一种治疗心力衰竭的LCZ696缓释骨架片的制备方法

摘要

本发明提供了一种LCZ696缓释骨架片的制备方法。本发明LCZ696缓释片的具体处方组成(g/g)：主药40％，骨架材料10％～20％，稀释剂30%～40％，润滑剂5%～10%。制备方法：原辅料分别过80目筛备用，将主药先与骨架材料混匀后，再加入稀释剂和润滑剂混合均匀，由全粉末直接压片而成。本缓释片24h用药一次，减少了用药次数；服用后药物释放缓慢，血药浓度平稳，不会产生峰谷现象；降低了药物毒副作用。

说明书

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分LCZ696的 缓释骨架片及其制备方法。

背景技术

心衰是一种进行性致衰疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸 困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量。心衰也是一个 重要且日益严峻的公共卫生问题，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元，其中住院 费用占治疗费用的60％-70％。心衰最为恐怖的一点就是其发病的突然性往往会令患者及 其家人措手不及。

LCZ696是由代文(Diovan，通用名：valsartan，缬沙坦)和另一类名为脑啡肽酶抑 制剂通过氢键结合的单分子药物，开发用于心脏衰竭的治疗。该药是一种首创新药，以多种 方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，同时促进保护性机制。作为 一种ARNI(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)，LCZ696被认为能够减少正在衰竭的心脏的压 力，同时能够促进心脏肌肉的能力。

LCZ696的化学名称如下：[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基 氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁 酸]三钠半五水合物，结构式如下：

目前国外诺华开发了LCZ696的普通速释制剂，需要每日口服2次。本发明将其开发 成缓释制剂，每24h服用一次即可，具有以下优势：

1.缓释制剂比普通制剂减少了服药次数，增加了人们尤其是老人及吞咽困难人群 的用药依从性。

2.缓释剂型使药物缓慢释放，使血药浓度更加平稳，避免出现峰谷现象，有利于降 低药物的副作用。

3.普通制剂晚上服用后，到早上时间间隔较长，清晨血药浓度很低，因而药效不能 平稳发挥，而缓释片则可以维持平稳的血药浓度达24h。

发明内容

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种抗心衰效果更加 持久，毒副作用更低，服药次数少，患者顺应性好的LCZ696缓释骨架片剂。

本发明的另一目的是提供一种LCZ696缓释骨架片的制备方法。

本发明的LCZ696缓释片由原料药、骨架材料、稀释剂和润滑剂组成。

本发明LCZ696缓释片的处方组成及其制备方法如下：

1、处方组成(g/g)：

2、制备方法：

本发明LCZ696缓释片的制备方法：原辅料分别过80目筛备用，将主药先与骨架材 料混匀后，再加入稀释剂和润滑剂混合均匀，由全粉末直接压片而成；

所述主药为LCZ696；

所述骨架材料为羟丙甲纤维素K15M；

所述稀释剂为直压甘露醇、直压微晶纤维素PH102两者中的一种或者是混合组成；

润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁三者中的一种或任意组合；

按照本发明制得的LCZ696缓释片，在pH6.8缓冲液(按照中国药典方法配制)中进 行释放度试验，具有以下药物释放特性：

时间 累积释放度 1h 15％～30％ 4h 45％～65％ 8h ＞85％

本发明的优点：

本发明的LCZ696缓释片，24h用药一次，减少了用药次数；服用后药物释放缓慢，血 药浓度平稳，不会产生峰谷现象，降低了药物毒副作用。

具体实施方式

以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。

以下实施例按1000片投料，规格定为100mg。

实施例1

原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％) LCZ696 100 40 羟丙甲纤维素K15M 25 10 2 -->甘露醇 100 40 微粉硅胶 5 2 滑石粉 10 4 硬脂酸镁 10 4

制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素 K15M混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。

释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015 年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100 转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：

时间 累积释放度 1h 25.7％ 4h 57.5％ 8h 98.4％

实施例2

原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％) LCZ696 100 40 羟丙甲纤维素K15M 50 20 甘露醇 87.5 35 微粉硅胶 2.5 1 滑石粉 5 2 硬脂酸镁 5 2

制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素 K15M混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。

释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015 年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100 转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：

时间 累积释放度 1h 18.3％ 4h 48.1％ 8h 89.8％

实施例3

原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％) LCZ696 100 40 羟丙甲纤维素K15M 50 20 甘露醇 75 30 3 -->微粉硅胶 5 2 滑石粉 10 4 硬脂酸镁 10 4

制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素 K15M、混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。

释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015 年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100 转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：

时间 累积释放度 1h 16.9％ 4h 47.7％ 8h 87.2％

实施例4

原辅料(1000片) 重量(g) 所占比例(％) LCZ696 100 40 羟丙甲纤维素K15M 40 16 甘露醇 97.5 39 微粉硅胶 2.5 1 滑石粉 5 2 硬脂酸镁 5 2

制备工艺：原辅料分别过80目筛备用，按处方称取LCZ696原料与羟丙甲纤维素 K15M混匀，再与甘露醇、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，全粉末直接压片。

释放度实验，以中国药典2015年版四部通则释放度第一法装置，照中国药典2015 年版四部通则释放度第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速100 转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：

时间 累积释放度 1h 22.7％ 4h 53.3％ 8h 92.5％