促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)拮抗剂

摘要

本发明提供了具有SSTR5拮抗作用的化合物和所述化合物作为药物的用途。具体地说，提供了下式所代表的化合物：其中，每个符号如本文所定义，或其盐，含有所述化合物或其盐的药物，以及所述化合物或其盐作为预防或治疗糖尿病的药物的用途。

说明书

相关申请

本申请要求基于日本专利申请2013-209826(2013年10月7日申请)的优先权，本文 以引证的方式结合其内容。

技术领域

本发明涉及具有促生长素抑制素(somatostatin)受体亚型5(在下文中，有时缩写 为“SSTR5”)拮抗作用的杂环化合物，并且这种杂环化合物可用于治疗、改善或预防疾病或 状态，例如，糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖症、动脉粥样硬化、心血管疾病、代谢综合 征、神经症，等等。

发明背景

糖尿病(DM)是由于胰岛素分泌受损或胰岛素抵抗而导致血液中葡萄糖水平(血液 中的葡萄糖浓度)病理性提高的疾病，并且已知这种疾病是各种严重并发症的危险因素。据 报道，糖尿病是基于遗传因素、同时由于各种环境因素(缺乏锻炼、暴食和肥胖症，等等)而 形成的疾病。将来，随着肥胖人群的增加，预计糖尿病患者的数量将会增大。糖尿病分为胰 岛素依赖性糖尿病(IDDM)(I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)。大量(大约 90％)糖尿病患者是II型糖尿病患者。

I型糖尿病是由于各种遗传因素和获得性因素而杀死β-细胞(它在Langerhans的 胰岛中分泌胰岛素)的疾病。II型糖尿病是由于对葡萄糖响应过程中β-细胞分泌的胰岛素 数量不足、并且由于周围组织(肝、肌肉和油脂，等等)的胰岛素敏感性降低所引起的疾病。

对于糖尿病的治疗和预防，实际应用膳食疗法和锻炼疗法以及药物疗法。

目前，典型的药物疗法的例子包括：皮下给予胰岛素、胰岛素类似物或GLP-1(胰高 血糖素样肽-1)类似物等等的药物疗法，以及口服给予降血糖药物的药物疗法。口服给予的 降血糖药物包括：磺酰脲(SU药物)，例如，格列美脲，等等；双缩胍(BG药物)，例如，二甲双 胍，等等；α-葡糖苷酶抑制剂(alphaGI药物)，例如，伏格列波糖、米格列醇，等等；四氢噻唑 衍生物(TZD药物)，例如，吡格列酮，等等；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，例如，西他列汀、 阿洛列汀(Alogliptin)，等等；等等。

促生长素抑制素广泛地分布在中枢神经系统(包括下丘脑，等等)、Langerhans的 胰岛和肠粘膜等等中，并且在控制胃肠活动性、消化液分泌和葡萄糖或脂类代谢方面起重 要作用。具体地说，在活性有机体中，已知的是，促生长素抑制素对于各种激素、生长因子和 生物活性物质的产生或分泌具有抑制作用。促生长素抑制素抑制的激素包括：生长激素 (GH)、促甲状腺激素(TSH)、催乳素、胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、促胰液素、肽YY(PYY)、 抑胃多肽(GIP)、GLP-1、缩胆囊肽(CCK)、血管活性肠肽(VIP)、胃泌酸调节素 (oxyntomodulin)，等等。另外，促生长素抑制素在Langerhans的胰岛或胃肠道的粘膜中还 起旁分泌的作用，其中，δ细胞与α-细胞和β-细胞接触。因此，促生长素抑制素在内分泌系 统、外分泌系统和神经系统等等中具有各种生物功能。

促生长素抑制素受体是七个横跨膜G蛋白偶联的受体。迄今为止，已经发现五个亚 型，分别为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5(非专利文献1)。其中，已经显示SSTR5参与胰 岛素和肠降血糖素分泌的调节(非专利文献2)。

同时，据专利文献1报道，下列化合物具有SSTR5拮抗作用∶

[化学式1]

其中，每个Ra独立地选自氢原子、卤素原子、C_1-10烷基和卤素原子取代的C_1-10烷基； R¹选自氢原子、取代的苯基和取代的杂环；R²选自取代的芳基和取代的杂环；n和m各自独立 地选自1、2和3。

Toure等人描述了下式所代表的化合物作为Bcl-2拮抗剂∶

[化学式2]

并且在其中的一个实施例中公开了上式所代表的化合物20，其中，R1是F，R2是H， R3是NMe2，并且HET具有下列结构(非专利文献3)∶

[化学式3]

Qiao等人报道了下列化合物具有因子Xa抑制活性，并且可以用作抗血栓形成的药 物(非专利文献4)∶

[化学式4]

专利文献2描述了被取代的氨甲基取代的化合物，它是因子Xa抑制剂，并且公开了 下列化合物作为其优选形式∶

[化学式5]

其中，P₄代表具体环部分，例如，4-甲氧基苯基、2-氨甲基苯基、2-萘基，等等；M₄代 表A-B所代表的具体环部分(A∶5元或6元碳环或含氮杂环，B∶具有取代的氨甲基的5元或6元 碳环或含氮杂环)。

专利文献3也报道了下列化合物可以用作肥胖症和肥胖症相关病症的治疗药物∶

[化学式6]

其中，R¹代表任选取代的苯基；R²代表氢或任选取代的苯基；R³代表氢、C_1-6烷基或 苄基；R⁴代表氢、任选取代的(例如，苄基取代的)哌啶-3-基、哌啶-4-基，等等；X代表-C(＝ O)-或亚甲基。

除了上述那些之外，在CAS登记号778571-82-7和768356-31-6的下列化合物是已 知的化合物∶

[化学式7]

[化学式8]

引用列表

专利文献

PTL1：国际公开申请号WO2012/024183

PTL2：国际公开申请号WO2003/047520

PTL3：国际公开申请号WO2003/027114

非专利文献

NPL1：PatelYC:"Molecularpharmacologyofsomatostatinreceptor subtypes."JEndocrinolInvest20:348-367,1997

NPL2：ChisholmC等人∶"Somatostatin-28regulatesGLP-1secretionvia somatostatinreceptorsubtype5inratintestinalcultures."AmJPhysiol EndocrinolMetab283:E311-317,2002

NPL3：B.BarryToure等人∶"TheRoleoftheAcidityofN-Heteroaryl SulfonamidesasInhibitorsofBcl-2FamilyProtein-ProteinInteractions."ACS MedicinalChemistryLetters4(2):186-190,2013

NPL4：QiaoJX等人∶"Pyrazole-basedfactorXainhibitorscontainingN- arylpiperidinylP4residues."Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(5): 1432-1437,2007

发明概述

技术问题

还需要研发具有SSTR5拮抗作用、并且可用于治疗、改善或预防疾病或状态的化合 物，例如，糖尿病(diabetesmellitus)、胰岛素抵抗(insulinresistance)、血脂异常 (dyslipidemia)、肥胖症(obesity)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、心血管疾病 (cardiovasculardisease)、代谢综合征(metabolicsyndrome)、神经症(neurosis)，等 等。

解决问题的方案

本发明人首次发现下式所代表的化合物∶

[化学式9]

其中

环P代表6元芳香杂环；

环A代表任选取代的4至7元含氮饱和杂环；

环B代表任选取代的苯环或任选取代的杂环；

R¹和R²各自独立地代表氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基或CO₂R(其中，R代 表氢原子或任选取代的C_1-6烷基)；

R¹和R²中的任何一个是CO₂R；

W代表任选被C_1-6烷基取代的C_1-2亚烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地代表氢原子或C_1-6烷基，

或其盐(在下文中，有时称为化合物(I))，具有优良的SSTR5拮抗作用，可用于治 疗、改善或预防疾病或状态，例如，糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、动 脉粥样硬化、心血管疾病、神经症，等等，并且具有优良的效能。基于这种发现，本发明人进 行了深入的研究，从而完成本发明。

相应地，本发明涉及

[1]下式所代表的化合物∶

[化学式10]

其中

环P代表6元芳香杂环；

环A代表任选取代的4至7元含氮饱和杂环；

环B代表任选取代的苯环或任选取代的杂环；

R¹和R²各自独立地代表氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基或CO₂R(其中，R代 表氢原子或任选取代的C_1-6烷基)；

R¹和R²中的任何一个是CO₂R；

W代表任选被C_1-6烷基取代的C_1-2亚烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地代表氢原子或C_1-6烷基，

或其盐；

[2]按照上述[1]的化合物或其盐，其中，环P是吡啶；

[3]按照上述[1]和[2]的任一项的化合物或其盐，其中，环A是哌啶、氮杂环丁烷或 吡咯烷；

[4]按照上述[1]至[3]的任一项的化合物或其盐，其中，环B是

(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的苯环∶

卤素原子；C_3-10环烷基；C_1-6烷氧基；和任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基，或

(2)各自任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶、吲哚或吡唑∶

C_1-6烷基；C_3-10环烷基；C_1-6烷氧基；和任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基，；

[5]按照上述[1]至[4]的任一项的化合物或其盐，其中，R¹是氢原子或COOH，R²是氢 原子、任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基或COOH，并且R¹和R²中的任何一个是 COOH；

[6]按照上述[1]至[5]的任一项的化合物或其盐，其中，W是亚甲基；

[7]按照上述[1]至[6]的任一项的化合物或其盐，其中，每个R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢原 子；

[8]按照上述[1]的化合物或其盐，其中，环P是吡啶；W是亚甲基；吡啶与相邻的环 一起构成任选取代的四氢萘啶；

环A是哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷；

环B是

(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的苯环∶

卤素原子；C_3-10环烷基；C_1-6烷氧基；和任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基，或

(2)各自任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶、吲哚或吡唑∶

C_1-6烷基；C_3-10环烷基；C_1-6烷氧基；和任选被1至3个卤素原子取代的C_6-14芳基，

R¹是氢原子或COOH；R²是氢原子、任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基或 COOH；

R¹和R²中的任何一个是COOH；

每个R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢原子；

[9]6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸，或其盐；

[10]6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸，或其盐；

[11]6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸，或其盐；

[12]6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸，或其盐；

[13]包含上述[1]的化合物或其盐的药物；

[14]上述[13]的药物，其是促生长素抑制素受体5拮抗剂；

[15]上述[13]的药物，其是预防或治疗糖尿病的药物；

[16]预防或治疗哺乳动物的糖尿病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量 的按照上述[1]的化合物或其盐；

[17]在哺乳动物中拮抗促生长素抑制素受体亚型5的方法，所述方法包括：给予哺 乳动物有效量的按照上述[1]的化合物或其盐；

[18]按照上述[1]的化合物或其盐在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的用 途；

[19]用于预防或治疗糖尿病的按照上述[1]的化合物或其盐。

本发明的有利效果

化合物(I)具有优良的SSTR5拮抗作用，可用于治疗、改善或预防疾病或状态，例 如，糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、动脉粥样硬化、心血管疾病、神经 症，等等，并且具有优良的效能。

本发明的详细说明

下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取 代基具有下列定义。

在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。

在本说明书中，“C_1-6烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲 基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子优选1 至5个卤素原子的C_1-6烷基。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、 乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙 基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5- 三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。

在本说明书中，“C_2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4- 戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

在本说明书中，“C_2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2- 丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔 基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基”的例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。

在本说明书中，“任选卤代的C_3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的 C_3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环 丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在本说明书中，“C_3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯 基、环庚烯基和环辛烯基。

在本说明书中，“C_6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9- 蒽基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧 基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的 C_1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧 基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、戊氧基和己氧基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧 基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。

在本说明书中，“C_1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫 基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的 C_1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫 基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰 基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子 的C_1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三 氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异 丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。

在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲 酰基和糠酰基。

在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基 和吡咯烷基羰基。

在本说明书中，“单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基 氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。

在本说明书中，“单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和 苯乙基氨基甲酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙 基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原 子的C_1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体例子包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟 甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰 基和己磺酰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰 基。

在本说明书中，“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、 任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨 甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅 烷基。

在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基。

在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的 取代基的烃基团。

[取代基组A]

(1)卤素原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)氧代，

(5)羟基，

(6)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，

(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，

(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧 基、丁氧基羰基氧基)，

(14)单或二-C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲 基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，

(15)C_6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，

(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，

(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，

(18)任选卤代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，

(19)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰 氧基)，

(20)任选卤代的C_1-6烷硫基，

(21)5至14元芳香杂环基团，

(22)3至14元非芳香杂环基团，

(23)甲酰基，

(24)羧基，

(25)任选卤代的C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5至14元芳香杂环基羰基，

(28)3至14元非芳香杂环基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，

(32)氨基甲酰基，

(33)硫代氨甲酰基，

(34)单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(35)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，

(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰 基)，

(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲 酰基)，

(38)任选卤代的C_1-6烷基磺酰基，

(39)C_6-14芳基磺酰基，

(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，

(41)任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基，

(42)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，

(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，

(44)氨基，

(45)单或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、二 甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，

(46)单或二-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，

(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，

(48)C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，

(49)甲酰氨基，

(50)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，

(52)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、 丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，

(55)C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，

(56)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨 基)，

(57)任选卤代的C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10环烷基，

(61)C_3-10环烯基，和

(62)C_6-14芳基。

“任选取代的烃基团”中的上述取代基的数目是，例如，1至5个取代基，优选1至3个 取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包 括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，和(iii)7至10元桥接的杂环基团，作为构成环 的原子，除了碳原子之外，每个还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的例子包括5至14 元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选 自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

“芳香杂环基团”的例子包括：5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪 基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、 三嗪基，等等；以及

8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃 基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑 并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻 唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、 吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧 硫蒽基、吲哚基、异氮茚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉 基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等 等。

在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的例子包括3 至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至 4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

“非芳香杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮杂环丙 烷基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、 四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡 唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、 四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃 基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基、氧杂环 庚烷基、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷基，等等；以及

9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二 氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻 吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢噻吩并[2, 3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪 基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四 氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。

在本说明书中，“7至10元桥接的杂环基团”的优选例子包括奎宁环基 (quinuclidinyl)和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。

在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子 的“杂环基团”。

在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A 的取代基的杂环基团。

“任选取代的杂环基团”中的取代基的数目是，例如，1至3个取代基。当取代基的数 目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。

在本说明书中，“酰基”的例子包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚 磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，每个任选具有“1或2个取代基，取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯 基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳 香杂环基团，每个任选具有1至3个取代基，取代基选自卤素原子、任选卤代的C_1-6烷氧基、羟 基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。

“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。

本文中，烃-磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺 酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺 酰基。

“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如，巴豆 酰基)、C_3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C_3-10环烯 基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰 基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧 羰基)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷 基-氨基甲酰基、单或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基 甲酰)、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨 基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C_1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N- 乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲 酰基)、单或二-C_3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰 基)、单或二-C_6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_7-16芳烷基-硫 代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基 硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺 酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C_1-6烷基膦 酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。

在本说明书中，“任选取代的氨基”的例子包括：任选具有“1或2个选自C_1-6烷基、 C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰 基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂 环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基的取代基的氨基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组 A的取代基”。

任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C_1-6烷基)氨基(例 如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或 二-C_2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C_3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己 基氨基)、单或二-C_6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、 二苄基)、单或二-(任选卤代的C_1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二- C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C_7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨 基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元 非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁 氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C_1-6烷基- 氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如， 苄基氨甲酰氨基)、C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C_6-14芳基磺酰 氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和 (C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。

在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列 的取代基”的氨基甲酰基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基- 羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰 基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和 单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰 基、单或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-氨基 甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例 如、苯氨基甲酰基)、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-羰基-氨基甲酰基 (例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例 如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下 列的取代基”的硫代氨甲酰基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷 基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环 基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰 基和单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代 基。

任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-硫代氨甲 酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫 代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C_2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二 烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C_3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环 己基硫代氨甲酰基)、单或二-C_6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或 二-C_7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单 或二-C_1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单 或二-C_6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基 硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨甲酰基)。

在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的 取代基”的氨磺酰基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、 C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、 C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单或 二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C_1-6烷基-氨磺酰基(例 如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰 基)、单或二-C_2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C_3-10环烷基-氨磺酰基 (例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C_6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺 酰)、单或二-C_7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C_1-6烷 基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C_6-14芳基-羰基-氨 磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。

在本说明书中，“任选取代的羟基”的例子包括：任选具有“1或2个选自下列的取代 基”的羟基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳 基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C_1-6烷氧 基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基，每个取代基任选具有1至3个选自 取代基组A的取代基。

任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、 2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C_3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C_6-14芳氧基 (例如，苯氧基、萘氧基)、C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例 如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯 甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例 如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C_1-6烷氧基-羰基 氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧 基、C_1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C_7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨 甲酰氧基)、C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C_6-14芳基磺酰氧基 (例如，苯基磺酰基氧基)。

在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的例子包括：任选具有“选自C_1-6烷基、C_2-6烯 基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环 基团的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基，以及卤代 的硫烷基。

任选取代的硫烷基的优选例子包括：硫烷基(-SH)、C_1-6烷硫基、C_2-6烯基硫基(例 如、烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C_3-10环烷基硫基(例如，环 己基硫基)、C_6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C_7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫 基)、C_1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊 酰硫基)、C_6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶 基硫基)和卤代的硫基(例如，五氟硫基)。

在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C_1-6烷 基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选 自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。

任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C_1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷 基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

在本说明书中，“C_1-6亚烷基”的例子包括：-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、- (CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(C₂H₅)-、-CH(C₃H₇)-、-CH(CH(CH₃)₂)-、-(CH (CH₃))₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂- CH₂-C(CH₃)₂-和-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-CH₂-。

在本说明书中，“C_2-6亚烯基”的例子包括：-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH- CH₂-、-C(CH₃)₂-CH＝CH-、-CH＝CH-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH＝CH-、-CH＝ CH-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-。

在本说明书中，“C_2-6亚炔基”的例子包括：-C≡C-、-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-、-C (CH₃)₂-C≡C-、-C≡C-C(CH₃)₂-、-CH₂-C≡C-CH₂-、-CH₂-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-CH₂-、-C≡C-C ≡C-、-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-C≡C。

在本说明书中，“烃环”的例子包括C_6-14芳香烃环、C_3-10环烷和C_3-10环烯。

在本说明书中，“C_6-14芳香烃环”的例子包括苯和萘。

在本说明书中，“C_3-10环烷”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和 环辛烷。

在本说明书中，“C_3-10环烯”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和 环辛烯。

在本说明书中，“杂环”的例子包括芳香杂环和非芳香杂环，作为构成环的原子，除 了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，作为构 成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳 香杂环”的优选例子包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异 噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、 1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪，等等；以及

8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪 唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋 喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并哌嗪、咪唑并嘧啶、噻 吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡 唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、氧硫杂蒽、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、 萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、氧硫杂蒽，等等。

在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，作 为构成环的原子，除了碳原子之外，它还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原 子。“非芳香杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳香杂环，例如，氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、 硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、 咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、二氢吡唑、吡唑烷、噻唑啉、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁 唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡 喃、四氢吡喃、四氢硫吡喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂氮杂环辛烷、 二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷，等等；和

9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并 咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、 四氢喹啉、4H-喹嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂四 氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌 啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。

在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的 “杂环”。

下面详细描述化合物(I)中的每个符号的定义。

环P代表6元芳香杂环。

环P所代表的“6元芳香杂环”的例子包括上述“芳香杂环”之中的6元芳香杂环。

优选，环P所代表的“6元芳香杂环”是吡啶。

当环P是吡啶时，优选，这种环P与相邻的环一起构成任选取代的四氢萘啶(具体地 说，任选取代的1,6-四氢萘啶或任选取代的1,7-四氢萘啶)。换句话说，部分化学式∶

[化学式11]

是

[化学式12]

[化学式13]

部分化学式∶

[化学式14]

更优选是

[化学式15]

环A代表任选取代的4至7元含氮饱和杂环。

在环A所代表的“任选取代的4至7元含氮饱和杂环”中，“4至7元含氮饱和杂环”的 例子包括上述“杂环”之中的4至7元含氮饱和杂环。

在环A所代表的“任选取代的4至7元含氮饱和杂环”中，优选，“4至7元含氮饱和杂 环”是哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷，更优选哌啶。

“4至7元含氮饱和杂环”在可取代的位置可以具有1至5个取代基，优选1至3个取代 基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。

优选，环A是哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷，更优选哌啶。

环B代表任选取代的苯环或任选取代的杂环。

在环B所代表的“任选取代的苯环”中，“苯环”在可取代的位置可以具有1至5个取 代基，优选1至4个取代基，更优选3或4个取代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应 的取代基可以相同或不同。

这种取代基的优选例子包括：卤素原子(优选氟、氯、溴、碘)；C_3-10环烷基(优选环 丙基、环丁基、环戊基)；C_1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)；和任选被1至3 个卤素原子(优选氟)取代的C_6-14芳基(优选苯基)。

在环B所代表的“任选取代的杂环”中，优选，“杂环”是5至14元杂环，更优选5至14 元含氮杂环。

在环B所代表的“任选取代的杂环”中，尤其优选，“杂环”是吡啶、吲哚或吡唑。

“杂环”在可取代的位置可以具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，更优选3个取 代基。当取代基的数目是两个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。

这种取代基的优选例子包括：卤素原子(优选氟、氯、溴、碘)；C_1-6烷基(优选甲基、 乙基、异丙基、叔丁基)；C_3-10环烷基(优选环丙基)；C_1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、异丙氧 基)；和任选被1至3个卤素原子(优选氟、氯)取代的C_6-14芳基(优选苯基)。

优选，环B是任选取代的苯环、任选取代的吡啶、任选取代的吲哚或任选取代的吡 唑。

更优选的环B的例子包括：

(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的苯环∶

卤素原子(优选氟、氯)；C_3-10环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基)；C_1-6烷氧基(优 选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)；和任选被1至3个卤素原子(优选氯、氟)取代的C_6-14芳基(优选苯基)，或

(2)各自任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶、吲哚或吡唑∶

C_1-6烷基(优选异丁基)；C_3-10环烷基(优选环丙基)；C_1-6烷氧基(优选甲氧基、乙氧 基、异丙氧基)；和任选被1至3个卤素原子(优选氟、氯)取代的C_6-14芳基(优选苯基)。

尤其优选的环B的例子包括：任选被1至4个选自下列的取代基取代的苯环∶

卤素原子(优选氟、氯)；C_3-10环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基)；C_1-6烷氧基(优 选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)；和任选被1至3个卤素原子(优选氯、氟)取代的C_6-14芳基(优选苯基)。

R¹和R²各自独立地代表氢原子、任选取代的C_1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、甲氧基 甲基)、C_3-10环烷基(优选环丙基)或CO₂R(其中，R代表氢原子或任选取代的C_1-6烷基，优选氢 原子)。R¹和R²中的任何一个是CO₂R(优选COOH)。

优选，R¹和R²各自独立地是氢原子、任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基(例如，甲基、 乙基、丙基、甲氧基甲基)、C_3-10环烷基(例如，环丙基)或CO₂R(其中，R代表氢原子或C_1-6烷基， 优选氢原子)。

此外，优选，R¹是氢原子或COOH，优选，R²是氢原子、任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷 基、C_3-10环烷基或COOH，并且优选，R¹和R²中的任何一个是COOH。尤其优选，R¹是COOH，R²是C_1-6烷基(优选乙基或丙基)。

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地代表氢原子或C_1-6烷基。

优选，每个R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢原子。

W代表任选被C_1-6烷基取代的C_1-2亚烷基(优选亚甲基)。

优选，W是C_1-2亚烷基，更优选亚甲基。

化合物(I)的优选例子包括下列化合物∶

[化合物A]

化合物(I)，其中

环P是吡啶；W是亚甲基；所述吡啶与相邻的环一起构成任选取代的四氢萘啶(优 选，任选取代的1,6-四氢萘啶或任选取代的1,7-四氢萘啶)；

环A是哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷；

环B是

(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的苯环∶

卤素原子(优选氟、氯)、C_3-10环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基)、C_1-6烷氧基(优 选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)和任选被1至3个卤素原子(优选氯、氟)取代的C_6-14芳 基(优选苯基)，或

(2)各自任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶、吲哚或吡唑∶

C_1-6烷基(优选异丁基)、C_3-10环烷基(优选环丙基)、C_1-6烷氧基(优选乙氧基、异丙 氧基)和任选被卤素原子(优选氟)取代的C_6-14芳基(优选苯基)；

R¹是氢原子或COOH；

R²是氢原子、任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基(优选甲基、乙基、丙基、甲氧基甲 基)、C_3-10环烷基(优选环丙基)或COOH；

R¹和R²中的任何一个是COOH；

每个R³、R⁴、R⁵和R⁶是氢原子。

[化合物A-1]

化合物A，其中

部分化学式∶

[化学式16]

是

[化学式17]

[化合物A-2]

化合物A-1，其中

环A是哌啶。

[化合物A-3]

化合物A-1或化合物A-2，其中，

环B是任选被1至4个选自下列的取代基取代的苯环∶

卤素原子(优选氟、氯)、C_3-10环烷基(优选环丙基、环丁基、环戊基)、C_1-6烷氧基(优 选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)和任选被1至3个卤素原子(优选氯、氟)取代的C_6-14芳 基(优选苯基)。

[化合物A-4]

化合物A-1、化合物A-2或化合物A-3，其中，

R¹是COOH，R²是C_1-6烷基(优选乙基或丙基)。

优选，化合物(I)的盐是药理学可接受的盐。

这种盐的例子包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、 与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。

与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属 盐，例如，钙盐、镁盐，等等；铝盐；铵盐，等等。

与有机碱形成的盐的优选例子包括：与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺、N, N-二苄基乙二胺等等形成的盐。

与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的 盐。

与有机酸形成的盐的优选例子包括：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草 酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等形成的盐。

与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的 盐。

与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括：天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

可以以前体药物形式使用化合物(I)。

化合物(I)的前体药物是指下列化合物：在生物体中，在生理条件下，由于酶、胃酸 等等所造成的反应而转变为化合物(I)的化合物，简而言之，根据酶的种类，由于氧化、还 原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸，通过水解等等而转变为化合物(I)的 化合物，等等。

化合物(I)的前体药物的例子包括∶

化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二 十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基 羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物，等等)；

化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的 羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基 甲基碳酰化的化合物)；

化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、 苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基 酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙 基酯化或甲基酰胺化的化合物)；

等等。这些化合物可以通过本来已知的方法、由化合物(I)来制备。

化合物(I)的前体药物还可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如， 下列文献中所描述的那些化合物：IYAKUHINnoKAIHATSU(Developmentof Pharmaceuticals),Vol.7,DesignofMolecules,p.163-198,PublishedbyHIROKAWA SHOTEN(1990)。

在本说明书中，前体药物可以形成盐。这种盐的例子包括上述化合物(I)的盐所举 例说明的那些盐。

或者，可以用同位素(例如，³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I)等等标记化合物(I)。

此外，化合物(I)可以是水合物、非水合物、非溶剂化物或溶剂化物。

另外，化合物(I)还包括氘转化形式，在这种形式中，¹H转变为²H(D)。

同位素标记或取代的化合物(I)，例如，可以用作正电子发射层析成象(PET)所使 用的示踪物(PET示踪物)，并可用于医疗诊断领域，等等。

另外，化合物(I)可以是药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指 由两种或多种具体物质组成的晶体物质，它们在室温下是固体，每个具有不同的物理性能 (例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性、溶解性、稳定性，等等)。可以利用本来已知的共结晶方 法，制备共晶体和共晶体盐。

化合物(I)或其前体药物(在下文中，有时简单地缩写为本发明的化合物)的毒性 低。由此，可以将本发明的化合物单独制备为药物组合物，或与药理学可接受的载体等等混 合，并由此用作预防或治疗哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴子)的下 述各种疾病的药物。

在这方面，通常用作制剂材料的任何各种有机或无机载体材料可以用作药理学可 接受的载体。对于固体制剂来说，将这些材料作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂来配制， 对于液体制剂来说，将这些材料作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂来配制， 等等。进一步的，如果需要的话，还可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、 甜味剂，等等。

赋形剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、预凝淀粉、糊 精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水 硅酸、合成的硅酸铝以及偏硅酸镁铝。

润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。

粘合剂的优选例子包括：预凝淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲纤维 素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

崩解剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲 纤维素钠、羧甲淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。

溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻 油、玉米油、橄榄油和棉子油。

增溶剂的优选例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙 醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。

悬浮剂的优选例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂 基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚 乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素，等等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。

等渗剂的优选例子包括氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。

缓冲剂的优选例子包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。

抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。

防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山 梨酸。

抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。

着色剂的优选例子包括：水溶性的食品煤焦油染料(例如，食用染料，例如，食品红 2号和3号、食品黄4号和5号、食品蓝1号和2号，等等)、不溶于水的色淀类染料(例如，上述水 溶性的食品煤焦油染料的铝盐)、天然染料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。

