部分3％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为63.6％；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为含 科博肽的聚维酮溶液和不含科博肽的聚维酮溶液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃。

实验组D(25万片)(先喷不含科博肽，再喷含科博肽，2次喷浆)

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述3％聚维酮溶液35kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液，部分3％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为63.6％；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为不 含科博肽的聚维酮溶液和含科博肽的聚维酮溶液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃。

实验结果

实验组A、B和C所述步骤(4)获得的科洛曲颗粒放置在制粒机中时，分别从制粒机堆积颗粒的上、 中、下位置各取4个点，(上部为堆积体积从上往下1/4处，中部为堆积体积1/2处，下部为堆积体积从 上往下3/4处)共取12个点的颗粒样品，科博肽含量数据如表1：

表1

实验组A的科洛曲颗粒中科博肽含量的RSD为0.2％，含量均匀度非常好；科博肽理论含量为 0.534μg/mg，回收率为102.0％。

实验组B的科洛曲颗粒中科博肽RSD为0.8％，含量均匀度良好；科博肽理论含量为0.534μg/mg，科 博肽的回收率仅为91.4％。

实验组C的科洛曲颗粒中科博肽含量均匀度较差，RSD％为2.8％；科博肽理论含量为0.534μg/mg，科 博肽的回收率仅为89.7％。

实验组D的科洛曲颗粒中科博肽含量均匀度略差，RSD％为1.6％；科博肽理论含量为0.534μg/mg，科 博肽的回收率为94.6％。

实验结论：实验组B与实验组A的制备工艺差异仅在于，实验组B将科博肽溶解在全部的聚维酮溶液 中，一次喷浆完成；而实验组A是分别制备了含科博肽的聚维酮溶液和未含科博肽的聚维酮溶液，并且分 为3次喷浆，喷浆的差异导致了实验组A得到的科洛曲颗粒中科博肽含量均匀度和科博肽的回收率都高于 实验组B。

实验组C、D与实验组A的制备工艺都分别制备了含科博肽的聚维酮溶液和未含科博肽的聚维酮溶液， 但是实验组C和D都为2次喷浆，喷浆顺序相反，实验组A为3次喷浆，喷浆的差异导致了实验组A得到 的科洛曲颗粒中科博肽含量均匀度和科博肽的回收率都高于实验组C和D。

从以上分析，可以推测含科博肽的聚维酮溶液在生产工艺中起着至关重要的作用，实验组A的技术方 案能够更好的解决科洛曲片中科博肽的稳定性和均匀性问题。

实施例2

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、微晶纤维素22.0kg、羟丙纤维素11.25kg 吸入流化床，混合均匀得盐酸曲马多、布洛芬、淀粉、微晶纤维素和羟丙纤维素混合物；

(3)将所述步骤(2)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉、微晶纤维素和羟丙纤维素混合物制粒，同时 喷浆，得空白颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃。

(4)取科博肽40g，取(3)中的空白颗粒40g，混合15分钟，混合后再加入科洛曲颗粒80g，混合15 分钟，逐次混合递加至1.28kg颗粒。

(5)将(4)中1.28kg颗粒加入到(3)中剩余的空白颗粒中，混合15分钟，得到科洛曲颗粒。

取实施例2获得的科洛曲颗粒，分别上、中、下共取12个点，科博肽含量数据如表2：

表2

取样位置 实施例2的科博肽含量(μg/mg) 1 0.511 2 0.463 3 0.533 4 0.547 5 0.469 6 0.487 7 0.500 8 0.464 9 0.455 10 0.544 11 0.481 12 0.491

实验结论：(1)实施例2的科洛曲颗粒中科博肽含量均匀度较差，RSD％为3.1％；科博肽理论含量为 0.534μg/mg，科博肽的回收率为92.7％。

(2)等量递加稀释法虽然是活性成分低的固体制剂常用工艺，但是由于本发明中科博肽含量极低， 需要增加递加稀释的步骤，非常耗时；并且需要人工的多次精确控制加入空白辅料，不仅容易出错，而且 也增加了人工成本。

等量递加稀释法不适合本发明中科洛曲片的制备。

实施例3

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成1％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述1％聚维酮溶液35kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液，部分1％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为63.6％；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步 骤a：不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶 液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃；所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总 聚维酮溶液量的18.2％。

(5)干燥洛曲颗粒，压片。

实施例4

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述3％聚维酮溶液35kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液，部分3％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为50.0％；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步 骤a：不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶 液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃；所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总 聚维酮溶液量的27.2％。

(5)干燥洛曲颗粒，压片。

实施例5

(1)取聚维酮1.65kg，溶解于纯化水中，制备成3％聚维酮溶液；

(2)取步骤(1)所述3％聚维酮溶液35kg，加入40g科博肽，搅拌溶解，得到含科博肽的聚维酮溶 液，部分3％聚维酮溶液与总聚维酮溶液的质量比例为70％；

(3)将盐酸曲马多6.25kg，布洛芬12.5kg、淀粉13.75kg、乳糖33.25kg吸入流化床，混合均匀得 盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物；

(4)将所述步骤(3)中的盐酸曲马多、布洛芬、淀粉和乳糖混合物制粒，同时喷浆，喷浆顺序为步 骤a：不含科博肽的聚维酮溶液、步骤b：含科博肽的聚维酮溶液、步骤c：剩余的不含科博肽的聚维酮溶 液，得科洛曲颗粒，制粒过程控制颗粒温度33-38℃；所述步骤a不含科博肽的聚维酮溶液的喷浆量为总 聚维酮溶液量的13.6％。

(5)干燥洛曲颗粒，压片。