公开/公告号CN105601639A
专利类型发明专利
公开/公告日2016-05-25
原文格式PDF
申请/专利权人 上海合全药物研发有限公司;上海合全药业股份有限公司;
申请/专利号CN201410661052.3
申请日2014-11-19
分类号C07D491/052;
代理机构上海浦东良风专利代理有限责任公司;
代理人张劲风
地址 200131 上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号1号楼602、604室
入库时间 2023-12-18 15:29:29
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-06-15
授权
授权
2017-03-22
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D491/052 申请日:20141119
实质审查的生效
2016-05-25
公开
公开
技术领域
本发明涉及的化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸(CAS:1314378-07-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得,操作方便,反应易于控制,收率较高的6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案:一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法,本发明分四步,首先由化合物1和1-溴-3-氯-丙烷发生一个烷基化反应得到化合物2,然后是分子内关环反应生成化合物3,氢化还原化合物3的双键后得到化合物4,化合物4水解得到化合物5。
本发明缩写的中文释义:溶剂:四氢呋喃,二氯甲烷,乙醇,乙腈,甲苯乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、三乙胺、水等,第一、二步反应四氢呋喃作溶剂;第三步反应乙醇作溶剂;第四步反应甲醇作溶剂。催化剂为钯碳等,碱为叔丁醇钾,钠氢,氢氧化钠,氢氧化钾等。第一步反应叔丁醇钾作碱;第二步反应钠氢作碱;第四步反应氢氧化钠作碱。
本发明的有益效果:本发明提供了一种合成6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的方法,该方法路线短,收率可高达26.9%,反应易于放大,操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下:
。
实施例1:将化合物1(8.0g,0.0295mol)溶于四氢呋喃(60mL),冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(8.8g,0.0738mol),搅拌半小时,然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(7.0g,0.0443mol),加完后,反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=5:1,Rf=0.5)显示反应完毕,反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭,乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,残留物使用柱层析法提纯,洗脱剂比例为(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(10.3g),收率100%。
将化合物2(10.3g,0.0295mol)溶于四氢呋喃(80mL),在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(1.77g,0.0441mol),加完后加热回流过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=5/1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭,乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,残留物使用柱层析法提纯,洗脱剂比例为(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(6.0g),收率65%。
将化合物3(6.0g,0.0193mol)溶于乙醇(150mL),加入钯炭(含钯重量百分含量10%,1g),加热到50摄氏度,通入50Psi的氢气,反应过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤,减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(2.8g),收率47%。
将化合物4(2.8g,0.009mol)溶于甲醇(50mL)中,加入氢氧化钠(1.08g,0.027mol)和水(10mL),然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液,除去甲醇。剩余物加水(50mL)稀释,让后用固体柠檬酸酸化,直到pH<5。然后用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到黄色固体的化合物5(2.3g,)收率88%。
1MeOD,δ1.292-1.444(m,2H)1.457(s,9H)1.692-1.829(m,4H)2.518–2.556(m,1H)2.928–3.264(m,2H)3.502-3.604(m,1H)3.957-3.998(m,1H)4.043-4.110(m,3H)。
实施例2:将化合物1(80g,0.295mol)溶于四氢呋喃(600mL),冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(88g,0.738mol),搅拌半小时,然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(70g,0.443mol),加完后,反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=5:1,Rf=0.5)显示反应完毕,反应混合物用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭,乙酸乙酯(200mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,残留物使用柱层析法提纯,洗脱剂比例为(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(103g),收率100%。
将化合物2(103g,0.295mol)溶于四氢呋喃(800mL),在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(17.7g,0.441mol),加完后加热回流过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=5:1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(300mL)淬灭,乙酸乙酯(200mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,残留物使用柱层析法提纯,洗脱剂比例为(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(60g),收率65%。
将化合物3(60g,0.193mol)溶于乙醇(1500mL),加入钯炭(含钯重量百分含量10%,10g),加热到50摄氏度,通入50Psi的氢气,反应过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤,减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(28g),收率47%。
将化合物4(28g,0.09mol)溶于甲醇(500mL)中,加入氢氧化钠(10.8g,0.27mol)和水(100mL),然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液,除去甲醇。剩余物加水(500mL)稀释,让后用固体柠檬酸酸化,直到pH<5。然后用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到黄色固体的化合物5(23g,)收率88%。
1MeOD,δ1.292-1.444(m,2H)1.457(s,9H)1.692-1.829(m,4H)2.518–2.556(m,1H)2.928–3.264(m,2H)3.502-3.604(m,1H)3.957-3.998(m,1H)4.043-4.110(m,3H)。
实施例3:将化合物1(400g,1.475mol)溶于四氢呋喃(4.0L),冷却到-20摄氏度加入叔丁醇钾(440g,3.69mol),搅拌半小时,然后在氮气保护下滴加1-溴-3-氯-丙烷(350g,2.215mol),加完后,反应升温到15摄氏度过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=5:1,Rf=0.5)显示反应完毕,反应混合物用饱和氯化铵溶液(1.0L)淬灭,乙酸乙酯(1.0Lx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,残留物使用柱层析法提纯,洗脱剂比例为(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物2(515g),收率100%。
将化合物2(515g,1.475mol)溶于四氢呋喃(4.0L),在氮气保护和0摄氏度下加入钠氢(70g,1.77mol),加完后加热回流过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=5:1,Rf=0.2)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭,乙酸乙酯(300mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,残留物使用柱层析法提纯,洗脱剂比例为(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1),除去溶剂后得到黄色油体的化合物3(300g),收率65%。
将化合物3(300g,0.965mol)溶于乙醇(6L),加入钯炭(含钯重量百分含量10%,40g),加热到50摄氏度,通入50Psi的氢气,反应过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0.4)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤,减压下浓缩得到黄色油状的化合物4(140g),收率47%。
将化合物4(140g,0.73mol)溶于甲醇(2.0L)中,加入氢氧化钠(51.5g,1.35mol)和水(700mL),然后室温搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0)显示反应完毕。浓缩反应液,除去甲醇。剩余物加水(2.0L)稀释,让后用固体柠檬酸酸化,知道直到<5。然后用乙酸乙酯(500mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到黄色固体的化合物5(115g,)收率88%。
1MeOD,δ1.292-1.444(m,2H)1.457(s,9H)1.692-1.829(m,4H)2.518–2.556(m,1H)2.928–3.264(m,2H)3.502-3.604(m,1H)3.957-3.998(m,1H)4.043-4.110(m,3H)。
机译: 药物组合物;治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法;复合;一种制备(4e)-4-(羟基亚甲基)-5-氧杂庚烷-1-羧酸叔丁酯和(3e)-3-(羟基亚甲基)-4-氧杂庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法;氰基3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-1h-吡啶并[2,3-d]氮杂7-羧酸酯与叔丁基混合物的制备方法3-氰基-2-硫代氧杂-1,2,5,7,8,9-六氢-6h-吡啶基[3,2-c]氮杂6-羧酸丁酯;制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[[1,3,4]噻唑-2-基)-酰胺; 3-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[1,3 ,4]噻二唑-2-基)-酰胺;制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚七[f]茚的方法
机译: 一种制备酸19-(3,6-二氢-3-甲基-6-氧代-2H-吡喃-2-基-)-17-乙基-6-羟基-9-(羟甲基)-3,5的方法, 7,11,15-五甲基-8-氧代-2,10,12,16,18,-十八碳五烯基。
机译: 聚羟基-3,7-二甲基-8-(2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基-1-甲基丁缩醛forbindelser及其生产方法