甜味剂的优选例子包括糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。

可以单独使用本发明的化合物，或与药理学可接受的载体混合，获得含有本发明 化合物的药物，并且以药物组合物形式安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，静脉内、 肌肉内、皮下给予到器官、鼻腔中，皮内给药、通过滴眼剂、脑内、直肠、阴道、腹膜内给予至 肿瘤内部、肿瘤附近，等等，以及直接给予至病变处)，例如，片剂(包括糖衣片、膜包衣片、舌 下片、口腔崩解片、口含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖 浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、气雾剂、膜剂(例如，施加到口腔粘膜的口服崩解膜剂、贴片膜 剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、输液、表皮制剂、软膏剂、 洗剂、膜片、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等 等。

药物组合物可以是控制释放制剂，例如，快速释放制剂、持续释放制剂，等等(例 如，持续释放微囊)。

可以利用制剂技术领域通常使用的方法来制备药物组合物，例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等。

在药物组合物中，本发明化合物的内容根据本发明化合物的剂型、剂量等等而不 同，例如，大约0.1至100wt％。

在制备口服制剂期间，可以根据屏蔽味道、肠溶性能或持久性的需要来使用包衣。

包衣所使用的包衣基质的例子包括：糖衣基质、水性膜包衣基质、肠溶薄膜包衣基 质和缓释薄膜包衣基质。

作为糖衣基质，可以使用蔗糖。此外，选自滑石粉、沉淀碳酸钙、凝胶、阿拉伯胶、支 链淀粉、加洛巴蜡等等一或多种物质可以联用。

水性膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，羟丙基纤维素、羟基丙基甲基 纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素，等等；合成聚合物，例如，聚乙烯乙缩醛二乙氨 基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮，等等；以 及聚糖，例如，支链淀粉，等等

肠溶性薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤 维素、羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等 等；丙烯酸类聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物 LD[EudragitL-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商标名)]等等；和天然 存在的物质，例如，片胶，等等。

缓释薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；和丙烯酸 类聚合物，例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲 基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[EudragitNE(商标名)]，等等。

可以将两种或多种上述包衣基质以合适的比例混合，而后使用。为了包衣，例如， 可以使用光屏试剂，例如二氧化钛、红色氧化铁等等。

本发明化合物的毒性低(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、肺毒性、 致癌性)，副作用很小，并且可以用于哺乳动物，作为预防或治疗各种疾病的药物，或作为各 种疾病的诊断药物。

本发明的化合物具有优良的SSTR5拮抗作用。

本发明的化合物可以用作预防或治疗下列疾病的药物，例如，糖尿病(例如，I型糖 尿病、II型糖尿病、妊娠期的糖尿病、肥胖性糖尿病)、肥胖症(例如，恶性的肥大细胞增多 症、外原性的肥胖症、胰岛功能亢进性肥胖、原生质增生性肥胖症、垂体肥胖症、原生质低减 性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖、丘脑下部性肥胖、症状性肥胖症、幼儿肥胖症、上身肥胖 症、饮食性肥胖、性腺功能减退性肥胖症、全身性肥大细胞增多症、单纯性肥胖、中心性肥胖 症，等等)、食欲过盛、高脂质血症/血脂异常(例如，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL- 胆固醇血、低HDL-胆固醇血、饭后高血脂症)、高血压症、心血管疾病(例如，心力衰竭、心律 失常、缺血性心脏病、心脏瓣膜病、动脉硬化)、糖尿病的并发症[例如，神经病、肾病、视网膜 病、糖尿病性的心肌病、白内障、巨血管病、骨质减少、高渗性糖尿病性昏迷、传染病(例如， 呼吸道感染、尿路感染、肠胃感染、表皮的软组织感染、下等四肢感染)、糖尿病性坏疽、口干 症、听觉减退、脑血管病症、周围血液循环病症]、代谢综合征(具有三种或更多种选自高甘 油三酯血症(TG)、低HDL胆醇血症(HDL-C)、高血压症、腹部肥胖症和葡糖耐量受损的疾病状 态)、肌肉减少、情感障碍、性功能障碍、抑郁症、焦虑症、神经症、动脉硬化、膝关节炎，等等。

关于糖尿病的诊断标准，JapanDiabetesSociety在2010年发表了“Reportof theCommitteeontheclassificationanddiagnosticcriteriaofdiabetes mellitus”。

按照该报道，糖尿病是指满足空腹血糖水平(静脉血中的葡萄糖浓度)为126mg/dl 或更高、在75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)中的2小时值(静脉血中的葡萄糖浓度)达到 200mg/dl或更高、随机血糖水平(静脉血中的葡萄糖浓度)为200mg/dl或更高以及HbA1c(国 际标准值)为6.5％或更高中的任一项的状态。然而，HbA1c(国际标准值)(％)表示为与NGSP (NationalGlycohemoglobinStandardizationProgram)相应的国际标准值，是常用的 HbA1c的JDS(JapanDiabetesSociety)值(JDS值)(％)加0.4％。此外，不适用于上述糖尿 病的状态，以及没有显示出“空腹血糖水平(静脉血中的葡萄糖浓度)低于110mg/dl或在75g 口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)中的2小时值(静脉血中葡萄糖的浓度)低于140mg/dl”的 状态，被称作“边界类型”。

按照世界卫生组织(WHO)在2006年的报道，糖尿病是指满足空腹血糖水平(葡萄糖 在静脉血中的浓度)为126mg/dl或更高或在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小时值(葡萄糖 在静脉血中的浓度)达到140mg/dl或更高的状态。

按照上述报道，葡糖耐量受损(IGT)是指满足空腹血糖水平(葡萄糖在静脉血中的 浓度)低于126mg/dl以及在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小时值(葡萄糖在静脉血中的浓 度)达到140mg/dl并且低于200mg/dl的状态。按照WHO的报道，空腹血糖水平(葡萄糖在静脉 血中的浓度)为110mg/dl或更高并且低于126mg/dL以及在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小 时值(葡萄糖在静脉血中的浓度)低于140mg/dL的状态，如果已经测定，被称作IFG(空腹血 糖受损)。

本发明的化合物还用作预防或治疗按照上述报告测定的糖尿病、边界类型糖尿 病、葡糖耐量受损或IFG(空腹血糖受损)的药物。此外，本发明的化合物可以防止边界类型、 葡糖耐量受损或IFG(空腹血糖受损)发展成为糖尿病。

本发明的化合物还用作预防或治疗代谢性综合症的药物。与患有单一生活方式相 关的疾病的患者相比较，在代谢性综合症患者中，心血管疾病的发病率显著提高。由此，为 了预防心血管疾病，预防或治疗代谢性综合症是非常重要的。

WHO在1999年、NCEP在2001年宣布了代谢性综合症的诊断标准。按照WHO的诊断标 准，患有高胰岛素血症或葡糖耐量异常(作为条件)以及患有内脏肥胖症、血脂异常(高TG或 低HDL)和高血压症中的两种或多种疾病的个体被诊断为代谢性综合症(WorldHealth Organization：Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusand ItsComplications.PartI：DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus， WorldHealthOrganization，Geneva，1999)。按照AdultTreatmentPanelIIIofthe NationalCholesterolEducationProgram的诊断标准(缺血性心脏病的指导方针)，在美 国，患有内脏肥胖症、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血、高血压症和葡糖耐量异常中的三 种或更多种疾病的个体被诊断为患有代谢性综合症(NationalCholesterolEducation Program：ExecutiveSummaryoftheThirdReportofNationalCholesterol EducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentof HighBloodCholesterolinAdults(AdultsTreatmentPanelIII).TheJournalof theAmericanMedicalAssociation,Vol.285,2486-2497,2001)。

本发明的化合物还可以用作预防或治疗下列疾病的药物：例如，骨质疏松症、恶病 体质(例如，癌性恶病质、结核病的恶病体质、糖尿病的恶病体质、与血液病有关的恶病体 质、与内分泌病有关的恶病体质、与传染病有关的恶病体质或爱滋病所引起的恶病体质)、 脂肪肝、多囊卵巢综合症、肾病(例如，糖尿病的肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合 症、高血压性肾硬化、终末期肾病)、肌肉营养不良、心肌梗塞、心绞痛、脑血管病症(例如，脑 梗塞、中风)、阿尔海默氏疾病、帕金森氏症、痴呆、胰岛素抵抗综合症、综合症X、高胰岛素血 症、由高胰岛素血症所引起的感觉异常、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如，慢性类风湿性关 节炎、变形性脊椎炎、关节炎畸形、腰痛、痛风、手术后或外伤后的炎症、腹胀、神经痛、喉咽 炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、肠炎、炎症性肠病(包括炎症性的 大肠疾病)、溃疡性结肠炎、胃粘膜损伤(包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤)、小肠粘膜 损伤、吸收障碍、睾丸功能障碍、内脏肥胖症综合症和肌肉减少。

此外，本发明的化合物还可以用作预防或治疗各种癌症的药物(尤其是乳腺癌(例 如，侵入性导管乳腺癌、非侵入性导管乳腺癌、炎症性乳腺癌，等等)、前列腺癌症(例如，激 素依赖性前列腺癌症、非激素依赖性前列腺癌症，等等)、胰腺癌(例如，导管胰腺癌，等等)、 胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌，等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、 恶性间皮瘤，等等)、结肠癌(例如，胃肠基质肿瘤，等等)、直肠癌(例如，胃肠基质肿瘤，等 等)、结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性的非多发性息肉结肠直肠癌、胃肠基质 肿瘤，等等)、小肠癌(例如、非霍奇金氏淋巴瘤、胃肠基质肿瘤，等等)、食道癌、十二指肠癌、 舌癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌，等等)、唾腺癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞 瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、神经鞘瘤、肝癌(例 如，原发性肝癌、肝外的胆管癌，等等)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌， 等等)、胆管癌、子宫内膜癌、子宫的子宫颈癌、卵巢癌(例如，上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞 肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜能的卵巢肿瘤，等等)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如，眼 内(眼睛)黑素瘤、Merkel细胞癌，等等)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌(例 如，甲状腺髓样癌，等等)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、静脉窦癌、骨肿瘤(例如，骨肉瘤、Ewing肿 瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤，等等)、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸肿瘤、儿科的实质 固态瘤(例如、Wilms'肿瘤、儿童期肾脏肿瘤，等等)、卡波济氏肉瘤、AIDS所引起的卡波济氏 肉瘤、上颌窦的肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、白血病(例如，急性的骨髓 性白血病、急性淋巴母细胞性白血病，等等)，等等)。

本发明的化合物还可以用于二级预防或抑制上述各种疾病的发展(例如，心血管 状况，例如，心肌梗塞，等等)。

根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等，可以恰当地确定本发明化合物的 剂量。例如，当口服给予成年肥胖症患者本发明的化合物时，单剂量典型地为大约0.01至 100mg/kg体重，优选大约0.05至30mg/kg体重，更优选大约0.5至10mg/kg体重。优选，每天给 予一次至三次化合物的单剂量。

为了促进本发明化合物的作用，减少本发明化合物的剂量，本发明的化合物可以 与药物(在下文中，缩写为并用药物)联用，例如，糖尿病的治疗剂、糖尿病的并发症的治疗 剂、高脂质血症的治疗剂、抗高血压药、抗肥胖药物、利尿剂、抗血栓形成药物，等等。在这方 面，对于本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制。这些并用药物可以是低分子量化 合物，或可以是大分子，例如，蛋白、多肽、抗体、疫苗，等等。本发明的化合物和并用药物可 以同时给予给药患者，或以交错方式给予。此外，可以用分别含有活性组分的两个类型的制 剂给予本发明的化合物和并用药物，或以含有两个活性组分的单一制剂形式给予。

基于临床上使用的剂量，可以恰当地确定并用药物的剂量。根据给药患者、给药途 径、靶向疾病、症状、联用药等等，可以恰当地确定本发明化合物与并用药物的混合比例。当 给药患者是人时，例如，相对于1重量份的本发明的化合物，可以使用0.01至100重量份的并 用药物。

本文中，作为糖尿病的治疗剂，例如，可以提到胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺 提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋 白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例 如，吡格列酮或其盐(优选，盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选，马来酸盐)、Metaglidasen、 AMG-131、巴格列酮、MBX-2044、利格列酮、Aleglitazar、西格列羧(Chiglitazar)、洛贝格列 酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/ 018314、WO2008/093639或WO2008/099794所描述的化合物)、a-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格 列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，二甲双胍或其盐(优选盐酸盐)、丁 福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促泌剂[磺酰脲(例如，甲苯磺丁 脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、 格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如， 阿洛列汀(Alogliptin)或其盐(优选，苯甲酸盐)、维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙 格列汀(Saxagliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、Anagliptin、 美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、PF-00734200、ALS2-0426、TA-6666、TS- 021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其盐(优选琥珀酸盐))、beta3激动剂(例如，N- 5984)、GPR40激动剂(例如，fasiglifam、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、 WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931所描述 的化合物)、GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1、GLP-1MR制剂、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那 肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131、阿必鲁泰 (Albiglutide)]、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、 糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗 剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，达格列净 (dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列净(Remogliflozin)、 ASP1941)、SGLT1抑制剂、11beta-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)、脂联素或其激动 剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素耐受性改善药物、促生长素抑制素受体激动剂、葡糖激 酶活化剂(例如，匹瑞格汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO006/112549、 WO007/028135、WO008/047821、WO008/050821、WO008/136428或WO008/156757所描述的化合 物)、GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)，等等。

作为糖尿病的并发症的治疗剂，可以提到醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依 帕司他、唑泊司他、法地司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神经 营养因子和其增强药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372所描述的神经营养产物/分泌促 进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、 WO2004/039365所描述的化合物)、神经再生促进药物(例如，Y-128)、PKC抑制剂(例如，甲磺 酸鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如，ALT946、pyratoxatin、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、 ALT-711、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA激动剂(例如，加巴喷丁、普加巴林)、血清素和 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺 (lacosamide))、活性氧净化剂(例如，硫辛酸)、大脑血管扩张剂(例如，tiapuride、慢心 律)、抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等 等。

作为高脂质血症的治疗剂，例如，可以提到他汀类(statin)化合物(例如，普伐他 汀、西伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀或其盐 (例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO97/10224所描述的化合物，例如，N- [[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3, 5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如， 苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普 罗布考、烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯、niaspan)、廿六烷五烯酸乙酯、植物 甾醇(例如，黃豆固醇、gamma-谷维素胆固醇吸收抑制剂(例如，zechia)、CETP抑制剂(例如， 达塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-脂肪酸 乙酯90(ω-3-酸乙酯90))，等等。

抗高血压药的例子包括：血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地 拉普利、等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依 普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦 (azilsartan)、阿齐沙坦酯)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼 卡地平、西尼地平，等等)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔、卡维地洛、吲哚洛 尔)、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(aliskiren))、可乐定，等等。

抗肥胖药物的例子包括：单胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、 氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))、 血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、GABA调节剂(例如，托吡酯)、MCH受体拮抗剂(例 如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925或WO01/87834所描述的化合物)、神经肽Y拮抗剂(例 如，韦利贝特(velneperit))、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、taranabant)、生长素释 放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽酰化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗 剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂(例如，阿莫伦特(almorexant))、黑皮质素4受 体激动剂、11beta-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司 他、赛利司他(cetilistat))、beta3激动剂(例如，N-5984)、甘油二酯酰基转移酶1(DGAT1) 抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-CoA不饱和酶抑制剂、微粒体的甘油三酯 转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754、 达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、瑞格列净(remogliflozin))、 NFkappa抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸 酶抑制剂(例如、钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN-821)、葡糖激酶活化剂 (例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养 因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例 如，从牛和猪的胰腺提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人类GLP-1制 剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)))、糊精 制剂(例如，普兰林肽，AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹 肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂∶FGF21制剂 (例如，从牛或猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人类FGF21 制剂；FGF21的片段或衍生物)、盐酸纳曲酮的持续释放制剂和盐酸安非他酮的持续释放制 剂的联用药、减食欲剂(例如，P-57)，等等。

作为利尿剂，可以提到，例如，黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠、可可碱水杨 酸钙)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄基双氢氯 噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯、三氨蝶啶、坎利酸钾)、 碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺药物(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、 阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺，等等。

作为抗血栓形成的药物，可以提到，例如，肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素 钠、达肝素钠)、华法林(例如、华法林钾)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群 (dabigatran))、溶解血栓剂(例如，尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、 孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、E5555、 SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯、普拉格雷 (prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor))、Fxa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙 班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、 WO2005/058823或WO2005/113504所描述的化合物)，等等。

对上述并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予本发明的化合物和并用药 物，或以交错方式给予患者。并用药物的剂量可以与临床情况下所使用的剂量一致，并且可 以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等恰当地确定。

对于并用药物的给药模式没有特别限制，只须在给药时，将本发明的化合物和并 用药物联用。这种给药模式的例子包括下列模式∶

1)给予同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的单一制剂，

2)通过相同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制 剂，

3)通过相同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两 种制剂，

4)通过不同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制 剂，

5)通过不同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两 种制剂(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以这种顺序的倒序形式给药)， 等等。

根据给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地确定本发明化合物与并用药物的 混合比例。

在下文中，描述了制备本发明的化合物的方法。

在下面给出的制备方法中，每个步骤所使用的起始原料或试剂以及获得的化合物 可以各自形成盐。这种盐的例子包括与上述本发明化合物的盐相同的盐，等等。

当每个步骤所获得的化合物是游离化合物时，可以利用本来已知的方法，将它转 变为感兴趣的盐。相反，当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以利用本来已知的方法，将 它转变为游离态或不同类型的盐。

可以在随后的反应中以反应溶液形式直接使用每个步骤每个步骤所获得的化合 物，或在获得化合物之后，以粗品形式使用。或者，按照常规方法，可以利用分离方法，例如， 浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂提取、分馏、色谱等等，将每个步骤所获得的化合物从反应混 合物中分离和/或纯化。

当每个步骤的起始原料的化合物或试剂是商购的化合物时，可以直接使用这些商 购产品。

对于每个步骤的反应，反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1分 钟至48小时，优选10分钟至8小时，除非另作说明。

对于每个步骤的反应，反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是- 78C(“C”代表“摄氏温度”)至300C，优选-78C至150C，除非另作说明。

对于每个步骤的反应，压力可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1atm至 20atm，优选1atm至3atm，除非另作说明。

对于每个步骤的反应，例如，可以使用微波合成仪器，例如，BiotageJapanLtd. 制造的引发器，等等。反应温度可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是室温至300C， 优选50C至250C，除非另作说明。反应时间可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，通常是1分 钟至48小时，优选1分钟至8小时，除非另作说明。

对于每个步骤的反应，相对于底物，使用0.5当量至20当量的试剂，优选0.8当量至 5当量，除非另作说明。当试剂用作催化剂时，相对于底物，使用0.001当量至1当量的试剂， 优选0.01当量至0.2当量。当试剂还充当反应溶剂时，试剂的使用数量是溶剂的数量。

对于每个步骤的反应，在没有溶剂的条件下进行反应，或在合适的溶剂中溶解或 悬浮之后进行反应，除非另作说明。溶剂的具体例子包括实施例所描述的溶剂及下列溶剂∶

醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；

醚∶乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；

芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；

饱和烃∶环己烷、己烷，等等；

酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；

卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；

腈∶乙腈，等等；

亚砜∶二甲亚砜，等等；

芳香有机碱∶吡啶，等等；

酸酐∶乙酸酐，等等；

有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；

无机酸∶盐酸、硫酸，等等；

酯∶乙酸乙酯，等等；

酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；和

水。

可以使用这些溶剂的合适比例的两种或多种的混合物。

当每个步骤的反应使用碱时，例如，使用实施例所描述的任何下列碱。

无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁，等等；

碱式盐∶碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；

有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双 环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；

金属醇化物∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；

碱金属氢化物∶氢化钠，等等；

金属酰胺∶氨基钠、二异丙基胺化锂、六甲基二硅胺化锂，等等；和

有机锂∶正丁基锂，等等。

当酸或酸性催化剂用于每个步骤的反应时，例如，使用任何下列酸或酸性催化剂， 或实施例所描述的酸或酸性催化剂。

无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；

有机酸∶乙酸、三氟乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；和

路易斯酸∶三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁， 等等。

按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken KagakuKoza(EncyclopediaofExperimentalChemistryinEnglish),5thEd., Vol.13-19(editedbyTheChemicalSocietyofJapan)；ShinJikkenKagakuKoza (NewEncyclopediaofExperimentalChemistryinEnglish),Vol.14-15(editedby TheChemicalSocietyofJapan)；ReactionsandSynthesesintheOrganic ChemistryLaboratory,Revised,2ndEd.(L.F.Tietze,Th.Eicher,NankodoCo.,Ltd.)； RevisedOrganicNameReactions；TheReactionMechanismandEssence(HideoTogo, KodanshaLtd.)；ORGANICSYNTHESESCollectiveVolumeI-VII(JohnWiley&Sons Inc.)；ModernOrganicSynthesisintheLaboratoryACollectionofStandard ExperimentalProcedures(JieJackLi,OXFORDUNIVERSITYPress)；Comprehensive HeterocyclicChemistryIII,Vol.1-14(ElsevierB.V.)；StrategicApplicationsof NamedReactionsinOrganicSynthesis(translatedbyKiyoshiTomioka,published byKagaku-DojinPublishingCompany,INC)；ComprehensiveOrganicTransformations (VCHPublishersInc.)(1989)等等，或实施例所描述的方法，除非另作说明。

按照本来已知的方法，在每个步骤中进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列 文献所描述的方法："ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thEd."(Theodora W.Greene,PeterG.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007)；"ProtectingGroups3rdEd." (P.J.Kocienski),ThiemeMedicalPublishers(2004)或实施例所描述的方法。

羟基或醇的酚羟基等等的保护基的例子包括：醚类型保护基，例如，甲氧基甲基 醚、二苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯类型保护基，例如，乙酸 酯，等等；磺酸酯类型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯类型保护基，例如，碳酸叔丁基 酯，等等；等等。

醛的羰基的保护基的例子包括：缩醛类型保护基，例如，二甲基缩醛，等等；环状缩 醛类型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；等等。

酮的羰基的保护基的例子包括：缩酮类型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环缩酮 类型保护基，例如，环1,3-二噁烷，等等；肟类型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙类型保护 基，例如，N,N-二甲基腙，等等；等等。

羧基的保护基的例子包括：酯类型保护基，例如，甲酯等等；酰胺类型保护基，例 如，N,N-二甲酰胺等等；等等。

硫醇的保护基的例子包括：醚类型保护基，例如，苯甲硫基醚，等等；酯类型保护 基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯，等等；等等。

氨基或芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚等等)的保护基的例子包括：氨基甲酸酯 类型保护基，例如，氨基甲酸苄酯等等；酰胺类型保护基，例如，乙酰胺等等；烷基胺类型保 护基，例如，N-三苯基甲胺等等；磺酰胺类型保护基，例如，甲磺酰胺等等；等等。

可以通过本来已知的方法除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基 二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三 甲基甲硅烷基溴)的方法、还原法，等等。

在每个步骤进行还原反应的情况下，使用的还原剂的例子包括：金属氢化物，例 如，氢化锂铝、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、 四甲基三乙酰氧硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷-四氢呋喃复合物，等等；Raney镍；Raney 钴；氢气；甲酸；等等。可以在还原碳-碳双键或三键的方法中使用催化剂，例如，钯-碳、 Lindlar's催化剂，等等。

在每个步骤进行氧化反应的情况下，使用的氧化剂的例子包括：过酸，例如，间氯 过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢化物，等等；高氯酸盐，例如，四丁高氯酸铵， 等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸盐，例如，高碘酸 钠，等等；高价碘试剂，例如，氧碘苯，等等；含锰试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅， 例如，四乙酸铅，等等；含铬试剂，例如，氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶(PDC)、Jones试剂，等 等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧 化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)；等等。

在每个步骤进行自由基(radical)环化反应的情况下，使用的自由基引发剂的例 子包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'- 氮杂双-4-氰基戊酸(ACPA)等等；在空气或氧气的存在下，三乙基硼；过氧苯甲酰；等等。使 用的游离基试剂的例子包括：三丁基锡烷、三(三甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、 二苯基硅烷、碘化钐，等等。

在每个步骤进行Wittig反应的情况下，使用的Wittig试剂的例子包括亚烷基膦 (alkylidenephosphoranes)。可以通过本来已知的方法，制备亚烷基膦，例如，膦盐与强碱 反应。

在每个步骤进行Horner-Emmons反应的情况下，使用的试剂的例子包括：膦酰乙酸 酯，例如，二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯，等等；碱，例如，碱金属氢化物、 有机锂，等等。

在每个步骤进行Friedel-Crafts反应的情况下，使用的试剂的例子包括：路易斯 酸和酰氯或烷基化剂(例如，卤化烃、醇、烯烃，等等)。或者，可以使用有机或无机酸来代替 路易斯酸，可以使用酸酐，例如，乙酸酐等等，代替酰氯。

在每个步骤进行芳香亲核取代反应的情况下，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和 碱(例如，碱式盐、有机碱，等等)用作试剂。

在每个步骤进行负碳离子介导的亲核加成反应、负碳离子介导的亲核1,4-加成反 应(迈克尔加成反应)或负碳离子介导的亲核取代反应的情况下，所使用的形成负碳离子的 碱的例子包括：有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱，等等。

在每个步骤进行Grignard反应的情况下，格氏试剂的例子包括：芳基卤化镁，例 如，苯基溴化镁，等等；烷基卤化镁，例如，甲基溴化镁，等等。可以通过本来已知的方法制备 格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃的存在下，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。

在每个步骤进行Knoevenagel缩合反应的情况下，侧面带有两个吸电子基团的活 性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇化 物、无机碱)用作试剂。

在每个步骤进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N, N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。

在每个步骤进行醇、卤化烃或磺酸酯的叠氮化反应的情况下，使用的叠氮化试剂 的例子包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠，等等。对于醇的 叠氮化，例如，利用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯(DBU)的方 法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法，等等。

在每个步骤进行还原胺化反应的情况下，使用的还原剂的例子包括：三乙酰氧基 氢硼化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，使用的羰基化合物的例 子包括：多聚甲醛以及醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合 物时，使用的胺的例子包括：伯胺，例如，氨、甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等；等等。

在每个步骤进行Mitsunobu反应的情况下，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙 基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)，等等)和三苯基膦用作试剂。

在每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲生成反应的情况下，使用的试剂的例 子包括：酰卤，例如，酰氯、酰溴，等等；酸酐、活性酯以及活化羧酸，例如，硫酸酯，等等。羧酸 的活化剂的例子包括：碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐(WSCD)等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓 氯化物n-水合物(DMT-MM)等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰二咪唑(CDI)等等；叠氮磷酸二 苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基膦盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化 物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；低级烷基卤代-甲酸酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂 苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫磺酸；其组合物；等等。在使用 碳二亚胺缩合剂的情况下，可以将添加剂进一步加入到反应中，例如，1-羟基苯并三唑 (HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。

在每个步骤进行偶合反应的情况下，使用的金属催化剂的例子包括：钯化合物，例 如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙膦)钯(II)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)，等等；镍化合物，例 如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合 物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化铜(I)，等等；铂化合物；等等。可以将碱进一步加入到反应 中。这种碱的例子包括：无机碱、碱式盐，等等。

在每个步骤进行硫羰基化反应的情况下，典型地，五硫化二磷用作硫羰基化试剂。 除了五硫化二磷之外，可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的 试剂，例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物 (Lawesson's试剂)，等等。

在每个步骤进行Wohl-Ziegler反应的情况下，使用的卤化剂的例子包括：N-碘代 琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。加入进 行加热、光照，或可以将自由基引发剂(例如，过氧苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等)加入到反应 中，由此促进该反应。

在每个步骤进行羟基的卤化反应的情况下，使用的卤化剂的例子包括：氢卤酸和 无机酸的酰基卤，具体地说，对于氯化反应，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷，等等，对于溴化 反应，使用48％氢溴酸，等等。此外，可以使用在三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳作用下由 醇获得烷基卤的方法，等等。或者，可以使用通过两个反应步骤(包括醇转化为磺酸酯，随后 与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应)合成烷基卤的方法。

在每个步骤进行Arbuzov反应的情况下，使用的试剂的例子包括：卤化烃，例如，溴 乙酸乙酯，等等；亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、三(异丙基)亚磷酸酯，等等。

在每个步骤进行砜酯化反应的情况下，使用的磺化剂的例子包括：甲磺酰氯、对甲 苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。

在每个步骤进行水解反应的情况下，酸或碱用作试剂。对于叔丁基酯的酸水解反 应，为了还原捕获叔丁基阳离子副产物，可以加入甲酸、三乙硅烷，等等。

在每个步骤进行脱水反应的情况下，使用的脱水剂的例子包括：硫磺酸、五氧化二 磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。

可以通过下面提到的方法，由化合物(2)制备化合物(1)和化合物(1')。

[化学式18]

其中，P¹代表氨基的保护基；X代表磺酸酯基团或卤素原子。

还可以使用化合物(5)和碱，通过烷基化反应来制备化合物(1)。

可以通过本来已知的方法，制备化合物(4)和化合物(5)。

可以通过下面提到的方法，由化合物(1-1)制备化合物(1)中的化合物(1-2)。

[化学式19]

可以通过下面提到的方法，由化合物(1-3)制备化合物(1)中的化合物(1-4)。

[化学式20]

可以通过下面提到的方法，由化合物(6)和化合物(7)制备化合物(2)中的化合物 (2-1)。

[化学式21]

其中，R⁷代表H或C_1-6烷基。

可以使用化合物(6)、化合物(7)和碱，通过环化加成反应来制备化合物(2-1)。溶 剂的例子包括二甲基乙酰胺、甲醇、乙腈，等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使 用。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺，等等。

可以通过本来已知的方法，制备化合物(7)。

可以通过下面提到的方法，由化合物(8)制备化合物(6)中的化合物(6-1)。

[化学式22]

其中，P²代表酚羟基的保护基；M代表三烷基锡或硼酸(B(OR)₂或B-F₃K⁺)。

可以通过化合物(12)与卤化剂的卤化反应，制备化合物(13)。卤化剂的例子包括 三氯氧磷、草酰氯、亚硫酰氯，等等。

可以通过化合物(13)与化合物(14)的偶合反应，制备化合物(6-1)。化合物(14)的 例子包括乙烯基三氟硼酸钾、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、三丁 基乙烯基锡，等等。

可以通过本来已知的方法，制备化合物(8)和化合物(14)。

可以通过下面提到的方法，由化合物(15)、化合物(16)和化合物(17)制备化合物 (12)中的化合物(12-1)。

[化学式23]

可以通过吡啶酮环化反应，由化合物(15)、化合物(16)和化合物(17)制备化合物 (12-1)。由化合物(15)和化合物(16)获得活性中间体，而后使用碱，与化合物(17)反应，形 成吡啶酮环。

可以通过本来已知的方法，制备化合物(15)、化合物(16)和化合物(17)。

可以通过下面提到的方法，由化合物(18)和化合物(7)制备化合物(2)中的化合物 (2-2)。

[化学式24]

可以使用化合物(19)、一氧化碳、碱和钯催化剂，通过一氧化碳插入反应来制备化 合物(2-2)。钯催化剂的例子包括：乙酸钯、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的二 氯甲烷加合物、三(二亚苄基丙酮)二钯，等等。

可以通过本来已知的方法，制备化合物(18)。

在下文中，参考下列实施例、试验实施例和制剂实施例，详细说明本发明，这些实 施例没有限制性。另外，在不背离发明范围的条件下，可以修改本发明。

在下面的实施例中，术语“室温”通常表示大约10C至大约35C的范围。混合溶剂所 使用的比例是体积比，除非另作说明。％表示wt％，除非另作说明。

在硅胶柱色谱中，术语“NH”表示使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。在HPLC(高效液相 色谱)中，术语“C18”表示使用十八烷基键合的硅胶。洗脱溶剂所使用的比例是体积比，除非 另作说明。

下列实施例使用如下所述的缩写。

THF∶四氢呋喃

DMF∶二甲基甲酰胺

DMA∶二甲基乙酰胺

DME∶1,2-二甲氧基乙烷

DMSO∶二甲亚砜

利用Fourier转变类型NMR，测定¹HNMR(质子核磁共振波谱)。在分析中，使用ACD/ SpecManager(商标名)等等。没有提及关于羧基、羟基、氨基等等质子的非常宽的峰。

本文使用的其它缩写表示如下所述的含义。

s∶单峰

d∶双峰

t∶三重峰

q∶四重峰

quin∶五重峰

m∶多重峰

br∶宽峰

J∶偶合常数

Hz∶赫兹

CDCl₃∶氘代氯仿

DMSO-d₆∶d₆-二甲亚砜

CD₃OD∶氘代甲醇

¹H-NMR∶质子核磁共振

TFA∶三氟乙酸

使用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。ESI(电喷射离子化)或APCI(大气压 化学电离)用作电离法。阳离子模式(ESI+)和阴离子模式(ESI-)中的两个或任何一个用作 电离模式，并且记载任何数据。利用实际测量值(实测值)表示数据。通常，观察分子离子峰。 在具有叔丁氧羰基(-Boc)的化合物的情况下，可以观察由于除去叔丁氧羰基所产生的碎片 离子峰。在具有羟基(-OH)的化合物的情况下，可以观察由于除去H₂O所产生的碎片离子峰。 在盐的情况下，通常观察游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

实施例1

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式25]

A)4-溴-3-乙氧基-5-羟基苯甲酸乙酯

将氢化钠(60％油，3.86g)加入到4-溴-3,5-二羟基苯甲酸乙酯(12.3g)的DMF (100mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在0C下搅拌30分钟。将碘乙烷(4.15mL)加入到 该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，而后用 乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶 剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(8.87g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35-1.43(3H,m),1.49(3H,t,J＝7.0Hz),4.13-4.22(2H, m),4.37(2H,q,J＝7.2Hz),5.75(1H,s),7.13(1H,d,J＝1.7Hz),7.34(1H,d,J＝1.8Hz)。

B)2-乙氧基-4'-氟-6-羟基联苯-4-甲酸乙酯

将乙酸钯(344mg)加入到4-溴-3-乙氧基-5-羟基苯甲酸乙酯(8.87g)、磷酸三钾 (19.5g)、(4-氟苯基)硼酸(10.7g)、三环己基膦(20％甲苯溶液，5.45mL)、甲苯(80mL)和水 (40mL)的混合物中，并将得到的混合物在90C下、在氩气氛中搅拌过夜。将该反应混合物冷 却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水顺序洗涤。将有机层用无水硫酸镁干 燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标 题化合物(9.34g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26(3H,t,J＝7.1Hz),1.40(3H,t,J＝7.1Hz),4.04(2H, q,J＝7.0Hz),4.39(2H,q,J＝7.2Hz),5.06(1H,s),7.14-7.23(3H,m),7.30-7.39(3H,m)。

C)2-乙氧基-4'-氟-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)联苯-4-甲酸乙酯

在0C，将三氟甲磺酸酐(8.66mL)加入到2-乙氧基-4'-氟-6-羟基联苯-4-甲酸乙酯 (13.0g)和吡啶(80mL)的混合物中，并将得到的混合物在与上述相同的温度下搅拌20分钟。 使该反应混合物通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱 纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(15.6g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31(3H,t,J＝7.0Hz),1.42(3H,t,J＝7.1Hz),4.10(2H, q,J＝7.0Hz),4.43(2H,q,J＝7.2Hz),7.10-7.19(2H,m),7.28-7.38(2H,m),7.64(2H,s)。

D)2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸乙酯

将2-乙氧基-4'-氟-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)联苯-4-甲酸乙酯(15.6g)、环 丙基硼酸(7.67g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(2.20g)、2M碳酸钠水溶液 (53.6mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.29g)和甲苯(60mL)的混合物在氩气氛中、在100C 下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的 有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅 胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(10.5g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.65-0.73(2H,m),0.73-0.83(2H,m),1.18-1.26(3H,m), 1.40(3H,t,J＝7.1Hz),1.56-1.67(1H,m),4.01(2H,q,J＝7.0Hz),4.39(2H,q,J＝7.2Hz), 7.05-7.16(2H,m),7.20-7.31(3H,m),7.42(1H,d,J＝1.4Hz)。

E)2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛

在氮气氛中，在冰冷却下，将2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸乙酯(10.5g) 的THF(50mL)溶液加入到氢化锂铝(1.21g)的THF(50mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温 度下搅拌30分钟之后，向其中加入水(1.2mL)和15％氢氧化钠水溶液(1.2mL)，并将该混合 物搅拌5分钟。将水(3.6mL)进一步加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌30分钟，而后 过滤。将滤液减压浓缩。将二氧化锰(13.9g)加入到所获得的残余物的甲苯(60mL)溶液中， 并将该混合物在60C下、在氮气氛中搅拌1小时。过滤该反应混合物，并减压蒸馏出溶剂。将 所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(7.79g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.77(2H,m),0.80-0.91(2H,m),1.24(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.60-1.74(1H,m),4.03(2H,q,J＝6.9Hz),7.03(1H,d,J＝1.1Hz),7.08-7.18(2H, m),7.22-7.31(3H,m),9.94(1H,s)。

F)5-氰基-6-羟基-2-甲基烟酸乙酯

将3-氧代丁酸乙酯(40.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(46.1mL)的乙醇 (80mL)混合溶液在41C至43C下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至20C，而后，向其中加入三 乙胺(4.40mL)。同时，将该反应混合物冷却，温度保持在25C至36C，向其中逐滴加入丙二腈 (22.9mL)和乙醇(177mL)的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在20C至25C，将乙酸 (21.7mL)加入到该反应混合物中，而后，在70C至75C加热下，向其中加入水(560mL)。将该反 应混合物在冰中冷却，而后，收集沉淀的固体，用水洗涤，获得标题化合物(54.8g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.29(3H,t,J＝7.1Hz),2.60(3H,s),4.22(2H,q,J＝ 7.1Hz),8.44(1H,s),12.99(1H,brs)。

G)2-(苄氧基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将苄基溴(6.92mL)加入到5-氰基-6-羟基-2-甲基烟酸乙酯(10.0g)和碳酸银 (14.7g)的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌2天。使该反应混合物通过短硅胶(NH)柱， 并减压蒸馏出溶剂。将氢氧化锂一水合物(25.2g)加入到所获得的残余物在乙醇(60mL)和 水(60mL)的混合物中，并将得到的混合物在100C下、在氮气氛中搅拌过夜。将该反应混合物 用6M盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏 出溶剂。将碳酸钾(21.8g)和碘甲烷(9.86mL)加入到所获得的残余物和DMF(20mL)的混合物 中，并将得到的混合物在50C下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，而 后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出 溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(14.4g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ2.80(3H,s),3.89(3H,s),3.91(3H,s),5.59(2H,s),7.29- 7.43(3H,m),7.53(2H,d,J＝7.3Hz),8.74(1H,s)。

H)2-羟基-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在氢气氛围中，将2-(苄氧基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(14.4g)、10％钯 碳(含55％水，9.00g)、THF(20mL)和乙醇(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂， 而后，将获得的滤液减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤所获得的固体，获得标题化合物(4.96g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ2.83(3H,s),3.88(3H,s),3.92(3H,s),8.83(1H,s),12.85 (1H,brs)。

I)2-氯-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将三氯氧磷(4.11mL)加入到2-羟基-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(4.96g)和 乙腈(30mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在90C下搅拌过夜。将该反应混合 物冷却至室温，而后倒入水中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。将 所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色 谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(4.97g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ2.87(3H,s),3.95(3H,s),3.97(3H,s),8.70(1H,s)。

J)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯

将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)的二氯甲烷加合物(0.804g)加入到 2-氯-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(2.40g)、乙烯基三氟硼酸钾(2.64g)、三乙胺 (2.75mL)和乙醇(20mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在95C下搅拌1小时。减 压蒸馏出反应混合物中的溶剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。 将所获得的纯化产物、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.95g)、N,N'-二异丙基乙胺 (2.57mL)、乙腈(7.5mL)和甲醇(7.5mL)的混合物在微波照射下、在150C下搅拌4小时。将该 反应混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己 烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(3.29g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),1.59-1.79(4H,m),2.73-2.96(5H,m),3.14 (2H,t,J＝6.6Hz),3.46-3.58(2H,m),3.93(3H,s),4.18-4.37(2H,m),4.70-4.94(1H,m), 8.80(1H,s)。

K)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(630mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟 联苯-4-甲醛(533mg)加入到所获得的残余物和THF(20mL)的混合物中，并将得到的混合物 搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(496mg)，并将该混合物在室温下搅拌2 小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得 的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己 烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(772mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺572.5。

L)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'- 氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (770mg)的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下，将该 反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀的 固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物(221mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.52-0.63(2H,m),0.66-0.79(2H,m),1.12(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.43-1.54(1H,m),1.58(2H,d,J＝11.0Hz),1.74-1.94(2H,m),2.03-2.21(2H,m), 2.75(3H,s),2.97(2H,d,J＝11.0Hz),3.06(2H,t,J＝6.5Hz),3.51(2H,s),3.58(2H,s), 3.93(2H,d,J＝7.1Hz),4.30-4.56(1H,m),6.49(1H,s),6.85(1H,s),7.15-7.33(4H,m), 8.51(1H,s)。

实施例2

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式26]

A)3-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸甲酯

将乙酸钯(0.484g)加入到2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(6.00g)、磷酸三钾(13.7g)、 (4-氟苯基)硼酸(6.04g)、三环己基膦(20％甲苯溶液，7.66mL)、甲苯(30mL)和水(15mL)的 混合物中，并将得到的混合物在90C下、在氩气氛中搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室 温，而后，分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水 硫酸镁干燥，而后通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将碘乙烷(2.59mL)加入到所获得 的残余物和碳酸钾(4.47g)的DMF(50mL)悬浮液中，并将该混合物在80C下搅拌1小时。将水 加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，通过短硅 胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获 得标题化合物(5.92g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(3H,t,J＝7.0Hz),3.91(3H,s),4.19(2H,q,J＝ 7.1Hz),7.04-7.21(4H,m),7.46-7.63(2H,m),7.86(1H,d,J＝8.0Hz)。

B)2-溴-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸甲酯

将二溴异氰脲酸(3.28g)加入到3-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸甲酯(5.92g)和DMF (40mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将水加入到该反应混 合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后 减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (7.62g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(3H,t,J＝6.9Hz),3.82-3.97(3H,m),4.11(2H,q,J＝ 7.0Hz),6.89(1H,s),7.13(2H,t,J＝8.7Hz),7.32-7.45(2H,m),8.07(1H,s)。

C)(2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲醇

将2-溴-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸甲酯(7.62g)、环丙基硼酸(5.56g)、二环己 基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.33g)、2M碳酸钠水溶液(32.4mL)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(1.38g)和甲苯(50mL)的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌2小时。将该反应混合物 冷却至室温，而后，向其中加入水。将该反应混合物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而 后减压蒸馏出溶剂。在冰冷却下，将所获得的残余物的THF(50mL)溶液加入到氢化锂铝 (0.819g)的THF(50mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌30分钟之后，向其中加入 水(1mL)和15％氢氧化钠水溶液(1mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将水(3mL)进一步加入到 该反应混合物中，并将该混合物搅拌30分钟，而后过滤。将滤液减压浓缩。将所获得的残余 物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(5.65g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.54-0.65(2H,m),0.72-0.82(2H,m),1.43(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.67-1.81(1H,m),2.42(1H,t,J＝6.5Hz),4.02-4.12(2H,m),4.69(2H,d,J＝ 6.5Hz),6.72(1H,s),6.87(1H,s),7.05-7.16(2H,m),7.34-7.47(2H,m)。

D)2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛

将二氧化锰(17.2g)加入到(2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲醇(5.65g) 的甲苯(30mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在60C下搅拌1小时。过滤该反应混合物， 并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合 物(4.66g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.62-0.70(2H,m),0.74-0.84(2H,m),1.46(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.62-1.80(1H,m),4.14(2H,q,J＝7.0Hz),6.81(1H,s),7.06-7.21(2H,m),7.34- 7.49(3H,m),10.48(1H,s)。

E)5-氰基-2-乙基-6-羟基烟酸甲酯

将3-氧代戊酸甲酯(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(19.1mL)的混合物在 室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将氢化钠(60％油，5.27g)加入到2-氰基乙酰 胺(10.6g)和THF(200mL)的混合物中，然后，向其中加入上面所获得的残余物，并将该混合 物在室温下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物，而后，将所获得的残余物溶于水中。加入 6M盐酸，使该溶液变成酸性溶液，收集沉淀的固体，用水和己烷洗涤，获得标题化合物 (17.5g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.17(3H,t,J＝7.5Hz),2.95(2H,q,J＝7.5Hz),3.78 (3H,s),8.45(1H,s),12.92-13.10(1H,m)。

F)2-(苄氧基)-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将苄基溴(3.46mL)加入到5-氰基-2-乙基-6-羟基烟酸甲酯(5.00g)、碳酸银 (7.36g)和甲苯(60mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。使该反应混合物 通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。用乙醚-己烷洗涤所获得的固体。将氢氧化锂一水 合物(7.92g)加入到所获得的固体、乙醇(20mL)和水(20mL)的混合物中，并将得到的混合物 在100C下、在氮气氛中搅拌过夜。在0C下，将该反应混合物用6M盐酸中和，而后用乙酸乙酯 提取两次。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将碳酸钾(6.85g) 和碘甲烷(7.04g)加入到所获得的残余物和DMF(20mL)的混合物中，并将得到的混合物在 50C下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获 得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物 用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.37g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25-1.32(3H,m),3.18(2H,q,J＝7.5Hz),3.89(3H,s), 3.91(3H,s),5.61(2H,s),7.28-7.42(3H,m),7.52(2H,d,J＝7.3Hz),8.72(1H,s)。

G)2-乙基-6-羟基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在氢气氛围中，将2-(苄氧基)-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(2.37g)、10％钯 碳(含55％水，2.00g)、THF(20mL)和乙醇(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂， 而后，将获得的滤液减压浓缩。将所获得的固体用乙酸乙酯洗涤，获得标题化合物(1.25g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36(3H,t,J＝7.5Hz),3.18(2H,q,J＝7.5Hz),3.88(3H, s),3.92(3H,s),8.81(1H,s),11.81(1H,brs)。

H)2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将三氯氧磷(0.731mL)加入到2-乙基-6-羟基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(1.25g) 和乙腈(15mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在90C下搅拌过夜。将该反应混 合物冷却至室温，而后倒入水中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。 将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.35g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31(3H,t,J＝7.5Hz),3.21(2H,q,J＝7.5Hz),3.95(3H, s),3.97(3H,s),8.66(1H,s)。

I)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯

将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.428g)的二氯甲烷加合物加入到 2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(1.35g)、乙烯基三氟硼酸钾(1.40g)、三乙胺 (1.46mL)和乙醇(10mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在95C下搅拌1小时。减 压蒸馏出反应混合物中的溶剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。 将所获得的纯化产物、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.10g)、N,N'-二异丙基乙胺 (1.37mL)、乙腈(7.5mL)和甲醇(7.5mL)的混合物在微波照射下、在150C下搅拌4小时。将该 反应混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己 烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.53g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30(3H,t,J＝7.5Hz),1.48(9H,s),1.62-1.79(4H,m), 2.75-2.95(2H,m),3.09-3.27(4H,m),3.54(2H,t,J＝6.7Hz),3.93(3H,s),4.17-4.37(2H, m),4.73-4.92(1H,m),8.76(1H,s)。

J)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(527mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟 联苯-4-甲醛(359mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合物搅 拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(401mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小 时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机 层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙 酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(267mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺586.5

K)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'- 氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (260mg)的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下，将该 反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并浓缩该混合物。过滤收集沉淀的固 体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(乙醇/己烷)，得到标题化合物(149mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.52-0.61(2H,m),0.69-0.82(2H,m),1.21(3H,t,J＝ 7.5Hz),1.33(3H,t,J＝6.9Hz),1.59(2H,d,J＝11.7Hz),1.68-2.00(3H,m),2.25(2H,t,J＝ 11.5Hz),2.93-3.19(6H,m),3.50-3.66(4H,m),4.04(2H,q,J＝6.9Hz),4.40-4.56(1H,m), 6.77(1H,s),7.01(1H,s),7.27(2H,t,J＝8.9Hz),7.49(2H,dd,J＝8.6,5.6Hz),8.47(1H, s)。

实施例3

2-环丙基-6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式27]

A)5-氰基-2-环丙基-6-羟基烟酸乙酯

将3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(21.6mL)的 混合物在75C下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩。将氢化钠(60％油，5.96g)加入到2- 氰基乙酰胺(12.0g)和THF(200mL)的混合物中，然后，向其中加入上面所获得的残余物，并 将该混合物在氮气氛中、在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，而后，将水加入到 所获得的残余物中。加入6M盐酸，使该混合物进一步变成酸性混合物，在0C下搅拌10分钟， 收集沉淀的固体，用水和己烷顺序洗涤，获得标题化合物(26.4g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.12-1.22(2H,m),1.24-1.35(5H,m),3.03-3.17(1H, m),4.24(2H,q,J＝7.1Hz),8.42(1H,s),11.95(1H,brs)。

B)2-(苄氧基)-6-环丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将苄基溴(3.07mL)加入到5-氰基-2-环丙基-6-羟基烟酸乙酯(6.53g)和碳酸银 (7.36g)的甲苯(60mL)悬浮液中，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。使该反应混合物通 过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。用乙醚-己烷洗涤所获得的固体。将氢氧化锂一水合 物(9.35g)加入到所获得的固体、乙醇(20mL)和水(20mL)的混合物中，并将得到的混合物在 100C下、在氮气氛中搅拌过夜。在0C下，将该反应混合物用6M盐酸中和，而后用乙酸乙酯提 取两次。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将碳酸钾(8.09g)和 碘甲烷(3.66mL)加入到所获得的残余物和DMF(20mL)的混合物中，并将得到的混合物在50C 下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的 有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅 胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(5.80g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.00-1.11(2H,m),1.12-1.19(2H,m),3.18-3.32(1H,m), 3.90(6H,s),5.48(2H,s),7.27-7.39(3H,m),7.42-7.48(2H,m),8.70(1H,s)。

C)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-环丙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶- 3-甲酸甲酯

在氢气氛围中，将2-(苄氧基)-6-环丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(5.80g)、10％ 钯碳(含55％水，2.00g)、THF(20mL)和乙醇(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化 剂，而后，将获得的滤液减压浓缩。用乙醚洗涤所获得的固体。将三氯氧磷(1.79mL)加入到 该固体和乙腈(15mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在90C下搅拌3小时。将该 反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯 提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获 得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.718g)的二 氯甲烷加合物加入到该纯化产物(1.35g)、乙烯基三氟硼酸钾(2.35g)、三乙胺(2.45mL)和 乙醇(10mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在95C下搅拌1小时。减压蒸馏出反 应混合物中的溶剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。将所获得的 纯化产物、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.53g)、N,N'-二异丙基乙胺(2.30mL)、乙腈 (7.5mL)和甲醇(7.5mL)的混合物在微波照射下、在150C下搅拌8小时。将该反应混合物冷却 至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获 得标题化合物(0.980g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.00-1.12(2H,m),1.17-1.25(2H,m,J＝3.6Hz),1.47(9H, s),1.55-1.77(4H,m),2.78-2.93(2H,m),3.02(2H,t,J＝6.6Hz),3.09-3.20(1H,m),3.49 (2H,t,J＝6.6Hz),3.94(3H,s),4.18-4.35(2H,m),4.67-4.94(1H,m),8.69(1H,s)。

D)2-环丙基-6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-环丙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶- 3-甲酸甲酯(480mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸 馏出溶剂。将甲苯加入到所获得的残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-5-乙 氧基-4'-氟联苯-4-甲醛(350mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到 的混合物搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(355mg)，并将该混合物在室 温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将 所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残 余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(486mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺598.5

E)2-环丙基-6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到2-环丙基-6-(1-((2-环丙基-5- 乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (480mg)的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下，将该 反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并浓缩该混合物。过滤收集沉淀的固 体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(乙醇/己烷)，得到标题化合物(320mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.54(2H,q,J＝5.1Hz),0.70-0.82(2H,m),0.96-1.18 (4H,m),1.32(3H,t,J＝6.9Hz),1.58(2H,d,J＝12.8Hz),1.68-1.98(3H,m),2.15-2.35(2H, m),2.91-3.07(4H,m),3.11-3.27(1H,m),3.53(2H,t,J＝6.6Hz),3.59(2H,s),4.04(2H,q,J ＝7.0Hz),4.24-4.56(1H,m),6.77(1H,s),7.00(1H,s),7.27(2H,t,J＝8.9Hz),7.49(2H, dd,J＝8.7,5.7Hz),8.43(1H,s)。

实施例4

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式28]

A)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯

在氢气氛围中，将2-(苄氧基)-6-环丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(5.80g)、10％ 钯碳(含55％水，2.00g)、THF(20mL)和乙醇(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化 剂，而后，将获得的滤液减压浓缩。用乙醚洗涤所获得的固体。将三氯氧磷(1.79mL)加入到 该固体和乙腈(15mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在90C下搅拌3小时。将该 反应混合物冷却至室温，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。将所 获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余 物(己烷/乙酸乙酯)。将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.718g)的二氯甲烷加 合物加入到该纯化产物、乙烯基三氟硼酸钾(2.35g)、三乙胺(2.45mL)和乙醇(10mL)的混合 物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在95C下搅拌1小时。减压蒸馏出反应混合物中的溶 剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。将所获得的纯化产物、4-氨 基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.53g)、N,N'-二异丙基乙胺(2.30mL)、乙腈(7.5mL)和甲醇 (7.5mL)的混合物在微波照射下、在150C下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，而后， 减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (1.46g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.01(3H,t,J＝7.3Hz),1.48(9H,s),1.61-1.84(6H,m), 2.70-3.00(2H,m),3.09-3.21(4H,m),3.54(2H,t,J＝6.6Hz),3.93(3H,s),4.18-4.40(2H, m),4.75-4.91(1H,m),8.76(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(532mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到所获得的残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-5-乙氧 基-4'-氟联苯-4-甲醛(351mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的 混合物在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(392mg)，并将该混合 物在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提 取两次。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所 获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(679mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺600.5

C)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'- 氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (670mg)的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下，将该 反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并浓缩该混合物。然后，过滤收集沉淀 的固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(乙醇/己烷)，得到标题化合物(442mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.48-0.59(2H,m),0.72-0.83(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.32(3H,t,J＝6.9Hz),1.50-1.95(7H,m),2.22(2H,t,J＝11.4Hz),2.90-3.15(6H, m),3.18-3.66(4H,m),4.03(2H,q,J＝6.9Hz),4.37-4.53(1H,m),6.77(1H,s),6.99(1H,s), 7.27(2H,t,J＝8.9Hz),7.49(2H,dd,J＝8.6,5.6Hz),8.46(1H,s)。

实施例5

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式29]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4- 甲醛，获得标题化合物。

实施例6

6-(1-((5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式30]

A)6-(4-氟苯基)-2-羟基烟腈(nicotinonitrile)

将2-氰基乙酰胺(4.31g)和3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(9.00g) 依次加入到氢化钠(60％油，4.10g)和DMF(90mL)的混合物中，并将得到的混合物在105C下 搅拌2小时。蒸馏出溶剂。将水加入到所获得的残余物中，而后，加入乙酸，使该混合物变成 酸性，并在70C下搅拌15分钟。将甲醇加入到该反应混合物中来悬浮，并将沉淀的固体用乙 酸乙酯洗涤，获得标题化合物(9.98g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.78(1H,d,J＝7.2Hz),7.38(2H,t,J＝8.9Hz),7.89 (2H,dd,J＝8.8,5.4Hz),8.19(1H,d,J＝7.6Hz)。

B)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羟基烟腈

将N-溴代琥珀酰亚胺(3.66g)加入到6-(4-氟苯基)-2-羟基烟腈(4.00g)、THF (30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。蒸馏出溶剂，并 将所获得的残余物悬浮在水、乙酸乙酯和己烷的混合溶剂中。然后，用己烷洗涤所获得的固 体，得到标题化合物(5.18g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.28-7.44(2H,m),7.63(2H,dd,J＝8.6,5.5Hz),8.54 (1H,s),13.11(1H,brs)。

C)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟腈

将2-溴丙烷(3.32mL)加入到5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羟基烟腈(5.18g)、碳酸钾 (4.89g)和DMF(30mL)的混合物中，并将得到的混合物在80C下搅拌30分钟。将水加入到该反 应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减 压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (5.92g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41(6H,d,J＝6.2Hz),5.27-5.56(1H,m),7.16(2H,t,J＝ 8.7Hz),7.66-7.82(2H,m),8.08(1H,s)。

D)5-溴-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟酸甲酯

将8M氢氧化钾水溶液(22.1mL)加入到5-溴-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟腈 (5.92g)和乙醇(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在100C下搅拌过夜。在0C下，将该反 应混合物用6M盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏 出溶剂。将碳酸钾(4.88g)和碘甲烷(1.66mL)加入到所获得的残余物和DMF(30mL)的混合物 中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。 将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用 硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(3.65g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40(6H,d,J＝6.1Hz),3.91(3H,s),5.35-5.51(1H,m), 7.14(2H,t,J＝8.7Hz),7.78(2H,dd,J＝8.9,5.4Hz),8.38(1H,s)。

E)5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟酸甲酯

将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(635mg)加入到5-溴-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟 酸甲酯(3.65g)、环丙基硼酸(2.55g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(610mg)、2M 碳酸钠水溶液(14.9mL)和甲苯(25mL)的混合物中，并将得到的混合物在100C下、在氩气氛 中搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机 层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(3.18g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.60-0.68(2H,m),0.79-0.99(2H,m),1.39(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.87-2.00(1H,m),3.89(3H,s),5.37-5.53(1H,m),7.14(2H,t,J＝8.7Hz),7.71- 7.80(2H,m),7.82(1H,s)。

F)5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟碱醛(nicotinaldehyde)

在冰冷却下，在氮气氛中，将5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟酸甲酯 (3.17g)加入到氢化锂铝(365mg)的THF(20mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌 30分钟之后，向其中加入水(0.35mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.35mL)，并将该混合物搅拌5 分钟。然后，向其中进一步加入水(1.05mL)。将该反应混合物搅拌30分钟，而后过滤。将滤液 减压浓缩。将二氧化锰(8.36g)加入到所获得的残余物的甲苯(30mL)溶液中，并将该混合物 在60C下、在氮气氛中搅拌1小时。过滤该反应混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余 物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.45g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.72(2H,m),0.87-0.99(2H,m),1.40(6H,d,J＝ 6.2Hz),1.81-2.01(1H,m),5.35-5.66(1H,m),7.15(2H,t,J＝8.7Hz),7.69-7.84(3H,m), 10.36(1H,s)。

G)6-(1-((5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(600mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到所获得的残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将5-环丙基-6-(4-氟 苯基)-2-异丙氧基烟碱醛(534mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得 到的混合物在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(473mg)，并将该 混合物在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙 酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所 获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(810mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺587.5

H)6-(1-((5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((5-环丙基-6-(4-氟苯 基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶- 3-甲酸甲酯(800mg)的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室 温下，将该反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并浓缩该混合物。然后，过 滤收集沉淀的固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(乙醇/己烷)，得到标题化合物 (727mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.51-0.62(2H,m),0.81-0.94(2H,m),1.30(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.58(2H,d,J＝12.0Hz),1.73-2.00(3H,m),2.10-2.26(2H,m),2.75(3H,s),2.96 (2H,d,J＝11.1Hz),3.06(2H,t,J＝6.5Hz),3.49(2H,s),3.58(2H,t,J＝6.5Hz),4.27-4.52 (1H,m),5.16-5.33(1H,m),7.29(2H,t,J＝8.9Hz),7.37(1H,s),7.70-7.82(2H,m),8.50 (1H,s)。

实施例7

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式31]

A)4-碘代-2-异丙氧基苯甲酸甲酯

将2-溴丙烷(6.49mL)加入到2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(12.8g)和碳酸钾(12.7g) 的DMF(70mL)悬浮液中，并将该混合物在60C下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而 后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，获得 标题化合物(14.0g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(6H,d,J＝6.0Hz),3.86(3H,s),4.41-4.67(1H,m), 7.29-7.35(2H,m),7.46(1H,d,J＝8.6Hz)。

B)4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯

在氩气氛中，将4-碘代-2-异丙氧基苯甲酸甲酯(7.50g)、(4-氟苯基)硼酸 (6.56g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.44g)、2M碳酸钠水溶液(35.1mL)、三 (二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.50g)和甲苯(50mL)的混合物在100C下搅拌2小时。将该反应混 合物冷却至室温。然后，分离有机层，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残 余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(6.61g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41(6H,d,J＝6.0Hz),3.90(3H,s),4.56-4.78(1H,m), 7.07-7.19(4H,m),7.49-7.59(2H,m),7.80-7.90(1H,m)。

C)2-溴-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯

将二溴异氰脲酸(4.60g)加入到4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯(6.61g)和 DMF(60mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌5小时。将水加入到该反应混合物 中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压 蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (7.53g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(6H,d,J＝6.0Hz),3.90(3H,s),4.45-4.69(1H,m), 6.91(1H,s),7.06-7.18(2H,m),7.32-7.44(2H,m),8.05(1H,s)。

D)(2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲醇

将2-溴-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯(7.53g)、环丙基硼酸(4.40g)、二环 己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.26g)、2M碳酸钠水溶液(30.8mL)、三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(1.31g)和甲苯(150mL)的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌过夜。将该反应混 合物冷却至室温。然后，分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶 剂。在冰冷却下，在氮气氛中，将所获得的残余物的THF(50mL)溶液加入到氢化锂铝(2.00g) 的THF(50mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌30分钟之后，向其中加入水(2mL) 和15％氢氧化钠水溶液(2mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将水(6mL)进一步加入到该反应混 合物中，并将该混合物搅拌30分钟，而后过滤。将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶 柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(5.75g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.55-0.64(2H,m),0.68-0.83(2H,m),1.31-1.40(6H,m), 1.67-1.89(1H,m),2.45(1H,t,J＝6.6Hz),4.51-4.64(1H,m),4.66(2H,d,J＝6.6Hz),6.73 (1H,s),6.86(1H,s),7.05-7.15(2H,m),7.34-7.45(2H,m)。

E)2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-甲醛

将二氧化锰(16.6g)加入到(2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲醇 (5.75g)的甲苯(80mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在60C下搅拌1小时。过滤该反应 混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得 标题化合物(4.54g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.61-0.72(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.39(6H,d,J＝ 6.0Hz),1.71(1H,tt,J＝8.4,5.4Hz),4.54-4.76(1H,m),6.83(1H,s),7.07-7.20(2H,m), 7.35-7.50(3H,m),10.46(1H,s)。

F)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯- 4-甲醛，获得标题化合物。

实施例8

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式32]

A)3-乙氧基-5-碘代-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛

将氯(甲氧基)甲烷(6.27mL)加入到3-乙氧基-4-羟基-5-碘代苯甲醛(16.1g)、碳 酸钾(15.2g)和DMF(120mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入 到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)， 获得标题化合物(12.1g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.47(3H,t,J＝7.0Hz),3.67(3H,s),4.04-4.19(2H,m), 5.33(2H,s),7.39(1H,d,J＝1.6Hz),7.87(1H,d,J＝1.7Hz),9.82(1H,s)。

B)3-环丙基-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛

将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.30g)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦 (2.21g)加入到3-乙氧基-5-碘代-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(12.1g)、环丙基硼酸(9.25g)、 2M碳酸钠水溶液(53.9mL)和甲苯(60mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在 100C下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层 用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸 乙酯)，获得纯化产物。将6M盐酸(50mL)加入到所获得的纯化产物的甲醇(100mL)溶液中，并 将该混合物在70C下搅拌3小时，而后，减压蒸馏出溶剂，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有 机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用 硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(6.60g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.68-0.79(2H,m),0.95-1.06(2H,m),1.48(3H,t,J＝ 7.0Hz),2.12-2.24(1H,m),4.20(2H,q,J＝7.0Hz),6.36(1H,s),7.02(1H,d,J＝1.5Hz), 7.23(1H,d,J＝1.7Hz),9.76(1H,s)。

C)2-环丙基-6-乙氧基-4-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯

将4-二甲基氨基吡啶(0.237g)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(9.70g)加入到3-环丙 基-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(4.00g)、N,N'-二异丙基乙胺(6.77mL)和THF(100mL)的混合物 中，并将得到的混合物在70C下搅拌3小时。将1M盐酸加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙 酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所 获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(6.24g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.78-0.87(2H,m),1.10-1.19(2H,m),1.49(3H,t,J＝ 7.0Hz),2.06-2.20(1H,m),4.20(2H,q,J＝7.0Hz),7.05(1H,d,J＝1.7Hz),7.32(1H,d,J＝ 1.7Hz),9.90(1H,s)。

D)2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-甲醛

将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(1.30g)加入到2-环丙基-6-乙氧 基-4-甲酰基苯基三氟甲磺酸酯(3.00g)、(3,4-二氟苯基)硼酸(5.60g)、氟化铯(5.39g)和 DME(15mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌15小时。将水加入到 该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。将有机层用水和饱和 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.57g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.67-0.77(2H,m),0.79-0.92(2H,m),1.26(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.58-1.70(1H,m),4.04(2H,q,J＝7.0Hz),6.95-7.06(2H,m),7.08-7.19(1H,m), 7.20-7.24(1H,m),7.27-7.44(1H,m),9.94(1H,s)。

E)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联 苯基-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例9

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式33]

A)4-溴-3,5-二羟基苯甲酸乙酯

将4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(45.0g)、浓硫酸(5mL)和乙醇(300mL)的混合物加热至 回流，保持24小时。减压蒸馏出溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和碳酸氢钠水溶 液和饱和盐水顺序洗涤。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用己 烷洗涤所获得的固体，得到标题化合物(48.3g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.39(3H,t,J＝7.1Hz),4.37(2H,q,J＝7.1Hz),5.82(2H, brs),7.31(2H,s)。

B)4-溴-3-羟基-5-丙氧基苯甲酸乙酯

将氢化钠(60％油，10.1g)加入到4-溴-3,5-二羟基苯甲酸乙酯(30.0g)和DMF (200mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在0C下搅拌30分钟。将1-碘丙烷 (11.2mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混 合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后 减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (14.1g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.08(3H,t,J＝7.4Hz),1.39(3H,t,J＝7.1Hz),1.78-1.95 (2H,m),4.05(2H,t,J＝6.4Hz),4.37(2H,q,J＝7.1Hz),5.74(1H,s),7.13(1H,d,J＝ 1.8Hz),7.34(1H,d,J＝1.8Hz)。

C)4'-氟-2-羟基-6-丙氧基联苯-4-甲酸乙酯

将乙酸钯(1.11g)加入到4-溴-3-羟基-5-丙氧基苯甲酸乙酯(30.0g)、磷酸三钾 (63.0g)、(4-氟苯基)硼酸(34.6g)和三环己基膦(20％甲苯溶液，17.6mL)的混合物(在甲苯 (200mL)和水(100mL)中)中，并将得到的混合物在氩气氛中、在90C、在搅拌下加热过夜。将 该反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水顺序洗涤。将有机层用 无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)，获得标题化合物(31.5g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.86(3H,t,J＝7.4Hz),1.40(3H,t,J＝7.1Hz),1.58-1.71 (2H,m),3.92(2H,t,J＝6.4Hz),4.39(2H,q,J＝7.1Hz),5.03(1H,s),7.10-7.23(3H,m), 7.30-7.41(3H,m)。

D)4'-氟-2-丙氧基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)联苯-4-甲酸乙酯

在0C，将三氟甲磺酸酐(20.1mL)加入到4'-氟-2-羟基-6-丙氧基联苯-4-甲酸乙酯 (31.5g)和吡啶(200mL)的混合物中，并将得到的混合物在与上述温度相同的温度下搅拌20 分钟。使该反应混合物通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(44.6g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.81-0.96(3H,m),1.43(3H,t,J＝7.1Hz),1.62-1.76(2H, m),3.99(2H,t,J＝6.3Hz),4.43(2H,q,J＝7.2Hz),7.09-7.18(2H,m),7.28-7.38(2H,m), 7.63(2H,s)。

E)(2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲醇

将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.65g)加入到4'-氟-2-丙氧基-6-(((三氟甲基)磺 酰基)氧基)联苯-4-甲酸乙酯(44.6g)、环丙基硼酸(22.3g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联 苯-2-基)膦(6.38g)、2M碳酸钠水溶液(156mL)和甲苯(250mL)的混合物中，并将得到的混合 物在氩气氛中、在100C下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯提取。将 获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶色谱纯化 所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。在冰冷却下，在氮气氛中，将所获得的纯化产物的THF (150mL)溶液加入到氢化锂铝(3.50g)的THF(150mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下 搅拌30分钟之后，向其中加入水(3.5mL)和15％氢氧化钠水溶液(3.5mL)，并将该混合物搅 拌5分钟。然后，向其中进一步加入水(10.5mL)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤该反应混合 物，并减压浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化 合物(29.8g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.69(2H,m),0.72-0.78(2H,m),0.82(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.50-1.76(3H,m),3.84(2H,t,J＝6.3Hz),4.66(2H,d,J＝5.9Hz),6.51(1H,s), 6.80(1H,s),7.03-7.13(2H,m),7.20-7.31(2H,m)。

F)2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-甲醛

将二氧化锰(60.4g)加入到(2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲醇(29.8g) 和甲苯(200mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在60C下搅拌1小时。过滤该反 应混合物，而后浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标 题化合物(22.1g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.67-0.76(2H,m),0.78-0.93(5H,m),1.57-1.73(3H,m), 3.91(2H,t,J＝6.3Hz),7.03(1H,d,J＝1.2Hz),7.07-7.18(2H,m),7.22-7.33(3H,m),9.94 (1H,s)。

G)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4- 甲醛，获得标题化合物。

实施例10

6-(1-(4-环丁基-3-环丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式34]

A)3-乙氧基-5-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯

将氢化钠(60％油，3.99g)加入到3,5-二羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(15.0g)的DMF (100mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在0C下搅拌30分钟。将碘乙烷(4.09mL)加入到 该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，而后用 乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶 剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(7.59g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.39(3H,t,J＝7.1Hz),1.50(3H,t,J＝7.0Hz),4.16(2H, q,J＝6.9Hz),4.37(2H,q,J＝7.2Hz),5.59(1H,s),7.02(1H,d,J＝1.6Hz),7.31(1H,d,J＝ 1.7Hz)。

B)3-(苄氧基)-5-乙氧基-4-碘代苯甲酸乙酯

将苄基溴(2.95mL)加入到3-乙氧基-5-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(7.59g)和碳酸钾 (4.68g)的DMF(200mL)悬浮液中，并将该混合物在60C下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至 室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，通过短 硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)， 获得标题化合物(7.09g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40(3H,t,J＝7.1Hz),1.51(3H,t,J＝7.0Hz),4.17(2H, q,J＝7.1Hz),4.38(2H,q,J＝7.1Hz),5.22(2H,s),7.14(1H,d,J＝1.4Hz),7.20(1H,d,J＝ 1.4Hz),7.31-7.46(3H,m),7.54(2H,d,J＝7.2Hz)。

C)3-(苄氧基)-4-环丁基-5-乙氧基苯甲酸乙酯

将催化量的碘加入到镁(10.8g)和THF(180mL)的混合物中，然后，在室温下，向其 中慢慢地加入环丁基溴(30g)的THF(90mL)溶液，并将该混合物在与上述温度相同的温度下 搅拌2小时。在0C，将溴化锌(50.0g)的THF(120mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合 物在与上述温度相同的温度下搅拌2小时。将上面制备的锌试剂(140mL)加入到3-(苄氧 基)-5-乙氧基-4-碘代苯甲酸乙酯(10g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.644g)、二环己基 (2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.482g)和DMF(100mL)的混合物中，并将得到的混合物在 100C下、在氩气氛中搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温。然后，向其中加入乙酸乙酯， 并通过硅藻土过滤该混合物。将滤液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，而后减压蒸 馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (3.5g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺355。

D)4-环丁基-3-乙氧基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸乙酯

将10％钯碳(2.55g)加入到3-(苄氧基)-4-环丁基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(8.5g)和 甲醇(100mL)的混合物中，并将得到的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌5小时。通过硅藻 土过滤该反应混合物，而后，浓缩滤液。在0C，将三乙胺(6.1mL)加入到所获得的残余物和二 氯甲烷(60mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。将三氟甲磺酸酐 (5.56mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将水加入到该反应 混合物中，而后用二氯甲烷提取三次。然后，将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水 硫酸钠干燥，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(6g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺397。

E)4-环丁基-3-环丙基-5-乙氧基苯甲醛

利用与实施例1的步骤D和E一样的方法，使用4-环丁基-3-乙氧基-5-(((三氟甲 基)磺酰基)氧基)苯甲酸乙酯，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺245。

F)6-(1-(4-环丁基-3-环丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环丁基-3-环丙基-5-乙氧基苯甲 醛，获得标题化合物。

实施例11

6-(1-(3-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式35]

A)3-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-5-乙氧基苯甲醛

将(溴甲基)环丙烷(0.781mL)加入到3-环丙基-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(830mg) 和碳酸钾(1.11g)的DMF(10mL)悬浮液中，并将该混合物在70C下搅拌5小时。将该反应混合 物冷却至室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/ 乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.03g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.27-0.38(2H,m),0.54-0.65(2H,m),0.68-0.78(2H,m), 0.97-1.11(2H,m),1.21-1.38(1H,m),1.47(3H,t,J＝7.0Hz),2.30-2.45(1H,m),3.95(2H, d,J＝7.3Hz),4.11(2H,q,J＝7.0Hz),6.91(1H,d,J＝1.8Hz),7.22(1H,d,J＝1.8Hz),9.81 (1H,s)。

B)6-(1-(3-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和3-环丙基-4-(环丙基甲氧基)-5-乙 氧基苯甲醛，获得标题化合物。

实施例12

6-(1-(4-环戊基-3-环丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式36]

A)4-环戊基-3-环丙基-5-乙氧基苯甲醛

利用与实施例1的步骤B、H、C、D和E一样的方法，使用3-(苄氧基)-5-乙氧基-4-碘 代苯甲酸乙酯和2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，获得标 题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.52-0.73(2H,m),0.91-1.02(2H,m),1.45(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.61-2.14(9H,m),3.72-3.97(1H,m),4.09(2H,q,J＝7.0Hz),7.22(2H,s),9.87 (1H,s)。

B)6-(1-(4-环戊基-3-环丙基-5-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环戊基-3-环丙基-5-乙氧基苯甲 醛，获得标题化合物。

实施例13

6-(1-((1-叔丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式37]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和1-叔丁基-3-(3-氯-4-氟苯基)-1H- 吡唑-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例14

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式38]

A)2-环丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛

利用与实施例8的步骤D一样的方法，使用2-环丙基-6-乙氧基-4-甲酰基苯基三氟 甲磺酸酯和(2,4-二氟苯基)硼酸，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.54-0.92(4H,m),1.25(3H,t,J＝6.9Hz),1.58-1.71(1H, m),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),6.83-7.01(2H,m),7.07(1H,d,J＝1.1Hz),7.18-7.25(1H,m), 7.27(1H,d,J＝1.2Hz),9.95(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例15

6-(1-((2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式39]

A)2-环丙基-4'-氟-5-羟基联苯-4-甲酸甲酯

利用与实施例2的步骤A、B、C和G一样的方法，使用2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯和苄 基溴，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.53-0.64(2H,m),0.73-0.85(2H,m),1.65-1.78(1H,m), 3.96(3H,s),6.86(1H,s),7.11(2H,t,J＝8.7Hz),7.35-7.44(2H,m),7.46(1H,s),10.57 (1H,s)。

B)2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯

将N-氯代琥珀酰亚胺(2.17g)加入到2-环丙基-4'-氟-5-羟基联苯-4-甲酸甲酯 (3.88g)和DMF(40mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反 应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，而后减压蒸馏出溶剂。将碳酸钾(5.62g)和2-碘丙烷(4.06mL)加入到残余物和DMF (40mL)的混合物中，并将得到的混合物在80C下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，而 后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，己烷/乙酸乙酯)，获得 标题化合物(3.45g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.68(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.32(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.41-1.54(1H,m),3.92(3H,s),4.28-4.47(1H,m),7.09-7.25(5H,m)。

C)(2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲醇

在0C，将二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，19.0mL)加入到2-氯-6-环丙基-4'-氟- 3-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯(3.45g)和THF(40mL)的混合物中，并将得到的混合物在与上 述温度相同的温度下、在氮气氛中搅拌20分钟。将十水硫酸钠加入到该反应混合物中，并将 该混合物在室温下搅拌1小时。过滤该反应混合物，而后，减压蒸馏出滤液中的溶剂。将所获 得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.82g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.65(2H,m),0.68-0.77(2H,m),1.35(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.41-1.53(1H,m),2.25(1H,t,J＝6.3Hz),4.48-4.63(1H,m),4.73(2H,d,J＝ 6.2Hz),6.85(1H,s),7.06-7.25(4H,m)。

D)2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-甲醛

利用与实施例2的步骤D一样的方法，使用(2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基联 苯-4-基)甲醇，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.63-0.70(2H,m),0.71-0.82(2H,m),1.39(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.47(1H,t,J＝8.4Hz),4.45-4.64(1H,m),7.12-7.25(4H,m),7.34(1H,s),10.38 (1H,s)。

E)6-(1-((2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-氯-6-环丙基-4'-氟-3-异丙氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例16

6-(1-((2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式40]

A)2',4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯

将4-碘代-2-异丙氧基苯甲酸甲酯(4.10g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(4.04g)、二环己 基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.789g)、2M碳酸钠水溶液(19.2mL)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(0.821g)和甲苯(50mL)的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌2小时。将该反应混合 物冷却至室温。然后，分离有机层，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余 物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(3.90g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40(6H,d,J＝6.0Hz),3.90(3H,s),4.52-4.70(1H,m), 6.83-7.01(2H,m),7.04-7.15(2H,m),7.33-7.49(1H,m,J＝6.4Hz),7.83(1H,d,J＝8.0Hz)。

B)2-溴-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯

将二溴异氰脲酸(2.19g)加入到2',4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯 (3.90g)和DMF(40mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反 应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化 合物(4.90g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(6H,d,J＝6.0Hz),3.90(3H,s),4.41-4.63(1H,m), 6.85-7.02(3H,m),7.17-7.33(1H,m),8.04(1H,s)。

C)(2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲醇

将2-溴-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-甲酸甲酯(4.90g)、环丙基硼酸(3.28g)、 二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.783g)、2M碳酸钠水溶液(30.8mL)、三(二亚苄 基丙酮)二钯(0)(0.815g)和甲苯(50mL)的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌过夜。将该反 应混合物冷却至室温。然后，分离有机层，用饱和盐水洗涤，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏 出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。在冰冷却下，在氮气氛中，将 该纯化产物的THF(50mL)溶液加入到氢化锂铝(0.474g)的THF(50mL)悬浮液中。在与上述温 度相同的温度下搅拌30分钟之后，向其中加入水(0.5mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)， 并将该混合物搅拌5分钟。将水(1.5mL)进一步加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌 30分钟，而后过滤。将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(3.97g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.48-0.60(2H,m),0.66-0.79(2H,m),1.35(6H,d,J＝ 6.0Hz),1.59-1.72(1H,m),2.45(1H,t,J＝6.5Hz),4.47-4.63(1H,m),4.67(2H,d,J＝ 6.4Hz),6.71(1H,s),6.86-6.99(3H,m),7.19-7.36(1H,m)。

D)2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-甲醛

将二氧化锰(10.8g)加入到(2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲醇 (3.97g)的甲苯(30mL)溶液中，并将该混合物搅在氮气氛中、在60C下搅拌1小时。过滤该反 应混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获 得标题化合物(3.53g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56-0.66(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.39(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.58-1.70(1H,m),4.52-4.74(1H,m),6.82(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.28-7.35 (1H,m),7.48(1H,s),10.47(1H,s)。

E)6-(1-((2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例17

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式41]

A)3-(苄氧基)-5-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯

将氢化钠(60％油，1.33g)加入到3,5-二羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(5.00g)和DMF (50mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在0C下搅拌30分钟。将苄基溴(2.78mL) 加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中， 而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏 出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.94g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),4.37(2H,q,J＝7.2Hz),5.20(2H, s),7.12(1H,d,J＝1.6Hz),7.31-7.45(4H,m),7.47-7.55(2H,m)。

B)2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲醛

利用与实施例7的步骤A、实施例1的步骤B、实施例2的步骤G、实施例8的步骤C以及 实施例1的步骤D和E一样的方法，使用3-(苄氧基)-5-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯，获得标题化 合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.74(2H,m),0.79-0.92(2H,m),1.18(6H,d,J＝ 6.0Hz),1.64(1H,tt,J＝8.4,5.3Hz),4.43-4.59(1H,m),7.02(1H,d,J＝1.1Hz),7.06-7.16 (2H,m),7.20-7.31(3H,m),9.93(1H,s)。

C)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯- 4-甲醛，获得标题化合物。

实施例18

6-(1-(4-环丁基-5-环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式42]

A)2-(苄氧基)-4-环丁基苯甲酸甲酯

利用与实施例10的步骤C一样的方法，使用2-(苄氧基)-4-碘代苯甲酸甲酯，获得 标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺297.3。

B)2-(苄氧基)-5-溴-4-环丁基苯甲酸甲酯

将碳酸氢钠(7.51g)加入到2-(苄氧基)-4-环丁基苯甲酸甲酯(14g)和二氯甲烷的 混合物中，然后，在10C下，向其中慢慢地加入溴(3.17mL)的二氯甲烷(25mL)溶液，并将该混 合物在与上述温度相同的温度下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物 中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，而后用无水 硫酸钠干燥，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(12.2g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1。

C)4-环丁基-5-环丙基-2-羟基苯甲酸甲酯

利用与实施例1的步骤D和H一样的方法，使用2-(苄氧基)-5-溴-4-环丁基苯甲酸 甲酯，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺247.2。

D)4-环丁基-5-环丙基-2-异丙氧基苯甲醛

利用与实施例6的步骤C和实施例1的步骤E一样的方法，使用4-环丁基-5-环丙基- 2-羟基苯甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.58-0.63(2H,m),0.84-0.88(2H,m),1.39(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.71-1.77(1H,m),1.83-1.89(1H,m),2.02-2.18(3H,m),2.38-2.44(2H,m),3.91- 3.96(1H,m),4.65-4.71(1H,m),6.86(1H,s),7.43(1H,s),10.38(1H,s)。

E)6-(1-(4-环丁基-5-环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环丁基-5-环丙基-2-异丙氧基苯 甲醛，获得标题化合物。

实施例19

6-(1-((2-环丙基-3',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式43]

A)2-环丙基-3',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-甲醛

利用与实施例16的步骤A、B、C和D一样的方法，使用4-碘代-2-异丙氧基苯甲酸甲 酯，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56-0.66(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.39(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.58-1.70(1H,m),4.52-4.74(1H,m),6.82(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.28-7.35 (1H,m),7.48(1H,s),10.47(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-3',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-3',4'-二氟-5-异丙氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例20

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式44]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛， 获得标题化合物。

实施例21

6-(1-(4-环戊基-5-环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式45]

A)4-环戊基-5-环丙基-2-异丙氧基苯甲醛

利用与实施例1的步骤B和H、实施例2的步骤B、C和D一样的方法，使用4-碘代-2-异 丙氧基苯甲酸甲酯和环戊-1-烯-1-基硼酸，获得标题化合物。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.61-0.70(2H,m),0.84-0.95(2H,m),1.38(6H,d,J＝ 6.0Hz),1.50-1.65(2H,m),1.68-1.97(5H,m),2.05-2.19(2H,m),3.54-3.73(1H,m),4.54- 4.72(1H,m),6.86(1H,s),7.49(1H,s),10.38(1H,s)。

B)6-(1-(4-环戊基-5-环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环戊基-5-环丙基-2-异丙氧基苯 甲醛，获得标题化合物。

实施例22

6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式46]

A)2-乙氧基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲醛

利用与实施例6的步骤C和实施例1的步骤E一样的方法，使用2-乙氧基-4'-氟-6- 羟基联苯-4-甲酸乙酯，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.21(6H,d,J＝6.0Hz),1.29(3H,t,J＝7.0Hz),4.05(2H, q,J＝7.0Hz),4.39-4.62(1H,m),6.97-7.18(4H,m),7.29-7.39(2H,m),9.94(1H,s)。

B)6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-乙氧基-4'-氟-6-异丙氧基联苯- 4-甲醛，获得标题化合物。

实施例23

6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式47]

A)2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-甲醛

利用与实施例6的步骤C以及实施例1的步骤B和E一样的方法，使用4-溴-3-羟基- 5-丙氧基苯甲酸乙酯，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.89(3H,t,J＝7.4Hz),1.29(3H,t,J＝6.9Hz),1.59-1.78 (2H,m),3.94(2H,t,J＝6.4Hz),4.06(2H,q,J＝6.9Hz),7.04-7.11(2H,m),7.12(2H,s), 7.30-7.38(2H,m),9.94(1H,s)。

B)6-(1-((2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-乙氧基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4- 甲醛，获得标题化合物。

实施例24

6-(1-(4,5-二环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式48]

A)4-碘代-2-异丙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将2-碘丙烷(6.42g)加入到2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(7.00g)、碳酸钾 (6.96g)和DMF(100mL)的混合物中，并将得到的混合物在70C下、在氮气氛中搅拌2天。在室 温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水 顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(7.92g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(6H,d,J＝6.0Hz),3.86(3H,s),4.49-4.63(1H,m), 7.28-7.33(2H,m),7.46(1H,d,J＝8.5Hz)。

B)4-环丙基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将环丙基硼酸(3.19g)、2M碳酸钠水溶液(37mL)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)(1.59g)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.52g)加入到4-碘代-2-异丙氧 基苯甲酸甲酯(7.92g)的甲苯(100mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛中、在100C下搅拌15 小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中。通过硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯提 取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶 剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(5.43g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.70-0.76(2H,m),0.98-1.05(2H,m),1.36(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.82-1.93(1H,m),3.85(3H,s),4.49-4.63(1H,m),6.62(1H,dd,J＝8.1,1.6Hz), 6.69(1H,d,J＝1.5Hz),7.69(1H,d,J＝8.1Hz)。

C)5-溴-4-环丙基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将二溴异氰脲酸(3.99g)加入到4-环丙基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯 (5.43g)的DMF(80mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在90C下搅拌1小时。在室温下，将 硫代硫酸钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和 饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(6.89g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.65-0.72(2H,m),1.04-1.11(2H,m),1.34(6H,d,J＝ 6.1Hz),2.12-2.23(1H,m),3.86(3H,s),4.42-4.56(1H,m),6.50(1H,s),7.96(1H,s)。

D)4,5-二环丙基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将环丙基硼酸(2.83g)、2M碳酸钠水溶液(33mL)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)(1.41g)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.36g)加入到5-溴-4-环丙基- 2-异丙氧基苯甲酸甲酯(6.89g)的甲苯(100mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛中、在100C 下搅拌15小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中。通过硅藻土过滤该混合物，并用乙 酸乙酯提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压 蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (5.90g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.62-0.72(4H,m),0.88-0.96(2H,m),0.98-1.06(2H,m), 1.33(6H,d,J＝6.1Hz),1.99-2.11(1H,m),2.21-2.32(1H,m),3.85(3H,s),4.40-4.53(1H, m),6.51(1H,s),7.43(1H,d,J＝0.4Hz)。

E)(4,5-二环丙基-2-异丙氧基苯基)甲醇

在0C下，将4,5-二环丙基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯(5.90g)的THF(15mL)溶液加入 到氢化锂铝(1.71g)和THF(85mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在室温下搅 拌30分钟。在0C下，将水(1.8mL)、1M氢氧化钠水溶液(1.8mL)和水(5.4mL)顺序加入到该反 应混合物中。通过硅藻土过滤该混合物，而后，减压浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶色 谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(5.22g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.59-0.68(4H,m),0.86-1.00(4H,m),1.33(6H,d,J＝ 6.0Hz),2.02-2.13(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.41(1H,t,J＝6.5Hz),4.48-4.64(3H,m), 6.49(1H,s),6.86(1H,s)。

F)4,5-二环丙基-2-异丙氧基苯甲醛

在室温下，将二氧化锰(14.7g)加入到(4,5-二环丙基-2-异丙氧基苯基)甲醇 (5.22g)的甲苯(80mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在80C下搅拌1小时。通过硅藻土 过滤该反应混合物，而后，浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(4.88g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.64-0.76(4H,m),0.88-0.96(2H,m),1.03-1.11(2H,m), 1.36(6H,d,J＝6.0Hz),1.98-2.09(1H,m),2.25-2.37(1H,m),4.53-4.66(1H,m),6.49(1H, s),7.47(1H,d,J＝0.6Hz),10.37(1H,s)。

G)6-(1-(4,5-二环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4,5-二环丙基-2-异丙氧基苯甲醛， 获得标题化合物。

实施例25

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式49]

A)2-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.359g)的二氯甲烷加合物加入到 2-氯吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(1.01g)、乙烯基三氟硼酸钾(1.18g)、三乙胺(1.22mL)和乙 醇(10mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在95C下搅拌1小时。减压蒸馏出反应 混合物中的溶剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合 物(880mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.90(3H,s),3.91(3H,s),5.74(1H,dd,J＝1.36Hz, 10.68Hz),6.59(1H,dd,J＝1.36Hz,17.0Hz),7.51-7.58(1H,m),8.56(1H,d,J＝1.28Hz), 9.16(1H,s)。

B)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将2-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(1.8g)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯 (2.4g)、N,N'-二异丙基乙胺(2.13mL)、乙腈(10mL)和甲醇(10mL)的混合物在微波照射下、 在150C下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残 余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.8g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺390.2。

C)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获得标题 化合物。

实施例26

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式50]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例27

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式51]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例28

6-(1-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式52]

A)5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟腈

将碘乙烷(1.43mL)加入到5-溴-6-(4-氟苯基)-2-羟基烟腈(3.49g)、碳酸钾 (3.29g)和DMF(30mL)的混合物中，并将得到的混合物在80C下搅拌30分钟。将水加入到该反 应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减 压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (3.00g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(3H,t,J＝7.1Hz),4.51(2H,q,J＝7.0Hz),7.16(2H, t,J＝8.7Hz),7.77(2H,dd,J＝8.9,5.3Hz),8.10(1H,s)。

B)5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟酸乙酯

将8M氢氧化钾水溶液(14.6mL)加入到5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟腈 (3.75g)、THF(10mL)和乙醇(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在100C下搅拌过夜。将该 反应混合物用6M盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸 馏出溶剂。将碳酸钾(3.23g)和碘乙烷(1.40mL)加入到所获得的残余物和DMF(10mL)的混合 物中，并将得到的混合物在60C下搅拌30分钟。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙 酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的 残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.40g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.33-1.50(6H,m),4.38(2H,q,J＝7.1Hz),4.49(2H,q,J＝ 7.0Hz),7.14(2H,t,J＝8.8Hz),7.79(2H,dd,J＝8.9,5.4Hz),8.38(1H,s)。

C)5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟酸乙酯

将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(418mg)加入到5-溴-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟酸 乙酯(2.40g)、环丙基硼酸(1.68g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(401mg)、2M碳 酸钠水溶液(9.78mL)和甲苯(25mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在100C下 搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层 用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色 谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.06g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.60-0.68(2H,m),0.84-0.96(2H,m),1.33-1.47(6H,m), 1.89-2.00(1H,m),4.37(2H,q,J＝7.2Hz),4.50(2H,q,J＝7.0Hz),7.14(2H,t,J＝8.7Hz), 7.77(2H,dd,J＝8.8,5.5Hz),7.82(1H,s)。

D)5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟碱醛

在冰冷却下，在氮气氛中，将5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟酸乙酯(2.06g) 加入到氢化锂铝(237mg)的THF(20mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌30分钟之 后，向其中加入水(0.20mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.20mL)，并将该混合物搅拌5分钟。然 后，向其中进一步加入水(0.60mL)。将该反应混合物搅拌1小时，而后过滤。将滤液减压浓 缩。将二氧化锰(5.43g)加入到所获得的残余物的甲苯(10mL)溶液中，并将该混合物在60C 下、在氮气氛中搅拌1小时。过滤该反应混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅 胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.47g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.64-0.71(2H,m),0.88-0.99(2H,m),1.44(3H,t,J＝ 7.1Hz),1.86-2.01(1H,m),4.54(2H,q,J＝7.1Hz),7.15(2H,t,J＝8.8Hz),7.75-7.83(3H, m),10.38(1H,s)。

E)6-(1-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟碱醛， 获得标题化合物。

实施例29

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式53]

A)6-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲 酸甲酯

利用与实施例25的步骤B一样的方法，使用2-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯和 3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.2。

B)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氧代-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3- 基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例30

6-(1-(4-环丁基-5-环丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢- 1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式54]

A)4-环丁基-5-环丙基-2-乙氧基苯甲醛

利用与实施例6的步骤C和实施例1的步骤E一样的方法，使用4-环丁基-5-环丙基- 2-羟基苯甲酸甲酯和乙基碘，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺245.5。

B)6-(1-(4-环丁基-5-环丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环丁基-5-环丙基-2-乙氧基苯甲醛，获得 标题化合物。

实施例31

7-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-8-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,7-萘啶-2-甲酸

[化学式55]

A)4-((2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将三乙酰氧基硼氢化钠(9.47g)加入到(2,6-二氯吡啶-3-基)乙醛(5.66g)和4-氨 基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.16g)的THF(60mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。 将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层 用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙 酯/甲醇)，获得标题化合物(10.5g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺374.2。

B)7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-8-氧代-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-甲酸甲酯

将4-((2-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10.5g)、[1, 1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.30g)的二氯甲烷加合物、三乙胺(11.8mL)、甲醇 (20mL)和DMF(60mL)的混合物在一氧化碳(5atm)氛围中、在90C下搅拌7小时。将水加入到该 反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后 减压蒸馏出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(4.01g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺390.3。

C)7-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-8-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,7-萘啶-2-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-8- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例32

6-(1-((4-环丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式56]

A)4-环丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-甲醛

利用与实施例8的步骤C以及实施例1的步骤D和E一样的方法，使用1-乙基-4-羟 基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.85-0.93(2H,m),1.00-1.12(2H,m),1.50(3H,t,J＝ 7.3Hz),2.19-2.32(1H,m),4.25(2H,q,J＝7.3Hz),6.73(1H,d,J＝3.1Hz),7.23(1H,s), 7.35(1H,d,J＝3.1Hz),7.73(1H,s),10.01(1H,s)。

B)6-(1-((4-环丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环丙基-1-乙基-1H-吲哚-6-甲醛，获得标 题化合物。

实施例33

6-(1-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式57]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基) 烟碱醛，获得标题化合物。

实施例34

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式58]

A)6-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲 酯

利用与实施例25的步骤B一样的方法，使用2-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯和 3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.3。

B)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获得标 题化合物。

实施例35

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式59]

A)2-乙氧基-4-碘代苯甲酸甲酯

将碘乙烷(6.47mL)加入到2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(15g)、碳酸钾(14.9g)和DMF (100mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在70C下搅拌1小时。在室温下，将水加 入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获 得标题化合物(16.5g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(3H,t,J＝7.0Hz),3.87(3H,s),4.09(2H,q,J＝ 6.9Hz),7.28-7.35(2H,m),7.48(1H,d,J＝8.1Hz)。

B)2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯

将2-乙氧基-4-碘代苯甲酸甲酯(16.5g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基) 膦(3.32g)、2M碳酸钠水溶液(81mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.46g)和甲苯(100mL)的 混合物在氩气氛中、在100C下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温。然后，向其中加入水， 并通过硅藻土过滤该混合物，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，通过短硅胶 (NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。将二溴 异氰脲酸(12.5g)加入到该纯化产物和DMF(150mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温 下搅拌5小时。将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(22.6g)。该化合物含有杂质，但不用进一步纯化，用于 随后的反应。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(3H,t,J＝7.0Hz),3.91(3H,s),4.10(2H,q,J＝ 7.1Hz),6.74-7.03(3H,m),7.20-7.36(1H,m),8.06(1H,s)。

C)(2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲醇

将2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯(22.6g)、环丙基硼酸(13.1g)、二 环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(3.75g)、2M碳酸钠水溶液(91mL)、三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(3.91g)和甲苯(150mL)的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌过夜。将该反应混 合物冷却至室温，而后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，通过短硅胶(NH)柱，并 减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。在冰冷却下，在氮 气氛中，将纯化产物的THF(50mL)溶液加入到氢化锂铝(2.5g)的THF(50mL)悬浮液中。在与 上述温度相同的温度下搅拌30分钟之后，向其中加入水(2.5mL)和15％氢氧化钠水溶液 (2.5mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将水(7.5mL)进一步加入到该反应混合物中，并将该混 合物搅拌30分钟，而后过滤。将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/ 乙酸乙酯)，获得标题化合物(16.1g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.51-0.59(2H,m),0.66-0.77(2H,m),1.37-1.46(3H,m), 1.58-1.71(1H,m),2.39(1H,t,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),4.69(2H,d,J＝6.5Hz), 6.69(1H,s),6.84-7.00(3H,m),7.18-7.36(1H,m)。

D)2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛

将二氧化锰(45.9g)加入到(2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲醇 (16.1g)的甲苯(80mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在60C下搅拌1小时。过滤该反应 混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得 标题化合物(12.8g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.57-0.64(2H,m),0.71-0.80(2H,m),1.46(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.54-1.70(1H,m),4.13(2H,q,J＝7.0Hz),6.81(1H,s),6.87-7.04(2H,m),7.26- 7.35(1H,m),7.48(1H,s),10.49(1H,s)。

E)2-(苄氧基)-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将丁酰基乙酸乙酯(40g)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(35.3mL)的乙醇(80mL) 混合溶液在40C至50C下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至25C，而后，向其中加入三乙胺 (3.52mL)。同时，将该反应混合物在冰中冷却，温度保持在25C至35C，向其中逐滴加入丙二 腈(18.4g)和乙醇(160mL)的混合物，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将乙酸 (17.4mL)加入到该反应混合物中，而后，在加热下，在50C下，向其中加入水(400mL)。将该反 应混合物在冰中冷却，而后，收集沉淀的固体，用水-乙醇混合溶剂洗涤。将苄基溴(38.9mL) 加入到由此获得的固体和碳酸银(83g)的甲苯(400mL)悬浮液中，并将该混合物在室温下搅 拌2天。通过硅藻土过滤该反应混合物，而后，减压蒸馏出溶剂。使所获得的残余物的乙酸乙 酯溶液通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将氢氧化锂一水合物(98g)加入到所获得的 残余物在乙醇(250mL)和水(250mL)的混合物中，并将得到的混合物在100C下、在氮气氛中 搅拌度过周末。在0C下，将该反应混合物用盐酸中和，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得 的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将碳酸钾(113g)和碘甲烷(51.1mL)加 入到所获得的残余物和DMF(100mL)的混合物中，并将得到的混合物在50C下搅拌1小时。将 该反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(53.8g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.98(3H,t,J＝7.4Hz),1.67-1.83(2H,m),3.08-3.18(2H, m),3.89(3H,s),3.91(3H,s),5.59(2H,s),7.27-7.42(3H,m),7.49-7.55(2H,m),8.72(1H, s)。

F)2-羟基-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在氢气氛围中，将2-(苄氧基)-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(53.8g)、10％钯 碳(含55％水，20g)、THF(50mL)和乙醇(50mL)的混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化剂，而 后，将获得的滤液减压浓缩。将所获得的固体用乙醚洗涤，得到标题化合物(35.4mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.07(3H,t,J＝7.3Hz),1.69-1.87(2H,m),2.98-3.24(2H, m),3.88(3H,s),3.91(3H,s),8.82(1H,s),12.47(1H,brs)。

G)2-氯-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

将三氯氧磷(8.10mL)加入到2-羟基-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(11g)和乙 腈(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在90C下搅拌过夜。将该反应混合物 冷却至室温，而后倒入水中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯提取。将所 获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱 纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(11.8g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.01(3H,t,J＝7.4Hz),1.65-1.85(2H,m),3.08-3.24(2H, m),3.94(3H,s),3.97(3H,s),8.66(1H,s)。

H)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯

将(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(1.9g)的二氯甲烷加合物加入到2- 氯-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯(11.8g)、乙烯基三氟硼酸钾(10.2g)、三乙胺 (12.1mL)和乙醇(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在95C下搅拌1小时。减 压蒸馏出反应混合物中的溶剂，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。 将所获得的纯化产物、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(13.1g)、N,N'-二异丙基乙胺(11.4mL) 和DMA(80mL)的混合物在140C下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，而后倒入水中，而 后用乙酸乙酯提取两次。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏 出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(16.5g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.01(3H,t,J＝7.3Hz),1.48(9H,s),1.60-1.82(6H,m), 2.72-2.99(2H,m),3.08-3.25(4H,m),3.54(2H,t,J＝6.6Hz),3.93(3H,s),4.19-4.35(2H, m),4.73-4.90(1H,m),8.76(1H,s)。

I)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(15.2g)加入到甲酸(50mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到所获得的残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-5-乙氧 基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛(10.6g)加入到所获得的残余物和THF(60mL)的混合物中，并将 得到的混合物搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.2g)，并将该混合物 在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取 两次。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获 得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)。在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(70mL)加入到所获得 的纯化产物的甲醇(30mL)-THF(30mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下， 将该反应混合物用2M盐酸中和。然后，向其中加入水，并将该混合物在100C下搅拌5分钟。冷 却至0C后，过滤收集沉淀的固体，并用水和乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇)， 得到标题化合物(15.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.37-0.56(2H,m),0.68-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.31(3H,t,J＝6.9Hz),1.53-1.74(5H,m),1.75-1.93(2H,m),2.17(2H,t,J＝ 11.9Hz),2.98(2H,d,J＝11.3Hz),3.03-3.14(4H,m),3.50-3.63(4H,m),4.01(2H,q,J＝ 7.0Hz),4.34-4.51(1H,m),6.76(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s),7.28-7.38(1H,m),7.40- 7.51(1H,m),8.47(1H,s)。

实施例36

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式60]

A)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(530mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到所获得的残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-6-乙氧 基-4'-氟联苯-4-甲醛(349mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的 混合物搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(390mg)，并将该混合物在室温 下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。 将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的 残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(730mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺600.5。

B)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'- 氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (730mg)的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下，将该 反应混合物用6M盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并浓缩该混合物。过滤收集沉淀的 固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇)，得到标题化合物(486mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.49-0.62(2H,m),0.66-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.12(3H,t,J＝6.9Hz),1.37-1.73(5H,m),1.75-1.94(2H,m),2.11(2H,t,J＝ 12.2Hz),2.96(2H,d,J＝11.1Hz),3.02-3.15(4H,m,J＝6.2Hz),3.50(2H,s),3.58(2H,s), 3.93(2H,q,J＝6.9Hz),4.37-4.53(1H,m),6.49(1H,s),6.85(1H,s),7.16-7.32(4H,m), 8.48(1H,s)。

实施例37

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式61]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯- 4-甲醛，获得标题化合物。

实施例38

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式62]

A)4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯

将碳酸钾(89.0g)和碘乙烷(60.1mL)加入到4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(50.0g)的 DMF(300mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，而后， 向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层。对所获得的有机层进行硅胶 色谱(NH，乙酸乙酯)，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的固体用乙醚和己烷洗涤，得到标题 化合物(55.8mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40(3H,t,J＝7.1Hz),1.49(6H,t,J＝7.0Hz),4.17(4H, q,J＝7.0Hz),4.38(2H,q,J＝7.1Hz),7.21(2H,s)。

B)2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸乙酯

将乙酸钯(1.98g)、磷酸三钾(112g)、(4-氟苯基)硼酸(43.1g)和三环己基膦(20％ 甲苯溶液，31.2mL)加入到4-溴-3,5-二乙氧基苯甲酸乙酯(55.8g)的甲苯(300mL)和水 (150mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在90C下、在搅拌下加热过夜。将该反 应混合物冷却至室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水顺序洗 涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(50.7g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27(6H,t,J＝6.9Hz),1.41(3H,t,J＝7.1Hz),4.03(4H, q,J＝6.9Hz),4.40(2H,q,J＝7.1Hz),6.99-7.14(2H,m),7.28-7.41(4H,m)。

C)2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛

在冰冷却下，将2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲酸乙酯(50.7g)的THF(200mL)溶液 加入到氢化锂铝(4.34g)的THF(200mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌30分钟 之后，向其中加入水(4.5mL)和1M氢氧化钠水溶液(4.5mL)，并将该混合物搅拌5分钟。向其 中进一步加入水(13.5mL)。将该反应混合物搅拌1小时，而后，通过硅藻土过滤，并减压浓缩 滤液。将三氧化硫-吡啶复合物(48.6g)加入到所获得的残余物和三乙胺(63.8mL)的DMSO (250mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将水(450mL)加入到该反应混合物中， 并过滤收集沉淀的固体。将所获得的固体重结晶(乙醇/水)，得到标题化合物(36.9g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29(6H,t,J＝7.0Hz),4.06(4H,q,J＝6.9Hz),7.08(2H, t,J＝8.9Hz),7.13(2H,s),7.34(2H,dd,J＝9.0,5.6Hz),9.94(1H,s)。

D)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到所获得的残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2,6-二乙氧基-4'- 氟联苯-4-甲醛(334mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合物 搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温下搅拌2 小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得 的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己 烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(565mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺604.5

E)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联 苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(560mg) 的甲醇(2mL)-THF(2mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。在室温下，将该反应混合 物用6M盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并浓缩该混合物。过滤收集沉淀的固体，并用 乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物(141mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.16(6H,t,J＝6.9Hz),1.50- 1.73(4H,m,J＝7.5Hz),1.74-1.95(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.91-3.15(6H,m,J＝7.4Hz), 3.49-3.64(4H,m),3.96(4H,q,J＝7.0Hz),4.34-4.55(1H,m,J＝6.5Hz),6.68(2H,s),7.10- 7.20(2H,m),7.25-7.35(2H,m,J＝5.8Hz),8.48(1H,s)。

实施例39

6-(1-((2-环丙基-3',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式63]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-3',4'-二氟-5-异丙氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例40

6-(1-((2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式64]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例41

6-(1-(4-环丁基-5-环丙基-2-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式65]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环丁基-5-环丙基-2-异丙氧基苯 甲醛，获得标题化合物。

实施例42

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式66]

A)4'-氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

将乙酸钯(2.61g)加入到4-溴-2-甲氧苯甲醛(25.0g)、磷酸三钾(74.0g)、(4-氟苯 基)硼酸(24.4g)、三环己基膦(20％甲苯溶液，41.3mL)、甲苯(250mL)和水(125mL)的混合物 中，并将得到的混合物在氩气氛中、在90C下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，而后， 分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸 镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用甲醇(150mL)结晶，获得标题化合物 (16.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.03(3H,s),7.31-7.41(3H,m),7.45(1H,d,J＝1.3Hz), 7.77(1H,d,J＝8.0Hz),7.82-7.91(2H,m),10.37(1H,s)。

B)2-溴-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-甲醛

在15C至30C下，将二溴异氰脲酸(10.6g)加入到4'-氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛 (16.0g)的DMF(90mL)溶液中，并将该混合物搅拌40分钟。然后，向其中加入water(30mL)，并 将该混合物进一步搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，用DMF(15mL)和水(15mL)的混合溶液 和水(30mL)顺序洗涤，获得标题化合物(20.6g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.96(3H,s),7.25(1H,s),7.29-7.40(2H,m),7.54(2H, dd,J＝8.4,5.6Hz),7.91(1H,s),10.30(1H,s)。

C)2-环丙基-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-甲醛

在氩气氛中，将2-溴-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-甲醛(20.6g)、环丙基硼酸(10.3g)、 二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(4.10g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.27g)和2M 碳酸钠水溶液(100mL)加入到甲苯(250mL)中，并将该混合物在100C下搅拌2小时。将该反应 混合物冷却至室温，倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。使获得的残余物通过短硅胶柱(己烷/乙酸乙酯)， 而后，浓缩滤液。将残余物用乙醇(50mL)和水(10mL)的混合溶液结晶，并将获得的晶体用乙 醇(85mL)洗涤，获得标题化合物(9.70g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.62-0.71(2H,m),0.77-0.86(2H,m),1.66-1.79(1H,m), 3.91(3H,s),6.82(1H,s),7.09-7.19(2H,m),7.38-7.48(3H,m),10.45(1H,s)。

D)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-甲氧基联苯-4- 甲醛，获得标题化合物。

实施例43

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式67]

A)2-环丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-甲醛

利用与实施例7的步骤B、C、D和E一样的方法，使用2-乙氧基-4-碘代苯甲酸甲酯和 (3,4-二氟苯基)硼酸，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.59-0.72(2H,m),0.78-0.88(2H,m),1.47(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.65-1.79(1H,m),4.14(2H,q,J＝7.0Hz),6.79(1H,s),7.08-7.34(3H,m),7.46 (1H,s),10.48(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-3',4'-二氟联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例44

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式68]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯- 4-甲醛，获得标题化合物。

实施例45

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式69]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4- 甲醛，获得标题化合物。

实施例46

6-(1-((2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式70]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-2',4'-二氟-5-异丙氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例47

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲 基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式71]

A)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6- 萘啶-3-甲酸甲酯

利用与实施例2的步骤E、F、G、H和I一样的方法，使用4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯， 获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),1.59-1.82(4H,m),2.77-2.99(2H,m),3.16- 3.27(2H,m),3.47-3.61(5H,m),3.94(3H,s),4.17-4.38(2H,m),4.69-4.89(1H,m),4.97 (2H,s),8.81(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(甲氧基甲 基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- (甲氧基甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例48

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(甲氧 基甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式72]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- (甲氧基甲基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-2', 4'-二氟联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例49

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-异丙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式73]

A)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-异丙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶- 3-甲酸甲酯

利用与实施例1的步骤F、G、H、I和J一样的方法，使用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获 得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.28(6H,d,J＝6.6Hz),1.44-1.52(9H,m),1.58-1.77(4H, m),2.75-2.99(2H,m),3.14(2H,t,J＝6.5Hz),3.53(2H,t,J＝6.5Hz),3.79-3.99(4H,m), 4.17-4.35(2H,m),4.71-4.90(1H,m),8.66(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-异丙基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 异丙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯- 4-甲醛，获得标题化合物。

实施例50

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-异丙基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式74]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 异丙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例51

6-(1-(4,5-二环丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式75]

A)2-乙氧基-4-碘代苯甲酸甲酯

在室温下，将2-碘乙烷(3.53g)加入到2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(4.19g)、碳酸钾 (4.17g)和DMF(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在70C下、在氮气氛中搅拌1小时。在室 温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水 顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(4.52g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(3H,t,J＝7.0Hz),3.87(3H,s),4.09(2H,q,J＝ 7.0Hz),7.29-7.34(2H,m),7.48(1H,d,J＝8.1Hz)。

B)4-环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将环丙基硼酸(1.90g)、2M碳酸钠水溶液(22mL)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)(944mg)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(907mg)加入到2-乙氧基-4-碘代 苯甲酸甲酯(4.51g)的甲苯(80mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛中、在100C下搅拌18小 时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。然后，用乙酸乙酯 提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出 溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(3.25g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.71-0.78(2H,m),0.98-1.06(2H,m),1.46(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.83-1.94(1H,m),3.86(3H,s),4.11(2H,q,J＝6.9Hz),6.61(1H,dd,J＝8.1, 1.6Hz),6.67(1H,d,J＝1.5Hz),7.71(1H,d,J＝8.1Hz)。

C)5-溴-4-环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将二溴异氰脲酸(2.54g)加入到4-环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯 (3.25g)的DMF(60mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在90C下搅拌1小时。将二溴异氰脲 酸(423mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛中、在90C下搅拌30分钟。在室温 下，将硫代硫酸钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用 水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅 胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(4.08g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.74(2H,m),1.04-1.12(2H,m),1.44(3H,t,J＝ 7.0Hz),2.12-2.24(1H,m),3.86(3H,s),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),6.48(1H,s),7.97(1H,s)。

D)4,5-二环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯

在室温下，将环丙基硼酸(1.76g)、2M碳酸钠水溶液(20mL)、三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)(874mg)和二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(840mg)加入到5-溴-4-环丙基- 2-乙氧基苯甲酸甲酯(4.08g)的甲苯(70mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛中、在100C下搅 拌18小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。然后，用乙 酸乙酯提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压 蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (3.27g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.62-0.73(4H,m),0.88-0.96(2H,m),0.98-1.06(2H,m), 1.42(3H,t,J＝7.0Hz),1.99-2.10(1H,m),2.22-2.33(1H,m),3.85(3H,s),4.06(2H,q,J＝ 7.0Hz),6.49(1H,s),7.45(1H,s)。

E)(4,5-二环丙基-2-乙氧苯基)甲醇

在0C下，将4,5-二环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(3.26g)的THF(15mL)溶液加入到 氢化锂铝(1.09g)和THF(65mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌1 小时。在0C下，将水(1mL)、1M氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)顺序加入到该反应混合物中， 并通过硅藻土过滤该混合物。然后，将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.84g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.59-0.69(4H,m),0.86-1.00(4H,m),1.41(3H,t,J＝ 7.0Hz),2.02-2.14(1H,m),2.17-2.27(1H,m),2.35(1H,t,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝ 7.0Hz),4.61(2H,d,J＝6.3Hz),6.47(1H,s),6.87(1H,s)。

F)4,5-二环丙基-2-乙氧基苯甲醛

在室温下，将二氧化锰(8.50g)加入到(4,5-二环丙基-2-乙氧基苯基)甲醇 (2.84g)的甲苯(50mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌1小时。通过硅藻土过滤该反应混 合物，而后，浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化 合物(2.68g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.63-0.70(2H,m),0.71-0.78(2H,m),0.89-0.96(2H,m), 1.03-1.11(2H,m),1.44(3H,t,J＝6.9Hz),1.98-2.10(1H,m),2.27-2.37(1H,m),4.10(2H, q,J＝7.0Hz),6.47(1H,s),7.47(1H,s),10.39(1H,s)。

G)6-(1-(4,5-二环丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4,5-二环丙基-2-乙氧基苯甲醛，获 得标题化合物。

实施例52

6-(1-(4-环丁基-5-环丙基-2-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

[化学式76]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和4-环丁基-5-环丙基-2-乙氧基苯甲 醛，获得标题化合物。

实施例53

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式77]

A)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯

利用与实施例1的步骤J一样的方法，使用6-氯吡啶-2,5-二甲酸二甲基酯，获得标 题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺390.3。

B)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获得标题 化合物。

实施例54

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式78]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例55

6-(1-((5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式79]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和5-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-异丙氧基烟碱 醛，获得标题化合物。

实施例56

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式80]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-异丙氧基联苯-4-甲醛， 获得标题化合物。

实施例57

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式81]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和2-环丙基-4'-氟-5-甲氧基联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例58

6-(1-((5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式82]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和5-环丙基-2-乙氧基-6-(4-氟苯基)烟碱醛， 获得标题化合物。

实施例59

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸

[化学式83]

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯和2-环丙基-6-乙氧基-4'-氟联苯-4-甲醛，获 得标题化合物。

实施例60

6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-6,7,8,9-四 氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂-2-甲酸甲酯

[化学式84]

A)2-(3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)丙基)烟酸乙酯

在-65C下，将DMSO(4.19mL)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到草酰氯(2.55mL)和二氯 甲烷(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在与上述温度相同的温度下搅拌15分钟。将2- (3-羟丙基)烟酸乙酯(4.8g)的二氯甲烷溶液(10mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物 在与上述温度相同的温度下进一步搅拌20分钟。在-78C下，将三乙胺(10.4mL)加入到该反 应混合物中，并将该混合物在与上述温度相同的温度下搅拌25分钟，而后加热到室温。将水 加入到该反应混合物中，而后用二氯甲烷提取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，而后减 压蒸馏出溶剂。将4-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯(5.65g)加入到所获得的残余物和乙醇(80mL) 的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。在0C下，将硼氢化钠(0.92g)加入到该 反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1M盐酸中和，而后用二 氯甲烷提取。然后，用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所 获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，获得标题化合物(5.0g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺426.0。

B)4-(5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6-基)哌啶-1-甲酸苄基 酯

在0C下，将三甲基铝的2M甲苯溶液(14.6mL)加入到2-(3-((1-((苄氧基)羰基)哌 啶-4-基)氨基)丙基)烟酸乙酯(2.4g)和二氯甲烷(60mL)的混合物中，并将得到的混合物在 室温下搅拌36小时。将水加入到该反应混合物中，而后，加入盐酸，中和该混合物。分离有机 层，而后，将水层用二氯甲烷提取。将合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而 后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷)，获得标题化合 物(1.2g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.2。

C)4-(1-氧代-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6-基)哌啶-1-甲 酸苄基酯

将间氯过苯甲酸(2.45g)加入到4-(5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮 杂-6-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(1.8g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中，并将得到的混合物 在室温下搅拌3小时。将10％焦亚硫酸钠(sodiumdisulfite)溶液加入到该反应混合物中， 并将该混合物搅拌20分钟，而后用二氯甲烷提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干 燥，而后，减压蒸馏出溶剂，获得标题化合物(1.0g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺396.2。

D)6-(1-((2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-6,7,8,9- 四氢-5H-吡啶并[3,2-c]氮杂-2-甲酸甲酯

利用与实施例1的步骤I、实施例31的步骤B以及实施例1的步骤H和K一样的方法， 使用4-(1-氧代-5-氧代-5,7,8,9-四氢-6H-吡啶并[3,2-c]氮杂-6-基)哌啶-1-甲酸苄 基酯，获得标题化合物。

实施例61

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基 联苯-4-甲醛(415mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合物搅 拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小 时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得的 有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己 烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(482mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺614.3。

B)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧 基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (475mg)的甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。在室温下，将该 反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀的 固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物(360mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.52-0.63(2H,m),0.66-0.82(5H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.44-1.74(7H,m),1.74-1.94(2H,m),2.03-2.17(2H,m),2.96(2H,d,J＝11.3Hz), 3.03-3.15(4H,m),3.49(2H,s),3.58(2H,t,J＝6.6Hz),3.83(2H,t,J＝6.2Hz),4.33-4.54 (1H,m),6.49(1H,s),6.83(1H,s),7.16-7.32(4H,m),8.48(1H,s)。

实施例62

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-6-乙氧基-3',4'- 二氟联苯-4-甲醛(420mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合 物搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温下搅 拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所 获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余 物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(595mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺618.3。

B)6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-3',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-3', 4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲 酯(580mg)的甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。在室温下，将 该反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀 的固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物 (487mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.54-0.62(2H,m),0.69-0.79(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.14(3H,t,J＝6.9Hz),1.44-1.73(5H,m),1.74-1.93(2H,m),2.11(2H,t,J＝ 11.2Hz),2.96(2H,d,J＝11.0Hz),3.03-3.15(4H,m),3.50(2H,s),3.58(2H,t,J＝6.7Hz), 3.95(2H,q,J＝7.0Hz),4.31-4.53(1H,m),6.52(1H,s),6.86(1H,s),7.03-7.12(1H,m), 7.24-7.35(1H,m),7.37-7.51(1H,m),8.48(1H,s)。

实施例63

6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)3-(苄氧基)-5-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯

将氢化钠(60％油，1.33g)加入到3,5-二羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(5.00g)和DMF (50mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛中、在0C下搅拌30分钟。将苄基溴(2.78g) 加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中， 而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏 出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.94g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),4.37(2H,q,J＝7.2Hz),5.20(2H, s),7.12(1H,d,J＝1.6Hz),7.31-7.45(4H,m),7.47-7.55(2H,m)。

B)3-(苄氧基)-4-碘代-5-异丙氧基苯甲酸乙酯

将2-碘丙烷(1.47mL)加入到3-(苄氧基)-5-羟基-4-碘代苯甲酸乙酯(2.94g)和碳 酸钾(1.53g)的DMF(30mL)悬浮液中，并将该混合物在60C下搅拌2小时。将该反应混合物冷 却至室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)，获得标题化合物(2.72g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36-1.47(9H,m),4.38(2H,q,J＝7.1Hz),4.68(1H,dt,J ＝12.1,6.1Hz),5.21(2H,s),7.12-7.22(2H,m),7.29-7.47(3H,m),7.54(2H,d,J＝7.2Hz)。

C)2-(苄氧基)-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲酸乙酯

将乙酸钯(72mg)加入到3-(苄氧基)-4-碘代-5-异丙氧基苯甲酸乙酯(2.72g)、磷 酸三钾(4.06g)、(4-氟苯基)硼酸(1.78g)、三环己基膦(20％甲苯溶液，1.13mL)、甲苯 (20mL)和水(10mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌2小时。将该 反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和盐水顺序洗涤。将有机层用无 水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(2.03g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.15-1.23(6H,m),1.41(3H,t,J＝7.1Hz),4.40(2H,q,J＝ 7.1Hz),4.45-4.57(1H,m),5.06(2H,s),7.01-7.12(2H,m),7.16-7.40(9H,m)。

D)4'-氟-2-异丙氧基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)联苯-4-甲酸乙酯

在氢气氛围中，将2-(苄氧基)-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲酸乙酯(2.03g)、10％ 钯碳(含有55％水，1.6g)、THF(10mL)和乙醇(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。滤出催化 剂，而后，将获得的滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。将 4-二甲基氨基吡啶(55mg)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.25g)加入到所获得的纯化产物、N, N'-二异丙基乙胺(1.57mL)和THF(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在70C下搅拌4小 时。减压蒸馏出反应混合物中的溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(1.67g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.21-1.27(6H,m),1.42(3H,t,J＝7.1Hz),4.43(2H,q,J＝ 7.1Hz),4.52-4.74(1H,m),7.06-7.18(2H,m),7.27-7.35(2H,m),7.63(2H,dd,J＝10.2, 1.1Hz)。

E)2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲酸乙酯

将4'-氟-2-异丙氧基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)联苯-4-甲酸乙酯(1.67g)、 环丙基硼酸(0.955g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(228mg)、2M碳酸钠水溶液 (5.56mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(238mg)和甲苯(15mL)的混合物在氩气氛中、在100C 下搅拌2小时。过滤该反应混合物，而后，将滤液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得 的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.22g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.64-0.83(4H,m),1.15(6H,d,J＝6.0Hz),1.40(3H,t,J＝ 7.1Hz),1.56-1.68(1H,m),4.29-4.54(3H,m),7.04-7.14(2H,m),7.20-7.30(3H,m),7.44 (1H,d,J＝1.3Hz)。

F)2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲醛

在冰冷却下，在氮气氛中，将2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-甲酸乙酯 (1.22g)的THF(10mL)溶液加入到氢化锂铝(0.3g)的THF(20mL)悬浮液中。在与上述温度相 同的温度下搅拌30分钟之后，向其中加入水(0.3mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.3mL)，并将 该混合物搅拌5分钟。将水(0.9mL)进一步加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌30分 钟，而后过滤。将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。将二 氧化锰(3.21g)加入到所获得的纯化产物的甲苯(10mL)溶液中，并将该混合物在70C下、在 氮气氛中搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(850mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.74(2H,m),0.79-0.92(2H,m),1.18(6H,d,J＝ 6.0Hz),1.64(1H,tt,J＝8.4,5.3Hz),4.43-4.59(1H,m),7.02(1H,d,J＝1.1Hz),7.06-7.16 (2H,m),7.20-7.31(3H,m),9.93(1H,s)。

G)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2- 丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧 基联苯-4-甲醛(346mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合物 搅拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温下搅拌3 小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得 的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己 烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(477mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺614.3。

H)6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2- 丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-异丙 氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (470mg)的甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。在室温下，将该 反应混合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀的 固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物(389mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.52-0.63(2H,m),0.68-0.78(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.05-1.11(6H,m),1.42-1.74(5H,m),1.75-1.94(2H,m),2.12(2H,t,J＝11.3Hz), 2.96(2H,d,J＝10.8Hz),3.02-3.16(4H,m),3.50(2H,s),3.58(2H,t,J＝6.6Hz),4.27-4.58 (2H,m),6.49(1H,s),6.85(1H,s),7.15-7.31(4H,m),8.48(1H,s)。

实施例64

6-(1-((2-环丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-6-乙氧基-2',4'-二氟联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例65

6-(1-((6-环丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2,2',3,4'-四氟联苯-4-甲醛

在室温下，将(2,4-二氟苯基)硼酸(5.39g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2- 基)膦(1.40g)、2M碳酸钠水溶液(34.1mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.46g)加入到4- 溴-2,3-二氟苯甲醛(5.03g)的甲苯(150mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在100C下搅 拌16小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。然后，用乙 酸乙酯提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压 蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (5.49g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ6.93-7.06(2H,m),7.23-7.30(1H,m),7.35-7.44(1H,m), 7.70(1H,ddd,J＝8.1,6.2,1.8Hz),10.39(1H,d,J＝0.6Hz)。

B)2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将甲醇钠(28％甲醇溶液，5.64g)加入到2,2',3,4'-四氟联苯-4-甲醛 (4.95g)的甲醇(120mL)溶液中，并在氮气氛中，将该混合物加热至回流，保持16小时。将该 反应混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用乙酸乙酯和水稀释， 而后，用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而 后减压蒸馏出溶剂，获得标题化合物(5.14g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.13(3H,d,J＝2.6Hz),6.91-7.05(2H,m),7.09-7.16(1H, m),7.32-7.43(1H,m),7.67(1H,dd,J＝8.1,1.4Hz),10.43(1H,d,J＝0.8Hz)。

C)2,2',4'-三氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将48％氢溴酸(22.0mL)加入到2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛 (5.14g)的乙酸(120mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在120C下搅拌16小时。将该反应 混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用1M氢氧化钠水溶液中和， 而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后 减压蒸馏出溶剂。使所获得的残余物通过短硅胶柱(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (4.60g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ6.91-7.05(3H,m),7.34-7.46(2H,m),9.96(1H,d,J＝ 1.8Hz),11.07(1H,s)。

D)6-溴-2,2',4'-三氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将二溴异氰脲酸(2.25g)加入到2,2',4'-三氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (3.29g)的DMF(90mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在与上述温度相同的温度下搅拌3 小时。在室温下，将饱和硫代硫酸钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。 将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅 胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)和二醇基(diol-supported)的硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)顺 序纯化所获得的残余物，得到标题化合物(3.15g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ6.93-7.06(2H,m),7.22-7.32(1H,m),7.71(1H,d,J＝ 1.9Hz),9.92(1H,d,J＝1.9Hz),10.90(1H,brs)。

E)6-溴-2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将碘甲烷(0.907g)加入到6-溴-2,2',4'-三氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (1.41g)、碳酸钾(1.18g)和DMF(20mL)的混合物中，并将得到的混合物在60C下、在氮气氛中 搅拌3小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层 用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用 硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.37g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.11(3H,d,J＝2.9Hz),6.92-7.07(2H,m),7.23-7.33(1H, m),7.93(1H,d,J＝1.9Hz),10.37(1H,s)。

F)6-环丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将环丙基硼酸(1.01g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦 (0.323g)、2M碳酸钠水溶液(7.87mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.360g)加入到6-溴-2, 2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛(1.36g)的甲苯(30mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛 中、在100C下搅拌16小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混 合物。然后，用乙酸乙酯提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸 镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获 得标题化合物(1.11g)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.59-0.66(1H,m),0.69-0.75(1H,m),0.77-0.83(2H,m), 1.53-1.61(1H,m),4.07(3H,d,J＝2.3Hz),6.93-7.05(2H,m),7.25(1H,d,J＝0.9Hz),7.27- 7.35(1H,m),10.39(1H,s)。

G)6-(1-((6-环丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

在70C下，在氮气氛中，将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(313mg)和甲酸(8mL)的混合物搅拌30分钟，而后，减压蒸馏 出溶剂。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(307mg)加入到所获得的残余物、6-环丙基-2, 2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛(244mg)和THF(8mL)的混合物中，并将得到的混合物在 与上述温度相同的温度下、在氮气氛中搅拌15小时。在室温下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入 到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无 水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得标题化合物(250mg)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.53-0.59(1H,m),0.61-0.68(1H,m),0.73-0.79(2H,m), 1.01(3H,t,J＝7.3Hz),1.55-1.62(1H,m),1.67-1.90(6H,m),2.19-2.30(2H,m),3.01(2H, brs),3.11-3.19(4H,m),3.55-3.62(4H,m),3.90(3H,d,J＝1.3Hz),3.92(3H,s),4.62-4.74 (1H,m),6.76(1H,s),6.91-7.01(2H,m),7.27-7.35(1H,m),8.76(1H,s)。

H)6-(1-((6-环丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到6-(1-((6-环丙基-2,2',4'-三氟- 3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸 甲酯(244mg)的乙醇(8mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在80C下搅拌2小时。然后，减 压蒸馏出溶剂。将水加入到所获得的残余物中，并将该混合物用2M盐酸中和，而后用乙酸乙 酯和THF的混合溶液提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥， 而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物结晶(己烷/乙酸乙酯)，并进一步重结晶(己烷/乙 醇)，获得标题化合物(160mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.55-0.62(2H,m),0.72-0.80(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.47-1.72(5H,m),1.73-1.90(2H,m),2.16(2H,t,J＝11.6Hz),2.95(2H,d,J＝ 11.3Hz),3.03-3.14(4H,m),3.52-3.62(4H,m),3.82(3H,d,J＝0.9Hz),4.36-4.52(1H,m), 6.84(1H,s),7.18-7.27(1H,m),7.40(1H,td,J＝9.7,2.5Hz),7.50(1H,td,J＝8.5,6.7Hz), 8.49(1H,s)。

实施例66

6-(1-((2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)3-(苄氧基)-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯

将2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(22g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(25g)、二环己基(2', 6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(4.87g)、2M碳酸钠水溶液(119mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (5.07g)和甲苯(150mL)的混合物在100C下搅拌2小时。在室温下，将该反应混合物倒入水 中，并通过硅藻土过滤该混合物。然后，用乙酸乙酯提取滤液。将获得的有机层用饱和盐水 洗涤，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。将苄基溴(10.4mL)加入到所获得的残余物、 碳酸钾(21.9g)和DMF(100mL)的混合物中，并将得到的混合物在70C下、在氮气氛中搅拌1小 时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和 饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱 色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(30.5g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.92(3H,s),5.22(2H,s),6.85-7.02(2H,m),7.09-7.19 (2H,m),7.28-7.45(3H,m),7.47-7.56(2H,m),7.62(1H,dd,J＝6.8,2.9Hz),7.90(1H,d,J＝ 8.0Hz)。

B)5-(苄氧基)-2-溴-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯

在室温下，将二溴异氰脲酸(15.9g)加入到3-(苄氧基)-2',4'-二氟联苯-4-甲酸 甲酯(28.0g)的DMF(150mL)溶液中，并将该混合物在与上述温度相同的温度下搅拌过夜。在 室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐 水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯 化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(34.0g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.92(3H,s),5.15(2H,s),6.87-7.01(3H,m),7.10-7.55 (6H,m),8.11(1H,s)。

C)5-(苄氧基)-2-环丙基-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯

将5-(苄氧基)-2-溴-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯(34.3g)、环丙基硼酸(17.0g)、 二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(4.87g)、2M碳酸钠水溶液(119mL)、三(二亚苄基 丙酮)二钯(0)(5.07g)和甲苯(150mL)的混合物在100C下搅拌过夜。在室温下，将该反应混 合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，通过短硅胶(NH) 柱，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题 化合物(20.3g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.54-0.63(2H,m),0.70-0.80(2H,m),1.59-1.72(1H,m), 3.87-3.93(3H,m),5.14(2H,s),6.83-7.01(3H,m),7.18-7.41(4H,m),7.44-7.51(3H,m)。

D)2-环丙基-2',4'-二氟-5-羟基联苯-4-甲酸甲酯

将5-(苄氧基)-2-环丙基-2',4'-二氟联苯-4-甲酸甲酯(20.3g)、10％钯碳(含有 55％水，10g)和THF(100mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。滤出催化剂，而 后，减压浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合 物(15.0g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.48-0.58(2H,m),0.65-0.78(2H,m),1.57-1.70(1H,m), 3.96(3H,s),6.85(1H,s),6.86-7.00(2H,m),7.19-7.34(1H,m),7.50(1H,s),10.58(1H,s)。

E)2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲酸甲酯

在室温下，将N-氯代琥珀酰亚胺(1.65g)加入到2-环丙基-2',4'-二氟-5-羟基联 苯-4-甲酸甲酯(3.13g)的DMF(40mL)溶液中，并将该混合物在与上述温度相同的温度下、在 氮气氛中搅拌3小时。然后，向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.549g)，并将该混合物在氮气 氛中、在与上述温度相同的温度下搅拌16小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并 将该混合物在0C下搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体。将获得的晶体溶于乙酸乙酯中，用无 水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂，获得标题化合物(3.17g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.48-0.72(4H,m),1.43-1.53(1H,m),3.99(3H,s),6.90- 7.04(2H,m),7.14-7.25(1H,m),7.46(1H,d,J＝0.7Hz),11.26(1H,s)。

F)2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲酸甲酯

在室温下，将碘甲烷(1.04g)加入到2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-羟基联苯-4- 甲酸甲酯(1.66g)、碳酸钾(1.36g)和DMF(30mL)的混合物中，并将得到的混合物在氮气氛 中、在60C下搅拌3小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获 得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得 的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.20g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56-0.78(4H,m),1.45-1.55(1H,m),3.93(3H,s),3.94 (3H,s),6.90-7.04(2H,m),7.14-7.25(1H,m),7.33(1H,s)。

G)(2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲醇

在0C下，将二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，6mL)加入到2-氯-6-环丙基-2',4'-二 氟-3-甲氧基联苯-4-甲酸甲酯(1.17g)的THF(40mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在 室温下搅拌1小时。将二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，2mL)加入到该反应混合物中，并将该 混合物在氮气氛中、在室温下搅拌30分钟。然后，向其中进一步加入二异丁基氢化铝(1.5M 甲苯溶液，2mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌30分钟。在0C下，将十水硫酸钠加 入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。然后，将滤液减压浓缩。将所获得的残 余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.07g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.54-0.76(4H,m),1.44-1.56(1H,m),2.07-2.16(1H,m), 3.90(3H,s),4.67-4.82(2H,m),6.89-7.02(3H,m),7.15-7.24(1H,m)。

H)2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将二氧化锰(2.29g)加入到(2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联 苯-4-基)甲醇(1.07g)的甲苯(30mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在80C下搅拌1小 时。通过硅藻土过滤该反应混合物，而后，减压浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱 纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(978mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.60-0.81(4H,m),1.45-1.56(1H,m),4.00(3H,s),6.93- 7.06(2H,m),7.16-7.26(1H,m),7.40(1H,s),10.38(1H,s).

I)6-(1-((2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)- 2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

在70C下，在氮气氛中，将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(358mg)和甲酸(6mL)的混合物搅拌30分钟，而后，减压蒸馏 出溶剂。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(364mg)加入到所获得的残余物、2-氯-6-环丙 基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛(304mg)和THF(8mL)的混合物中，并将得到的混合物 在与上述温度相同的温度下、在氮气氛中搅拌48小时。在室温下，将饱和碳酸氢钠水溶液加 入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用 无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)，获得标题化合物(315mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.52-0.68(2H,m),0.69-0.77(2H,m),1.30(3H,t,J＝ 7.5Hz),1.45-1.57(1H,m),1.66-1.92(4H,m),2.19-2.32(2H,m),2.97-3.08(2H,m),3.11- 3.26(4H,m),3.55-3.63(4H,m),3.87(3H,s),3.93(3H,s),4.62-4.76(1H,m),6.89-7.02 (3H,m),7.17-7.26(1H,m),8.76(1H,s)。

J)6-(1-((2-氯-6-环丙基-2',4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)- 2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入到6-(1-((2-氯-6-环丙基-2',4'-二 氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲 酸甲酯(301mg)的乙醇(8mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在80C下搅拌1小时。在减压 下蒸馏溶剂。将水加入到所获得的的残余物中，并将该混合物用2M盐酸中和。然后，过滤收 集沉淀的晶体，溶于乙醇中，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物结晶(己烷/乙酸乙酯)， 并进一步重结晶(己烷/乙醇)，获得标题化合物(241mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.52-0.64(2H,m),0.67-0.78(2H,m),1.21(3H,t,J＝ 7.5Hz),1.38-1.50(1H,m),1.60(2H,d,J＝9.4Hz),1.73-1.90(2H,m),2.17(2H,t,J＝ 11.5Hz),2.96(2H,d,J＝11.0Hz),3.04-3.18(4H,m),3.53-3.62(4H,m),3.80(3H,s),4.38- 4.53(1H,m),7.02(1H,s),7.16-7.25(1H,m),7.34-7.45(2H,m),8.49(1H,s)。

实施例67

6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2- 丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)4-溴-3-氟-2-甲氧苯甲醛

在室温下，将甲醇钠(28％甲醇溶液，69.1g)加入到4-溴-2,3-二氟苯甲醛(52.8g) 的甲醇(600mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中回流2小时，并真空浓缩至大约1/4体积。将 该混合物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(52.3g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.12(3H,d,J＝2.9Hz),7.34(1H,dd,J＝8.5,5.7Hz),7.50 (1H,dd,J＝8.5,1.6Hz),10.34(1H,s)。

B)4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛

在室温下，将48％氢溴酸(254mL)加入到4-溴-3-氟-2-甲氧苯甲醛(52.3g)的乙酸 (350mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中、在120C下搅拌16小时，并真空浓缩。将残余物用乙 酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥，并真空浓缩。将残余物与二异丙醚一起研磨，并过滤收集，得到标题化合物(34.6g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.26(1H,dd,J＝8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J＝8.5, 1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs)。

C)2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸钠水溶液(237mL)、醋酸钯(II) (2.49g)和二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(9.74g)加入到4-溴-3-氟-2-羟基苯 甲醛(34.6g)的DME(350mL)溶液中。将该混合物在100C下、在氩气氛中搅拌16小时。将该混 合物冷却至室温。将水(700mL)加入到该反应混合物中。将该混合物真空浓缩，并除去DME。 过滤收集沉淀，并用水洗涤。将滤液水溶液放在一边，用于进一步纯化。然后，用乙酸乙酯洗 涤固体。将固体加入到乙酸乙酯和1M盐酸的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，并 通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 真空浓缩，得到标题化合物(20.6g)。

将滤液水溶液用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题 化合物(8.96g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J＝ 8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs)。

D)6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将二溴异氰脲酸(24.8g)加入到2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (33.7g)的DMF(400mL)溶液中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛中搅拌3小时。在室温 下，将该混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得 到标题化合物(33.1g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.32-7.48(4H,m),7.77(1H,d,J＝1.7Hz),10.27(1H, s),11.28(1H,brs)。

E)6-溴-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛

在室温下，将碘乙烷(2.54g)加入到6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛(3.40g) 和碳酸钾(3.00g)的DMF(35mL)混合物中。将该混合物在60C下、在氮气氛中搅拌5小时。在室 温下，将该混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物 (3.55g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.37(3H,t,J＝7.0Hz),4.29(2H,qd,J＝7.0,1.2Hz), 7.32-7.42(2H,m),7.42-7.51(2H,m),7.83(1H,d,J＝1.8Hz),10.27(1H,s)。

F)6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛

在室温下，将环丙基硼酸(1.79g)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2- 基)膦(854mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(953mg)和2M碳酸钠水溶液(15.6mL)加入到6- 溴-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛(3.55g)的甲苯(35mL)溶液中。将该混合物在100C下、 在氩气氛中搅拌16小时。在室温下，将该混合物用水淬灭，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯 提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶 柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.99g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.60-0.70(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.35(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.59(1H,tt,J＝8.4,5.3Hz),4.22(2H,q,J＝7.0Hz),7.15(1H,d,J＝1.1Hz),7.30- 7.41(2H,m),7.42-7.52(2H,m),10.28(1H,s)。

G)2-羟基-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯

将3-氧代己酸乙酯(20.0g)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15.8g)的乙醇 (40mL)混合物在40至50C下搅拌3小时。冷却至25C后，将氰乙酸乙酯(15.7g)加入到该混合 物中，而后在室温下加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(22.1mL)。将该混合物在50C下搅拌16小 时。在室温下，将乙酸(9.11g)和乙醇(40mL)加入到该混合物中。将该混合物加热至50C，并 加入水(100mL)。将该悬浮液冷却至室温，并搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用乙醇-水(20mL- 80mL)洗涤，在70C下真空干燥，得到白色固体。在回流温度下，将固体溶于乙醇(200mL)中。 在相同温度下，将水(150mL)加入到该混合物中。逐渐地冷却该混合物，在50至60C下搅拌1 小时，在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀，用乙醇-水(25mL-25mL)洗涤，在70C下真空干燥， 得到标题化合物(17.5g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.18-1.36(6H,m),1.50-1.68 (2H,m),2.85-2.99(2H,m),4.15-4.32(4H,m),8.47(1H,s),12.49(1H,brs)。

H)2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯

在室温下，将三氯氧磷(7.95mL)加入到2-羟基-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯 (12.0g)的乙腈(120mL)溶液中。将该混合物在90C下、在干燥氛围(使用氯化钙管)中搅拌3 小时。冷却至室温后，在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。 分离有机层，用盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物、三乙胺 (11.8mL)、三氟(乙烯基)硼酸钾(8.51g)和二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷 加合物(2.42g)的乙醇(130mL)混合物在90C下、在氮气氛中搅拌过夜。冷却至室温后，真空 浓缩该混合物。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，并真空浓缩。使残余物通过硅胶垫(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.3g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.95(3H,t,J＝7.4Hz),1.34(6H,td,J＝7.1,1.3Hz), 1.65-1.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.29-4.40(4H,m),5.66-5.74(1H,m),6.58(1H,dd,J ＝16.9,2.5Hz),7.56(1H,dd,J＝16.9,10.6Hz),8.50(1H,s)。

I)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸乙酯

将2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯(9.00g)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁 基酯(7.42g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.09mL)的DMA(45mL)混合物在130至140C下搅拌 4.5小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用盐水洗涤两 次，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。使残余物通过硅胶垫(己烷/乙酸乙酯)，并真空浓缩。 将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.93(3H,t,J＝7.4Hz),1.34(3H,t,J＝7.1Hz),1.42 (9H,s),1.53-1.73(6H,m),2.70-2.93(2H,m),3.00-3.15(4H,m),3.54(2H,t,J＝6.6Hz), 3.97-4.15(2H,m),4.34(2H,q,J＝7.1Hz),4.51-4.67(1H,m),8.48(1H,s)。

J)5-氧代-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯二盐酸 盐一水合物

在室温下，将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1, 6-萘啶-3-甲酸乙酯(14.9g)加入到2M盐酸(乙醇溶液，167ml)中。搅拌该混合物4小时。将二 异丙醚(1.00L)加入到该反应混合物中。将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用二异丙 醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(13.7g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.93(3H,t,J＝7.4Hz),1.33(3H,t,J＝7.2Hz),1.59- 1.81(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.97-3.11(4H,m),3.15(2H,t,J＝6.6Hz),3.35(2H,d,J＝ 12.1Hz),3.54(2H,t,J＝6.4Hz),4.35(2H,q,J＝7.1Hz),4.71(1H,ddd,J＝12.2,8.2, 4.2Hz),6.81(2H,brs),8.50(1H,s),8.91(2H,brs)。

K)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯

在室温下，将三乙胺(3.26g)加入到5-氧代-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯二盐酸盐一水合物(5.92g)和6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联 苯-4-甲醛(5.35g)的THF(100mL)混合物中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛中搅拌10 分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(6.82g)加入到该反应混合物中。将该混合物在相 同温度下、在氮气氛中搅拌16小时。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并 用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶柱 色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯，然后NH硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.98g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.67(2H,m),0.74-0.82(2H,m),0.97-1.05(3H,m), 1.34-1.45(6H,m),1.63-1.91(7H,m),2.24(2H,t,J＝11.1Hz),3.02(2H,d,J＝11.1Hz), 3.10-3.20(4H,m),3.54-3.62(4H,m),4.09(2H,q,J＝7.0Hz),4.38(2H,qd,J＝7.1,1.5Hz), 4.60-4.75(1H,m),6.71(1H,s),7.09-7.19(2H,m),7.30-7.40(2H,m),8.75(1H,s)。

L)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(25mL)加入到6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'- 二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯 (7.98g)的乙醇(65mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中、在80C下搅拌2小时，并真空浓缩。将 残余物溶于水中。将该溶液用2M盐酸调节至中性，得到无色晶体。过滤后，将晶体溶于乙醇 中。过滤该溶液，并将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到无色固体。将固 体用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(7.16g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.55-0.65(2H,m),0.72-0.81(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.54-1.87(7H,m),2.15(2H,t,J＝10.9Hz),2.95(2H,d,J＝ 10.8Hz),3.03-3.15(4H,m),3.50-3.61(4H,m),4.03(2H,q,J＝7.0Hz),4.37-4.52(1H,m), 6.80(1H,s),7.26-7.35(2H,m),7.37-7.46(2H,m),8.48(1H,s)。

mp221.3-222.0C

实施例68

6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(2mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛(375mg)加入到所获得的残余物和 THF(6mL)的混合物中，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温 下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。减压蒸 馏出所获得的有机层中的溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，获 得标题化合物(461mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺590.4。

B)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入到6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2, 4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲 酯(460mg)的甲醇(4mL)溶液中，并将该混合物在50C下搅拌30分钟。在室温下，将该反应混 合物用盐酸中和，而后在室温下搅拌2小时，而后，过滤收集沉淀的固体。将所获得的固体重 结晶(DMSO/乙醇/水)，得到标题化合物(385mg)。

实施例69

6-(1-((2,6-二乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2,6-二乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛

利用与实施例8的步骤D实施例1的步骤E一样的方法，使用3,5-二乙氧基-4-碘代 苯甲酸甲酯和(2,4-二氟苯基)硼酸，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25-1.33(6H,m),3.98-4.14(4H,m),6.76-6.98(2H,m), 7.19-7.34(2H,m),9.95(1H,s)。

B)6-(1-((2,6-二乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2,6-二乙氧基-2',4'-二氟联苯-4- 甲醛，获得标题化合物。

实施例70

6-(1-((6-环丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和6-环丙基-2,2',4'-三氟-3-甲氧基 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例71

6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)6-环丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟联苯-4-甲醛

利用与实施例65的步骤E和F一样的方法，使用6-溴-2,2',4'-三氟-3-羟基联苯- 4-甲醛和碘乙烷，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.59-0.67(1H,m),0.67-0.76(1H,m),0.77-0.83(2H,m), 1.43(3H,td,J＝7.1,0.7Hz),1.50-1.63(1H,m),4.28(2H,qt,J＝7.0,1.3Hz),6.92-7.05 (2H,m),7.24-7.36(2H,m),10.41(1H,s)。

B)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2- 乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和6-环丙基-3-乙氧基-2,2',4'-三氟 联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例72

6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛

在室温下，将甲醇钠(28％甲醇溶液，69.1g)加入到4-溴-2,3-二氟苯甲醛(52.8g) 的甲醇(600mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中回流2小时，并真空浓缩至大约1/4体积。将 该混合物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(52.3g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.12(3H,d,J＝2.9Hz),7.34(1H,dd,J＝8.5,5.7Hz),7.50 (1H,dd,J＝8.5,1.6Hz),10.34(1H,s)。

B)4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛

在室温下，将48％氢溴酸(254mL)加入到4-溴-3-氟-2-甲氧苯甲醛(52.3g)的乙酸 (350mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中、在120C下搅拌16小时，并真空浓缩。将残余物用乙 酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥，并真空浓缩。将残余物与二异丙醚一起研磨，并过滤收集，得到标题化合物(34.6g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.26(1H,dd,J＝8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J＝8.5, 1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs)。

C)2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸钠水溶液(237mL)、醋酸钯(II) (2.49g)和二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(9.74g)加入到4-溴-3-氟-2-羟基苯 甲醛(34.6g)的DME(350mL)溶液中。将该混合物在100C下、在氩气氛中搅拌16小时。将该混 合物冷却至室温。将水(700mL)加入到该反应混合物中。将该混合物真空浓缩，并除去DME。 过滤收集沉淀，并用水洗涤。将滤液水溶液放在一边，用于进一步纯化。然后，用乙酸乙酯洗 涤固体。将固体加入到乙酸乙酯和1M盐酸的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，并 通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 真空浓缩，得到标题化合物(20.6g)。

将滤液水溶液用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题 化合物(8.96g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J＝ 8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs)。

D)6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将二溴异氰脲酸(24.8g)加入到2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (33.7g)的DMF(400mL)溶液中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛中搅拌3小时。在室温 下，将该混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得 到标题化合物(33.1g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.32-7.48(4H,m),7.77(1H,d,J＝1.7Hz),10.27(1H, s),11.28(1H,brs)。

E)6-溴-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将2-碘丙烷(21.7g)加入到6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (26.7g)和碳酸钾(23.6g)的DMF(250mL)混合物中。将该混合物在60C下、在氮气氛中搅拌3 小时。在室温下，将该混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题 化合物(28.5g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.34(6H,d,J＝6.0Hz),4.50-4.65(1H,m),7.32-7.42 (2H,m),7.43-7.53(2H,m),7.83(1H,d,J＝1.7Hz),10.26(1H,s)。

F)6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将环丙基硼酸(13.8g)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2- 基)膦(6.58g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.34g)和2M碳酸钠水溶液(120mL)加入到6-溴- 2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-甲醛(28.5g)的甲苯(250mL)溶液中。将该混合物在100C下、 在氩气氛中搅拌16小时。通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。分离有机层，用 水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙 酯)，得到标题化合物(24.8g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.61-0.70(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.31(6H,d,J＝ 6.1Hz),1.59(1H,tt,J＝8.4,5.3Hz),4.41-4.56(1H,m),7.15(1H,d,J＝1.0Hz),7.30-7.41 (2H,m),7.43-7.52(2H,m),10.28(1H,s)。

G)2-乙基-6-羟基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在室温下，将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(24.4g)加入到3-氧代戊酸甲酯 (25.4g)的甲醇(50mL)溶液中。将该混合物在50C下、在氮气氛中搅拌3小时。冷却至室温后， 将氰基乙酸甲酯(21.3g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(25.2g)加入到该反应混合物中。将该 混合物在50C下、在氮气氛中搅拌16小时。冷却至室温后，在50C下，将乙酸(14.1g)加入到该 反应混合物中。将该混合物在50C下、在氮气氛中搅拌10分钟。在50C下，将水(150mL)加入到 该反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，将晶体用甲醇-水(1:4)洗涤，而 后用二异丙醚洗涤。将晶体在70C下真空干燥，得到标题化合物(22.3g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.17(3H,t,J＝7.4Hz),2.95(2H,q,J＝7.4Hz),3.75 (3H,s),3.78(3H,s),8.50(1H,s),12.55(1H,brs)。

H)2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在室温下，将三氯氧磷(17.3mL)加入到2-乙基-6-羟基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯 (22.3g)的乙腈(250mL)溶液中。将该混合物在90C下、在氮气氛中搅拌3小时。在0C下，将该 混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(24.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.22(3H,t,J＝7.5Hz),3.10(2H,q,J＝7.5Hz),3.87- 3.94(6H,m),8.59(1H,s)。

I)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯

在室温下，将二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(5.32g)、三 氟(乙烯基)硼酸钾(18.7g)和三乙胺(18.8g)加入到2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基 酯(24.0g)的甲醇(230mL)溶液中。将该混合物在氩气氛中、在85C下搅拌16小时，并真空浓 缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。分离 有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。在室温下，将4-氨基哌啶-1-甲 酸叔丁基酯(22.4g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18.0g)加入到残余物的DMA(150mL)溶液 中。将该混合物在140C下、在氮气氛中搅拌6小时。在室温下，将该混合物用水淬灭，并通过 硅藻土过滤。用乙酸乙酯提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真 空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(24.8g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.22(3H,t,J＝7.5Hz),1.41(9H,s),1.55-1.68(4H,m), 2.84(2H,brs),3.03-3.17(4H,m),3.55(2H,t,J＝6.6Hz),3.88(3H,s),3.98-4.17(2H,m), 4.50-4.70(1H,m),8.50(1H,s)。

J)2-乙基-5-氧代-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯二盐酸 盐

将2M氯化氢(甲醇溶液，236mL)和6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧 代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(19.7g)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌4小 时，并真空浓缩。将残余物用甲醇和乙酸乙酯结晶。过滤后，用乙酸乙酯洗涤晶体，得到标题 化合物(18.5g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.23(3H,t,J＝7.5Hz),1.74(2H,d,J＝12.4Hz),2.07- 2.25(2H,m),2.97-3.25(6H,m),3.34(2H,d,J＝12.3Hz),3.57(2H,t,J＝6.6Hz),3.89(3H, s),4.65-4.83(1H,m),8.55(1H,s),9.07-9.49(2H,m)。

K)6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将三乙胺(2.59g)加入到2-乙基-5-氧代-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯二盐酸盐(5.00g)的THF(60mL)和DMA(20mL)悬浮液中。在相同温 度下搅拌30分钟之后，将6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-甲醛(4.86g)加入到该 反应混合物中。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌30分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼 氢化钠(4.07g)和乙酸(769mg)加入到该反应混合物中。将该混合物在相同温度下、在氮气 氛中搅拌16小时。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。 分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯 化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(5.80g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.68(2H,m),0.74-0.82(2H,m),1.25-1.36(9H,m), 1.56-1.74(3H,m),1.76-1.93(2H,m),2.16-2.33(2H,m),3.01(2H,d,J＝11.7Hz),3.09- 3.27(4H,m),3.53-3.65(4H,m),3.92(3H,s),4.34-4.49(1H,m),4.60-4.76(1H,m),6.76 (1H,s),7.08-7.19(2H,m),7.34(2H,dd,J＝8.6,5.5Hz),8.76(1H,s)。

L)6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙 基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在70C下，将2M氢氧化钠水溶液(20mL)加入到6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异 丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲 酯(8.03g)的甲醇(25mL)溶液中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛中搅拌2小时。在室温 下，将该混合物用1M盐酸中和，并加入到水(100mL)中。将该混合物在70C下搅拌30分钟，在 室温下搅拌2小时，得到无色晶体。过滤后，将晶体溶于乙醇中。将该溶液过滤，并将滤液真 空浓缩，得到无色固体。将固体用乙醇-水(45mL-130mL)重结晶，得到标题化合物(7.26g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.54-0.65(2H,m),0.72-0.84(2H,m),1.18-1.29(9H, m),1.52-1.68(3H,m),1.71-1.90(2H,m),2.14(2H,t,J＝11.3Hz),2.95(2H,d,J＝11.0Hz), 3.05-3.18(4H,m),3.51-3.62(4H,m),4.28-4.54(2H,m),6.83(1H,s),7.25-7.36(2H,m), 7.37-7.48(2H,m),8.49(1H,s)。

mp148.1-148.9C

实施例73

6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-甲基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和6-环丙基-3-异丙氧基-2,4'-二氟联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例74

6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5- 氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)4-溴-3-氟-2-甲氧苯甲醛

在室温下，将甲醇钠(28％甲醇溶液，69.1g)加入到4-溴-2,3-二氟苯甲醛(52.8g) 的甲醇(600mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中回流2小时，并真空浓缩至大约1/4体积。将 该混合物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(52.3g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.12(3H,d,J＝2.9Hz),7.34(1H,dd,J＝8.5,5.7Hz),7.50 (1H,dd,J＝8.5,1.6Hz),10.34(1H,s)。

B)4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛

在室温下，将48％氢溴酸(254mL)加入到4-溴-3-氟-2-甲氧苯甲醛(52.3g)的乙酸 (350mL)溶液中。将该混合物在氮气氛中、在120C下搅拌16小时，并真空浓缩。将残余物用乙 酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯提取该混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁 干燥，并真空浓缩。将残余物与二异丙醚一起研磨，并过滤收集，得到标题化合物(34.6g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.26(1H,dd,J＝8.5,5.9Hz),7.42(1H,dd,J＝8.5, 1.4Hz),10.25(1H,s),11.36(1H,brs)。

C)2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将(4-氟苯基)硼酸(33.2g)、2M碳酸钠水溶液(237mL)、醋酸钯(II) (2.49g)和二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(9.74g)加入到4-溴-3-氟-2-羟基苯 甲醛(34.6g)的DME(350mL)溶液中。将该混合物在100C下、在氩气氛中搅拌16小时。将该混 合物冷却至室温。将水(700mL)加入到该反应混合物中。将该混合物真空浓缩，并除去DME。 过滤收集沉淀，并用水洗涤。将滤液水溶液放在一边，用于进一步纯化。然后，用乙酸乙酯洗 涤固体。将固体加入到乙酸乙酯和1M盐酸的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，并 通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 真空浓缩，得到标题化合物(20.6g)。

将滤液水溶液用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题 化合物(8.96g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.05-7.15(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.56(1H,dd,J＝ 8.2,1.3Hz),7.61-7.72(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs)。

D)6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将二溴异氰脲酸(24.8g)加入到2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (33.7g)的DMF(400mL)溶液中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛中搅拌3小时。在室温 下，将该混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得 到标题化合物(33.1g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.32-7.48(4H,m),7.77(1H,d,J＝1.7Hz),10.27(1H, s),11.28(1H,brs)。

E)6-溴-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛

在室温下，将碘乙烷(2.54g)加入到6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛(3.40g) 和碳酸钾(3.00g)的DMF(35mL)混合物中。将该混合物在60C下、在氮气氛中搅拌5小时。在室 温下，将该混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸 镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物 (3.55g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.37(3H,t,J＝7.0Hz),4.29(2H,qd,J＝7.0,1.2Hz), 7.32-7.42(2H,m),7.42-7.51(2H,m),7.83(1H,d,J＝1.8Hz),10.27(1H,s)。

F)6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛

在室温下，将环丙基硼酸(1.79g)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2- 基)膦(854mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(953mg)和2M碳酸钠水溶液(15.6mL)加入到6- 溴-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛(3.55g)的甲苯(35mL)溶液中。将该混合物在100C下、 在氩气氛中搅拌16小时。在室温下，将该混合物用水淬灭，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯 提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶 柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.99g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.60-0.70(2H,m),0.75-0.85(2H,m),1.35(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.59(1H,tt,J＝8.4,5.3Hz),4.22(2H,q,J＝7.0Hz),7.15(1H,d,J＝1.1Hz),7.30- 7.41(2H,m),7.42-7.52(2H,m),10.28(1H,s)。

G)2-乙基-6-羟基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在室温下，将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(24.4g)加入到3-氧代戊酸甲酯 (25.4g)的甲醇(50mL)溶液中。将该混合物在50C下、在氮气氛中搅拌3小时。冷却至室温后， 将氰基乙酸甲酯(21.3g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(25.2g)加入到该反应混合物中。将该 混合物在50C下、在氮气氛中搅拌16小时。冷却至室温后，在50C下，将乙酸(14.1g)加入到该 反应混合物中。将该混合物在50C下、在氮气氛中搅拌10分钟。在50C下，将水(150mL)加入到 该反应混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤后，将晶体用甲醇-水(1:4)洗涤，而 后用二异丙醚洗涤。将晶体在70C下真空干燥，得到标题化合物(22.3g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.17(3H,t,J＝7.4Hz),2.95(2H,q,J＝7.4Hz),3.75 (3H,s),3.78(3H,s),8.50(1H,s),12.55(1H,brs)。

H)2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯

在室温下，将三氯氧磷(17.3mL)加入到2-乙基-6-羟基吡啶-3,5-二甲酸二甲基酯 (22.3g)的乙腈(250mL)溶液中。将该混合物在90C下、在氮气氛中搅拌3小时。在0C下，将该 混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(24.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.22(3H,t,J＝7.5Hz),3.10(2H,q,J＝7.5Hz),3.87- 3.94(6H,m),8.59(1H,s)。

I)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯

在室温下，将二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(5.32g)、三 氟(乙烯基)硼酸钾(18.7g)和三乙胺(18.8g)加入到2-氯-6-乙基吡啶-3,5-二甲酸二甲基 酯(24.0g)的甲醇(230mL)溶液中。将该混合物在氩气氛中、在85C下搅拌16小时，并真空浓 缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。分离 有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。在室温下，将4-氨基哌啶-1-甲 酸叔丁基酯(22.4g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18.0g)加入到残余物的DMA(150mL)溶液 中。将该混合物在140C下、在氮气氛中搅拌6小时。在室温下，将该混合物用水淬灭，并通过 硅藻土过滤。用乙酸乙酯提取滤液。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真 空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(24.8g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.22(3H,t,J＝7.5Hz),1.41(9H,s),1.55-1.68(4H,m), 2.84(2H,brs),3.03-3.17(4H,m),3.55(2H,t,J＝6.6Hz),3.88(3H,s),3.98-4.17(2H,m), 4.50-4.70(1H,m),8.50(1H,s)。

J)2-乙基-5-氧代-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯二盐酸 盐

将2M盐酸(甲醇溶液，236mL)和6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代- 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(19.7g)的混合物在室温下、在氮气氛中搅拌4小时， 并真空浓缩。将残余物用甲醇和乙酸乙酯结晶。过滤后，用乙酸乙酯洗涤晶体，得到标题化 合物(18.5g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.23(3H,t,J＝7.5Hz),1.74(2H,d,J＝12.4Hz),2.07- 2.25(2H,m),2.97-3.25(6H,m),3.34(2H,d,J＝12.3Hz),3.57(2H,t,J＝6.6Hz),3.89(3H, s),4.65-4.83(1H,m),8.55(1H,s),9.07-9.49(2H,m)。

K)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将三乙胺(3.84g)加入到2-乙基-5-氧代-6-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四 氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯二盐酸盐(7.41g)的THF(90mL)和DMA(30mL)悬浮液中。在相同温 度下搅拌30分钟之后，将6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-甲醛(6.89g)加入到该反 应混合物中。将该混合物在室温下、在氮气氛中搅拌30分钟。在室温下，将三乙酰氧基硼氢 化钠(6.04g)和乙酸(1.141g)加入到该反应混合物中。将该混合物在相同温度下、在氮气氛 中搅拌60小时。在室温下，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取。分 离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化 (乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(7.17g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.55-0.64(2H,m),0.71-0.82(2H,m),1.22(3H,t,J＝ 7.5Hz),1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.50-1.66(3H,m),1.70-1.91(2H,m),2.12(2H,t,J＝ 10.9Hz),2.89-3.01(2H,m),3.05-3.16(4H,m),3.51(2H,s),3.57(2H,t,J＝6.6Hz),3.88 (3H,s),4.03(2H,q,J＝7.0Hz),4.35-4.52(1H,m),6.79(1H,s),7.25-7.36(2H,m),7.38- 7.46(2H,m),8.50(1H,s)。

L)6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基- 5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(20mL)加入到6-(1-((6-环丙基-3-乙氧基-2,4'- 二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-乙基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (6.94g)的甲醇(20mL)溶液中。将该混合物在70C下、在氮气氛中搅拌2小时。在室温下，将该 混合物用1M盐酸中和，并在70C下搅拌1小时，在室温下搅拌16小时，得到无色晶体。过滤后， 将晶体溶于乙醇中。将该溶液过滤，并将滤液真空浓缩，得到无色固体。将固体用乙醇- DMSO-水(45mL--5mL-130mL)重结晶，得到标题化合物(6.24g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.54-0.67(2H,m),0.71-0.84(2H,m),1.21(3H,t,J＝ 7.5Hz),1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.51-1.68(3H,m),1.72-1.90(2H,m),2.10-2.26(2H,m), 2.96(2H,d,J＝10.2Hz),3.05-3.17(4H,m),3.51-3.62(4H,m),4.03(2H,q,J＝7.0Hz), 4.35-4.56(1H,m),6.80(1H,s),7.26-7.36(2H,m),7.37-7.47(2H,m),8.50(1H,s)。

mp207.8-208.7C

实施例75

6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-异丙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和6-环丙基-3-异丙氧基-2,4'-二氟联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例76

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2-乙氧基-4-碘代苯甲酸甲酯

将碘乙烷(2.75g)加入到2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯(3.27g)和碳酸钾(3.25g)的 DMF(40mL)悬浮液中，并将该混合物在60C下搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，而 后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)， 获得标题化合物(3.53g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(3H,t,J＝7.0Hz),3.87(3H,s),4.09(2H,q,J＝ 7.0Hz),7.28-7.34(2H,m),7.48(1H,d,J＝8.0Hz)。

B)3-乙氧基-2'-氟联苯-4-甲酸甲酯

将(2-氟苯基)硼酸(0.918g)、氟化铯(1.99g)和(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二 氯钯(II)(0.714g)的二氯甲烷加合物加入到2-乙氧基-4-碘代苯甲酸甲酯(1.34g)和DME (20mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌15小时。将水加入到该反 应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液。将有机层用水和饱和盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己 烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.15g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺275.2。

C)2-溴-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-甲酸甲酯

将二溴异氰脲酸(0.631g)加入到3-乙氧基-2'-氟联苯-4-甲酸甲酯(1.14g)和DMF (10mL)的混合物中，并在室温下，将得到的混合物搅拌2小时。将二溴异氰脲酸(0.238g)进 一步加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物 中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后 减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (1.39g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(3H,t,J＝7.0Hz),3.91(3H,s),4.10(2H,q,J＝ 7.0Hz),6.92(1H,s),7.13-7.33(3H,m),7.36-7.47(1H,m),8.07(1H,s)。

D)(2-环丙基-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-基)甲醇

将环丙基硼酸(0.504g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.241g)、2M碳 酸钠水溶液(5.86mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.251g)加入到2-溴-5-乙氧基-2'-氟 联苯-4-甲酸甲酯(1.38g)和甲苯(20mL)的混合物中，并将得到的混合物在氩气氛中、在 100C下搅拌6小时。将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。用乙酸乙酯 提取滤液。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅 胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。在0C下，将纯化产物的THF(5mL)溶液加入 到氢化锂铝(0.326g)的THF(5mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌2小时之后，向 其中顺序加入水(0.5mL)、1M氢氧化钠水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)。过滤该反应混合物，并 减压浓缩滤液。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物 (1.07g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.52-0.60(2H,m),0.67-0.76(2H,m),1.42(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.62-1.75(1H,m),2.41(1H,t,J＝6.6Hz),4.07(2H,q,J＝7.0Hz),4.70(2H,d,J＝ 6.5Hz),6.73(1H,s),6.90(1H,s),7.10-7.23(2H,m),7.28-7.40(2H,m)。

E)2-环丙基-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-甲醛

将二氧化锰(1.61g)加入到(2-环丙基-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-基)甲醇(1.06g) 的甲苯(10mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌1小时。将二氧化锰(0.965g)进一步加入 到该反应混合物中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并减压蒸馏出 溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(955mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺285.2。

F)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(395mg)和甲酸(5mL)的混合物在60C下搅拌30分钟，而后，减压蒸馏出溶剂。将甲 苯加入到所获得的残余物中，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物和2-环丙基-5-乙氧 基-2'-氟联苯-4-甲醛(260mg)的THF(5mL)溶液在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入三 乙酰氧基硼氢化钠(291mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加 入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用无水硫酸镁干燥，而后减 压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合 物(260mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺600.3。

G)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2'- 氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (250mg)的甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。在室温下，将该 反应混合物用2M盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀 的固体。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物(153mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.43-0.55(2H,m),0.65-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.31(3H,t,J＝6.9Hz),1.53-1.74(5H,m),1.76-1.93(2H,m),2.09-2.25(2H,m), 2.98(2H,d,J＝10.7Hz),3.04-3.15(4H,m),3.50-3.64(4H,m),4.01(2H,q,J＝6.9Hz), 4.32-4.53(1H,m),6.75(1H,s),6.97(1H,s),7.23-7.33(2H,m),7.35-7.51(2H,m),8.47 (1H,s)。

实施例77

6-(1-((2-氯-6-环丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2-氯-6-环丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛

利用与实施例15的步骤A、B、C和G、实施例15的步骤B和C以及实施例2的步骤D一样 的方法，使用2-羟基-4-碘代苯甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.54-0.85(4H,m),1.40-1.55(4H,m),4.13-4.24(2H,m), 6.84-7.08(2H,m),7.20(1H,td,J＝8.2,6.4Hz),7.39(1H,s),10.38(1H,s)。

B)6-(1-((2-氯-6-环丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)- 5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-((2-环丙基-4'-氟-6-丙氧基 联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2- 氯-6-环丙基-3-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例78

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)7-(苄氧基)-6-溴-2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁英-4-酮

将苄基溴(4.88mL)加入到6-溴-7-羟基-2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁英-4-酮 (9.34g)和碳酸钾(7.09g)的DMF(50mL)悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该 反应混合物冷却至室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱 和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的固体用乙醚洗涤，得到 标题化合物(9.95g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.72(6H,s),5.18(2H,s),6.50(1H,s),7.30-7.51(5H,m), 8.14(1H,s)。

B)4-(苄氧基)-5-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯

将碳酸钾(7.57g)加入到7-(苄氧基)-6-溴-2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二噁英-4- 酮(9.95g)和甲醇(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过 滤该反应混合物，而后，减压蒸馏出溶剂。将碘乙烷(3.29mL)加入到所获得的残余物和碳酸 钾(7.57g)的DMF(50mL)悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷 却至室温，而后，向其中加入水，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯)，获得标题化合物(9.80g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.38-1.47(3H,m),3.85(3H,s),3.97-4.09(2H,m),5.20 (2H,s),6.50(1H,s),7.29-7.49(5H,m),7.95-8.23(1H,m)。

C)4-(苄氧基)-5-环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯

在氩气氛中，在100C下，将4-(苄氧基)-5-溴-2-乙氧基苯甲酸甲酯(9.80g)、环丙 基硼酸(5.76g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.65g)、2M碳酸钠水溶液 (40.2mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.72g)和甲苯(100mL)的混合物在氩气氛中、在100C 下搅拌过夜。过滤该反应混合物，而后，将滤液倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将所获得的 有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己 烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(8.76g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56-0.70(2H,m),0.82-0.95(2H,m),1.42(3H,t,J＝ 6.9Hz),2.04-2.15(1H,m),3.84(3H,s),4.04(2H,q,J＝7.0Hz),5.15(2H,s),6.48(1H,s), 7.28-7.51(6H,m)。

D)5-环丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯

将4-(苄氧基)-5-环丙基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(8.76g)、10％钯碳(含有55％水， 4g)和THF(100mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。滤出催化剂，而后，将获得 的滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。将4-二甲基氨基吡 啶(282mg)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(11.6g)加入到所获得的纯化产物、N,N'-二异丙基乙 胺(8.07mL)和THF(50mL)的混合物中，并将得到的混合物在70C下搅拌4小时。减压蒸馏出反 应混合物中的溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合 物(8.51g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.66-0.77(2H,m),0.94-1.08(2H,m),1.46(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.92-2.02(1H,m),3.88(3H,s),4.08(2H,q,J＝7.0Hz),6.82(1H,s),7.47(1H,s)。

E)(2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟联苯-4-基)甲醇

将5-环丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(2.50g)、(3-氟 苯基)硼酸(1.90g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.418g)、2M碳酸钠水溶液 (10.2mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(435mg)和甲苯(20mL)的混合物在氩气氛中、在100C 下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，而后，通过硅藻土过滤该混合物，而后用乙酸乙 酯提取。使有机层通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余 物(己烷/乙酸乙酯)。在冰冷却下，在氮气氛中，将所获得的纯化产物的THF(10mL)溶液加入 到氢化锂铝(500mg)的THF(20mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅拌30分钟之后， 向其中加入水(0.5mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将水 (1.5mL)进一步加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌30分钟，而后过滤。将滤液减压 浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.80g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.54-0.67(2H,m),0.73-0.83(2H,m),1.43(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.65-1.87(1H,m),2.39(1H,brs),4.08(2H,q,J＝7.0Hz),4.69(2H,brs),6.73(1H, s),6.88(1H,s),6.98-7.08(1H,m),7.10-7.23(2H,m),7.32-7.43(1H,m)。

F)2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟联苯-4-甲醛

将二氧化锰(5.47g)加入到(2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟联苯-4-基)甲醇(1.80g) 的甲苯(80mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在60C下搅拌1小时。过滤该反应混合物， 并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合 物(1.14g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.62-0.71(2H,m),0.77-0.85(2H,m),1.46(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.74(1H,tt,J＝8.4,5.4Hz),4.14(2H,q,J＝7.0Hz),6.82(1H,s),7.01-7.24(3H, m),7.41(1H,td,J＝7.9,5.9Hz),7.46(1H,s),10.49(1H,s)。

G)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟 联苯-4-甲醛(395mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合物搅 拌10分钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小 时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得的 有机层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己 烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(300mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺600.3。

H)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-3'-氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙 基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-3'- 氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (300mg)的甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。在室温下，将该 反应混合物用2M盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀 的固体，并用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(乙醇/己烷)，得到标题化合物(173mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.47-0.60(2H,m),0.73-0.83(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.33(3H,t,J＝6.9Hz),1.52-1.95(7H,m),2.18(2H,t,J＝11.0Hz),2.98(2H,d,J＝ 11.3Hz),3.04-3.15(4H,m),3.49-3.65(4H,m),4.04(2H,q,J＝6.9Hz),4.33-4.52(1H,m), 6.79(1H,s),7.00(1H,s),7.13-7.34(3H,m),7.42-7.55(1H,m),8.47(1H,s)。

实施例79

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2- 丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2-环丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基联苯-4-甲醛

利用与实施例7的步骤B和实施例1的步骤E一样的方法，使用5-环丙基-2-乙氧基- 4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯和(2-甲氧基苯基)硼酸，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.51-0.77(4H,m),1.44(3H,t,J＝7.0Hz),1.55-1.66(1H, m),3.78(3H,s),4.11(2H,q,J＝7.0Hz),6.82(1H,s),6.96-7.11(2H,m),7.21(1H,dd,J＝ 7.5,1.8Hz),7.31-7.47(2H,m),10.48(1H,s)。

B)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和2-环丙基-5-乙氧基-2'-甲氧基联 苯-4-甲醛，获得标题化合物。

实施例80

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6, 7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2-环丙基-5-乙氧基联苯-4-甲酸甲酯

将5-环丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(2.5g)、苯基硼 酸(1.66g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.418g)、2M碳酸钠水溶液(10.2mL)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.435g)和甲苯(20mL)的混合物在氩气氛中、在100C下搅拌过 夜。将该反应混合物冷却至室温。然后，分离有机层，通过短硅胶(NH)柱，并减压蒸馏出溶 剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.80g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.57-0.69(2H,m),0.73-0.85(2H,m),1.43(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.69-1.86(1H,m),3.89(3H,s),4.05-4.14(2H,m),6.84(1H,s),7.26(1H,d,J＝ 1.7Hz),7.33-7.58(5H,m)。

B)2-环丙基-5-乙氧基联苯-4-甲醛

在冰冷却下，在氮气氛中，将2-环丙基-5-乙氧基联苯-4-甲酸甲酯(1.80g)的THF (10mL)溶液加入到氢化锂铝(500mg)的THF(20mL)悬浮液中。在与上述温度相同的温度下搅 拌30分钟之后，向其中加入水(0.5mL)和15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并将该混合物搅拌5 分钟。将水(1.5mL)进一步加入到该反应混合物中，并将该混合物搅拌30分钟，而后过滤。将 滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)。将二氧化锰(4.73g) 加入到所获得的纯化产物的甲苯(80mL)溶液中，并将该混合物在60C下、在氮气氛中搅拌1 小时。过滤该反应混合物，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/ 乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.13g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.62-0.71(2H,m),0.75-0.86(2H,m),1.46(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.67-1.83(1H,m),4.14(2H,q,J＝7.0Hz),6.84(1H,s),7.34-7.51(6H,m),10.49 (1H,s)。

C)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸甲酯(500mg)加入到甲酸(5mL)中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。然后，减压蒸馏 出溶剂。将甲苯加入到残余物中，并进一步减压蒸馏出溶剂。将2-环丙基-5-乙氧基联苯-4- 甲醛(370mg)加入到所获得的残余物和THF(5mL)的混合物中，并将得到的混合物搅拌10分 钟。然后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(368mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将 饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取两次。将所获得的有机 层用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙 酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(471mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺582.3。

D)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(1.50mL)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基联 苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(460mg) 的甲醇(5mL)-THF(5mL)溶液中，并将该混合物在60C下搅拌30分钟。在室温下，将该反应混 合物用盐酸中和。然后，向其中加入乙酸乙酯，并减压蒸馏出溶剂。过滤收集沉淀的固体，并 用乙醚洗涤。将所获得的固体重结晶(DMSO/乙醇/己烷)，得到标题化合物(397mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.45-0.61(2H,m),0.71-0.82(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.32(3H,t,J＝6.9Hz),1.49-1.98(7H,m),2.19(2H,t,J＝11.0Hz),2.92-3.14(6H, m),3.52-3.62(4H,m),4.03(2H,q,J＝6.9Hz),4.36-4.52(1H,m),6.76(1H,s),6.96(1H,s), 7.29-7.42(1H,m),7.42-7.49(4H,m),8.47(1H,s)。

实施例81

6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2- 丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2,3,4'-三氟联苯-4-甲醛

在室温下，将(4-氟苯基)硼酸(6.67g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦 (1.96g)、2M碳酸钠水溶液(47.6mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.04g)加入到4-溴-2,3- 二氟苯甲醛(7.02g)的甲苯(200mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛中、在100C下搅拌16小 时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。然后，用乙酸乙酯 提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出 溶剂。使获得的残余物通过短硅胶柱(己烷/乙酸乙酯)，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残 余物结晶(己烷/乙酸乙酯)，并进一步重结晶(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(6.01g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.15-7.23(2H,m),7.28-7.34(1H,m),7.53-7.61(2H,m), 7.69(1H,ddd,J＝8.2,6.2,1.8Hz),10.37(1H,d,J＝0.7Hz)。

B)2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将甲醇钠(28％甲醇溶液，7.37g)加入到2,3,4'-三氟联苯-4-甲醛 (6.01g)的甲醇(160mL)溶液中，并在氮气氛中，将该混合物加热至回流，保持18小时。将该 反应混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用乙酸乙酯和水稀释， 而后，用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而 后减压蒸馏出溶剂，获得标题化合物(6.18g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.13(3H,d,J＝2.5Hz),7.14-7.22(3H,m),7.51-7.58(2H, m),7.66(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz),10.41(1H,d,J＝0.8Hz)。

C)2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将48％氢溴酸(28.4mL)加入到2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛 (6.18g)的乙酸(150mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在120C下搅拌18小时。将该反应 混合物冷却至室温，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离 有机层，而后，将所获得的水层用1M氢氧化钠水溶液中和，而后用乙酸乙酯提取。将合并的 有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。使所获得的残 余物通过短硅胶柱(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(5.51g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.06-7.13(1H,m),7.31-7.41(2H,m),7.56(1H,dd,J＝ 8.2,1.4Hz),7.62-7.70(2H,m),10.29(1H,s),11.02(1H,brs)。

D)6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

在室温下，将二溴异氰脲酸(1.49g)加入到2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (2.02g)的DMF(50mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在与上述温度相同的温度下搅拌3 小时。在室温下，将饱和硫代硫酸钠水溶液加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。 将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所 获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(1.99g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.15-7.23(2H,m),7.28-7.36(2H,m),7.70(1H,d,J＝ 1.8Hz),9.90(1H,d,J＝1.9Hz),10.90(1H,s)。

E)6-溴-2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将碘甲烷(1.35g)加入到6-溴-2,4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛 (1.99g)、碳酸钾(1.76g)和DMF(40mL)的混合物中，并将得到的混合物在60C下、在氮气氛中 搅拌3小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层 用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用 硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(2.03g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.10(3H,d,J＝2.7Hz),7.14-7.23(2H,m),7.28-7.35(2H, m),7.92(1H,d,J＝1.8Hz),10.36(1H,s)。

F)6-环丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛

在室温下，将环丙基硼酸(1.07g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦 (0.510g)、2M碳酸钠水溶液(9.31mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.568g)加入到6-溴-2,4'- 二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛(2.03g)的甲苯(50mL)溶液中，并将该混合物在氩气氛中、在 100C下搅拌16小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并通过硅藻土过滤该混合物。 然后，用乙酸乙酯提取滤液。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸镁干 燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得标 题化合物(1.68g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.65-0.73(2H,m),0.77-0.86(2H,m),1.54-1.65(1H,m), 4.06(3H,d,J＝2.4Hz),7.14-7.22(3H,m),7.31-7.39(2H,m),10.38(1H,s)。

G)6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯

在70C下，在氮气氛中，将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7, 8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(393mg)和甲酸(8mL)的混合物搅拌30分钟，而后，减压蒸馏 出溶剂。在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(386mg)加入到所获得的残余物、6-环丙基-2, 4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-甲醛(289mg)和THF(8mL)的混合物中，并将得到的混合物在与上 述温度相同的温度下、在氮气氛中搅拌16小时。在室温下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该 反应混合物中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫 酸镁干燥，而后减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)， 获得标题化合物(352mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.59-0.66(2H,m),0.74-0.82(2H,m),1.01(3H,t,J＝ 7.3Hz),1.57-1.65(1H,m),1.67-1.92(6H,m),2.25(2H,td,J＝11.6,2.2Hz),3.02(2H,d,J ＝11.7Hz),3.11-3.20(4H,m),3.54-3.62(4H,m),3.89(3H,d,J＝1.3Hz),3.92(3H,s), 4.60-4.75(1H,m),6.70(1H,d,J＝1.3Hz),7.10-7.19(2H,m),7.31-7.39(2H,m),8.76(1H, s)。

H)6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-甲氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

在室温下，将2M氢氧化钠水溶液(2mL)加入到6-(1-((6-环丙基-2,4'-二氟-3-甲 氧基联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯 (335mg)的乙醇(8mL)溶液中，并将该混合物在氮气氛中、在80C下搅拌3小时。然后，减压蒸 馏出溶剂。将水加入到所获得的的残余物中，并将该混合物用2M盐酸中和。过滤收集沉淀的 晶体，溶于乙醇中，而后，减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物结晶(己烷/乙酸乙酯)，并进 一步重结晶(己烷/乙醇)，获得标题化合物(276mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.56-0.63(2H,m),0.73-0.80(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.52-1.89(7H,m),2.07-2.24(2H,m),2.95(2H,d,J＝11.2Hz),3.03-3.14(4H,m), 3.51-3.61(4H,m),3.82(3H,d,J＝0.9Hz),4.36-4.53(1H,m),6.80(1H,s),7.27-7.36(2H, m),7.38-7.47(2H,m),8.48(1H,s)。

实施例82

6-(1-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5, 6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)5-环丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将5-环丙基-2-乙氧基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(2.5g)、2-(三 丁基甲锡烷基)吡啶(3.75g)、四(三苯基膦)钯(0.784g)和DMF(20mL)的混合物在100C下搅 拌过夜。将该反应混合物倒入水中，而后用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用饱和盐水洗 涤，而后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏出溶剂。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己 烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(480mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.58-0.67(2H,m),0.72-0.84(2H,m),1.44(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.86-2.01(1H,m),3.90(3H,s),4.14(2H,q,J＝7.0Hz),7.07(1H,s),7.27-7.33 (1H,m),7.49(1H,s),7.58(1H,dt,J＝7.9,1.1Hz),7.76(1H,td,J＝7.7,1.9Hz),8.59-8.78 (1H,m)。

B)5-环丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲醛

利用与实施例1的步骤E一样的方法，使用5-环丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苯 甲酸甲酯，获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.52-0.64(2H,m),0.71-0.83(2H,m),1.42(3H,t,J＝ 7.0Hz),1.87-2.02(1H,m),2.36-2.53(1H,m),4.12(2H,q,J＝7.0Hz),4.70(2H,d,J＝ 6.4Hz),6.94(1H,s),6.98(1H,s),7.17-7.30(1H,m),7.57(1H,dt,J＝7.9,1.1Hz),7.69- 7.82(1H,m),8.64-8.76(1H,m)。

C)6-(1-(5-环丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基- 5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

利用与实施例1的步骤K和L一样的方法，使用6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5- 氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯和5-环丙基-2-乙氧基-4-(吡啶-2-基) 苯甲醛，获得标题化合物。

实施例83

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯基-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

A)2',4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛

将4-溴-2-羟基苯甲醛(7.5g)、(2,4-二氟苯基)硼酸(8.84g)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(1.367g)、2M碳酸钠水溶液(56.0mL)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]- 2-基)膦(1.53g)的甲苯(70mL)混合物在100C下、在氮气氛中搅拌过夜。将该混合物用乙酸 乙酯和水稀释。分离有机层，并真空浓缩。使残余物通过硅胶垫，并真空浓缩。将残余物用甲 醇-水(80mL-20mL)结晶，得到标题化合物(8.50g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.08-7.17(2H,m),7.19-7.28(1H,m),7.36-7.46(1H, m),7.63(1H,td,J＝8.9,6.5Hz),7.75(1H,d,J＝8.0Hz),10.30(1H,s),10.89(1H,brs)。

B)3-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛

将2',4'-二氟-3-羟基联苯-4-甲醛(8.00g)、碘乙烷(8.98g)和碳酸钾(6.19g)的 丙酮(70mL)混合物在60C下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物。将滤液真空浓缩。将残余 物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，并真空浓缩。将残余物在甲醇(30mL)中回流30分钟， 冷却至室温，并进一步搅拌1小时。过滤收集固体，用甲醇(10mL)洗涤，在70C下干燥，得到标 题化合物(5.16g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.41(3H,t,J＝7.0Hz),4.27(2H,q,J＝7.0Hz),7.20- 7.28(2H,m),7.33(1H,s),7.38-7.46(1H,m),7.66-7.74(1H,m),7.77(1H,d,J＝8.0Hz), 10.41(1H,d,J＝0.6Hz)。

C)2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛

在室温下，将二溴异氰脲酸(3.39g)加入到3-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛 (5.16g)的DMF(30mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时。将水(6mL)加入到该混合物 中。然后，将晶种加入到该混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用 DMF-水(8mL-2mL)洗涤，在70C下干燥，得到标题化合物(6.00g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.38(3H,t,J＝6.9Hz),4.23(2H,q,J＝7.0Hz),7.15- 7.61(4H,m),7.90(1H,s),10.33(1H,s)。

D)2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯基-4-甲醛

将2-溴-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛(5.70g)、环丙基硼酸(2.15g)、二环己 基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(549mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(612mg)和 2M碳酸钠水溶液(25.1mL)的甲苯(50mL)混合物在氮气氛中、在100C下搅拌2小时。在室温 下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥。将活性炭(600mg)加入到滤液中。将该混合物在室温下搅拌20分钟。过滤后，将滤液真空 浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.62g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.49-0.57(2H,m),0.70-0.79(2H,m),1.37(3H,t,J＝ 6.9Hz),1.53-1.64(1H,m),4.18(2H,q,J＝7.0Hz),7.06(1H,s),7.18-7.27(1H,m),7.32 (1H,s),7.34-7.54(2H,m),10.37(1H,s)。

E)2-羟基-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯

将3-氧代己酸乙酯(20.0g)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(15.8g)的乙醇 (40mL)混合物在40至50C下搅拌3小时。冷却至25C后，将氰乙酸乙酯(15.7g)加入到该混合 物中，而后在室温下加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(22.1mL)。将该混合物在50C下搅拌16小 时。在室温下，将乙酸(9.11g)和乙醇(40mL)加入到该混合物中。将该混合物加热至50C，并 加入水(100mL)。将该悬浮液冷却至室温，并搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用乙醇-水(20mL- 80mL)洗涤，在70C下真空干燥，得到白色固体。在回流温度下，将固体溶于乙醇(200mL)中。 在相同温度下，将水(150mL)加入到该混合物中。逐渐地冷却该混合物，在50至60C下搅拌1 小时，在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀，用乙醇-水(25mL-25mL)洗涤，在70C下真空干燥， 得到标题化合物(17.5g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.18-1.36(6H,m),1.50-1.68 (2H,m),2.85-2.99(2H,m),4.15-4.32(4H,m),8.47(1H,s),12.49(1H,brs)。

F)2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯

在室温下，将三氯氧磷(7.95mL)加入到2-羟基-6-丙基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯 (12.0g)的乙腈(120mL)溶液中。将该混合物在90C下、在干燥氛围(使用氯化钙管)中搅拌3 小时。冷却至室温后，在室温下，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。 分离有机层，用盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物、三乙胺 (11.8mL)、三氟(乙烯基)硼酸钾(8.51g)和二氯[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷 加合物(2.42g)的乙醇(130mL)混合物在90C下、在氮气氛中搅拌过夜。冷却至室温后，真空 浓缩该混合物。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，并真空浓缩。使残余物通过硅胶垫(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.3g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.95(3H,t,J＝7.4Hz),1.34(6H,td,J＝7.1,1.3Hz), 1.65-1.80(2H,m),3.05-3.15(2H,m),4.29-4.40(4H,m),5.66-5.74(1H,m),6.58(1H,dd,J ＝16.9,2.5Hz),7.56(1H,dd,J＝16.9,10.6Hz),8.50(1H,s)。

G)6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3- 甲酸乙酯

将2-丙基-6-乙烯基吡啶-3,5-二甲酸二乙基酯(9.00g)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁 基酯(7.42g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.09mL)的DMA(45mL)混合物在130至140C下搅拌 4.5小时。在室温下，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用盐水洗涤两 次，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。使残余物通过硅胶垫(己烷/乙酸乙酯)，并真空浓缩。 将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.93(3H,t,J＝7.4Hz),1.34(3H,t,J＝7.1Hz),1.42 (9H,s),1.53-1.73(6H,m),2.70-2.93(2H,m),3.00-3.15(4H,m),3.54(2H,t,J＝6.6Hz), 3.97-4.15(2H,m),4.34(2H,q,J＝7.1Hz),4.51-4.67(1H,m),8.48(1H,s)。

H)5-氧代-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯二盐酸 盐一水合物

在室温下，将6-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1, 6-萘啶-3-甲酸乙酯(14.9g)加入到2M氯化氢(乙醇溶液，167ml)中。搅拌该混合物4小时。将 二异丙醚(1.00L)加入到该反应混合物中。将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用二异 丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(13.7g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.93(3H,t,J＝7.4Hz),1.33(3H,t,J＝7.2Hz),1.59- 1.81(4H,m),1.99-2.17(2H,m),2.97-3.11(4H,m),3.15(2H,t,J＝6.6Hz),3.35(2H,d,J＝ 12.1Hz),3.54(2H,t,J＝6.4Hz),4.35(2H,q,J＝7.1Hz),4.71(1H,ddd,J＝12.2,8.2, 4.2Hz),6.81(2H,brs),8.50(1H,s),8.91(2H,brs)。

I)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯

向5-氧代-6-(哌啶-4-基)-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯二盐酸 盐一水合物(10.1g)的THF(203mL)悬浮液中加入三乙胺(6.49ml)。将该混合物搅拌30分钟。 将2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-甲醛(7.73g)加入到该混合物中。将该混合物搅 拌30分钟。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(7.39g)和乙酸(1.33mL)加入到该反应混合物中。 将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将该混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液(135ml) 和水(135ml)中。将该混合物用乙酸乙酯(1.35L)提取。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫 酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物 (13.3g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.51-0.59(2H,m),0.67-0.77(2H,m),1.01(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.40(6H,t,J＝7.2Hz),1.61-1.78(5H,m),1.78-1.95(2H,m),2.21-2.34(2H,m), 3.05(2H,d,J＝11.7Hz),3.10-3.20(4H,m),3.55-3.63(4H,m),4.00(2H,q,J＝6.8Hz),4.38 (2H,q,J＝7.2Hz),4.67(1H,tt,J＝12.1,4.2Hz),6.68(1H,s),6.85-6.98(2H,m),6.99(1H, s),7.27-7.36(1H,m),8.75(1H,s)。

J)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯基-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

向6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯(13.2g)的THF(33mL)-乙醇(33mL)溶液中 加入2M氢氧化钠水溶液(31.2ml)。将该混合物在50C下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温。 将2M盐酸(31.2mL)加入到该反应混合物中。然后，将水(62.5mL)加入到该反应混合物中。冷 却至0C之后，过滤收集沉淀，用水洗涤，用空气流干燥，得到标题化合物(12.4g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.45-0.53(2H,m),0.67-0.76(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.52-1.74(5H,m),1.77-1.94(2H,m),2.23(2H,t,J＝ 11.3Hz),2.95-3.15(6H,m),3.52-3.62(4H,m),4.01(2H,q,J＝6.8Hz),4.46(1H,t,J＝ 11.9Hz),6.77(1H,s),7.01(1H,s),7.13-7.22(1H,m),7.33(1H,td,J＝9.7,2.5Hz),7.44 (1H,td,J＝8.5,6.8Hz),8.48(1H,s)。

K)6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯基-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸

将6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧 代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸(23.1g)用DMSO-乙醇结晶，得到标题化合物 (15.0g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.37-0.56(2H,m),0.68-0.77(2H,m),0.92(3H,t,J＝ 7.4Hz),1.31(3H,t,J＝6.9Hz),1.53-1.74(5H,m),1.75-1.93(2H,m),2.17(2H,t,J＝ 11.9Hz),2.98(2H,d,J＝11.3Hz),3.03-3.14(4H,m),3.50-3.63(4H,m),4.01(2H,q,J＝ 7.0Hz),4.34-4.51(1H,m),6.76(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s),7.28-7.38(1H,m),7.40- 7.51(1H,m),8.47(1H,s)。

mp262-264C

实施例84

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸1/2富马酸盐

将富马酸(36.1mg)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲 基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸(125mg)的乙醇(10mL)混 合物中。过滤该悬浮液，并将溶剂浓缩至大约2mL。然后，将乙腈加入到该混合物中。将该混 合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(12.1mg)。

C₃₅H₃₉N₃O₄F₂1/2C₄H₄O₄的分析计算值∶C,67.16H；6.25；N,6.35。实测值∶C,67.19； H,6.34；N,6.49。

实施例85

6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5-氧代- 2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸马来酸盐

将马来酸(36.1mg)加入到6-(1-((2-环丙基-5-乙氧基-2',4'-二氟联苯-4-基)甲 基)哌啶-4-基)-5-氧代-2-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-甲酸(125mg)的乙醇(10mL)的 混合物中。过滤该悬浮液，并减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合 物(100mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.51-0.64(2H,m),0.76(2H,d,J＝8.0Hz),0.92(3H,t,J ＝7.3Hz),1.36(3H,t,J＝6.9Hz),1.51-1.75(3H,m),1.76-1.90(2H,m),1.97-2.20(2H,m), 3.03-3.63(12H,m),4.10(2H,q,J＝7.0Hz),4.15-4.28(1H,m),4.59-4.80(1H,m),6.03(2H, s),6.93(1H,s),7.08-7.29(2H,m),7.30-7.52(2H,m),8.51(1H,s)。

表1给出了实施例的化合物的化合物名称、结构式和实际的MS测定值。利用阳离子 模式(ESI+)或阴离子模式(ESI-)所得到的值，表示实际的MS测定值。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

试验实施例1

使用胞内cAMP浓度作为指标，评价人类SSTR5拮抗活性

使用HTRFcAMPdynamic2试剂盒(CisbioBioassays)，测定胞内cAMP浓度。向 384孔白色板(GreinerBio-OneCo.,Ltd.)中加入试验缓冲剂(HBSS(InvitrogenCorp.)， 含有5mMHEPES(pH7.5)(InvitrogenCorp.)、0.1％不含脂肪酸的BSA(Sigma-Aldrich Corp.)和500uM(”u”代表“微”)IBMX(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.))稀释的每个 试验化合物，浓度为2uL/孔，得到1uM的终浓度。在37C的恒温浴中，将稳定表达人类SSTR5基 因(AccessionNo.NM_001053)的冷冻CHO(dhfr-)细胞的原液(stock)解冻，并悬浮在传代 培养培养基(MEMalpha(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、10％渗析的血清 (GeminiBio-Products)和50ug/mL庆大霉素(InvitrogenCorp.)中。将细胞悬浮液离心之 后，将细胞再悬浮在试验缓冲剂中，并加入到板中，浓度为2uL/孔(大约4,000个细胞/孔)。 将化合物和细胞培养15分钟，而后，向其中加入含有0.1nM(终浓度)促生长素抑制素28 (TorayResearchCenter)和0.3uM((终浓度)毛喉素(forskolin)(WakoPureChemical Industries,Ltd.)的试验缓冲剂，浓度为2uL/孔，而后在室温下培养30分钟。向其中各自加 入cAMP-d2和抗cAMP-穴合物(cryptate)，浓度为3uL/孔。将板在室温下静置60分钟。然后， 使用Multi-labelEnvision(PerkinElmer)，测定荧光共振能量转移(fluorescence resonanceenergytransfer,FRET)强度。使用由含有试验缓冲剂(补充有任意浓度的 cAMP)的孔组的FRET强度制作的标准曲线，将补充有试验化合物的孔组的FRET强度转变为 cAMP浓度。按照下列公式，计算每个化合物的抑制活性∶

抑制活性(％)＝(C-B)/(A-B)x100

A∶由补充有0.3uM毛喉素的孔计算的cAMP浓度

B∶由补充有0.3uM毛喉素和0.1nM促生长素抑制素28的孔计算的cAMP浓度

C∶由补充有0.3uM毛喉素，0.1nM促生长素抑制素28和1uM试验化合物的孔计算的 cAMP浓度

表2给出了1uM浓度时的试验化合物针对SSTR5的抑制率(％)。

[表2]

实施例编号 在1μM时针对SSTR5的抑制率 1 91 2 86 3 115 4 87 5 132 6 88 7 88 8 97 30 110 31 118 33 123 34 102 35 125 36 94 37 97 38 97 39 112 40 148 41 99 42 136 43 95 44 111 45 99 46 86 47 106 143 -->48 99 49 91 50 99 51 103 52 114 53 108 54 123 61 96 62 92 63 97 64 89 65 86 66 64 67 85 72 97 74 95 81 82

从表2可知，本发明的化合物显示出优良的SSTR5拮抗作用。

试验实施例2

在小鼠中进行葡萄糖耐量试验

在喂养多脂饮食的雄性C57BL6J小鼠(CleaJapanInc.)中，进行口服葡萄糖耐量 试验。使8周大的小鼠禁食过夜，并基于血浆葡萄糖水平和体重，分为独立的组(n＝6)。口服 给予动物载体(0.5％(w/v)甲基纤维素)或实施例72的化合物(1mg/kg)(悬浮在载体中)，并 在给药之后1小时，给予葡萄糖(5g/kg)。从尾部静脉收集血液，并利用ACCU-CHEK(Roche Inc.)，在时间0(刚好在给予葡萄糖之前)、给予葡萄糖之后的10、30、60和120分钟，测定血 糖水平(mg/dL)。

[表3]

组 0min 10min 30min 60min 120min AUC_{之前-120min}载体 148 301 449 445 186 701 实施例72 123 283 269 267 140 463

从表3可知，本发明的化合物显示出优良的降低血糖作用。

试验实施例3

在小鼠中的抗糖尿病效果(1)

在该研究中，使用II型糖尿病模型：雄性KK-Ay/Ta小鼠(CleaJapanInc.)。在7周 大的时候，在8:00am，从尾部静脉收集血液样品，并基于糖化血红蛋白(GHb)、血浆葡萄糖、 胰岛素、甘油三酯水平和体重，将动物分成独立的组(n＝8)。口服给予载体(0.5％(w/v)甲 基纤维素)或实施例67的化合物(10mg/kg)(悬浮在载体中)，一天一次，给予2周。治疗2周之 后，利用自动分析仪HLC-723G8(TOSOH，Japan)测定GHb。

[表4]

组 ΔGHb的平均值(％) 载体 0.93 实施例67 0.40

从表4可知，本发明的化合物显示出优良的抗糖尿病效果(GHb降低作用)。

试验实施例4

在小鼠中的抗糖尿病效果(2)

在该研究中，使用II型糖尿病模型：雄性KK-Ay/Ta小鼠(CleaJapanInc.)。在7周 大的时候，在8:00am，从尾部静脉收集血液样品，并基于糖化血红蛋白(GHb)、血浆葡萄糖、 胰岛素、甘油三酯水平和体重，将动物分成独立的组(n＝7)。利用含有CE-2饮食(Clea JapanInc.)的食品混合物，给予实施例35的化合物(0.03％(化合物在食品混合物中的重 量％))，给予2周。治疗2周之后，利用自动分析仪HLC-723G8(TOSOH，Japan)测定GHb。

[表5]

组 ΔGHb的平均值(％) 载体 1.31 实施例35 0.60

从表5可知，本发明的化合物显示出优良的抗糖尿病效果(GHb降低作用)。

制剂实施例1(制备胶囊剂)

1)实施例的化合物：130mg

2)细纤维素粉：10mg

3)乳糖：19mg

4)硬脂酸镁：1mg

合计：60mg

将组分1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊壳中。

制剂实施例2(制备片剂)

1)实施例的化合物：130g

2)乳糖：50g

3)玉米淀粉：15mg

4)羧甲纤维素钙：44g

5)硬脂酸镁：1g

总共1000片∶140g

将全部数量的组分1)、2)和3)以及30g组分4)与水一起搅拌，真空干燥之后，使其 成为颗粒状。将颗粒状的粉末与14g的组分4)和1g的组分5)混合。使用压片机，挤压该混合 物。用这种方法，获得1000片，每片含有30mg实施例1的化合物。

工业实用性

本发明的化合物具有促生长素抑制素受体亚型5拮抗作用，并且可用于预防或治 疗糖尿病、肥胖症，等等。

本文引用的所有出版物、专利和专利申请，以引证的方式结合它们的全部内容。