用于控制皮肤干燥的包含三元脂质联合的化妆品组合物

摘要

本发明涉及β-谷甾醇、异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯和三-2-乙基己酸甘油酯的三元脂质联合，其中所述联合的β-谷甾醇含量在0.1％至5重量％之间。

说明书

技术领域

本发明的领域涉及以下新型三元脂质联合(association)：β-谷甾 醇、异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯(isocétylstéaroylstéarate)和三-2-乙 基己酸甘油酯(glycéryltri-2-éthylhexanoate)；以及其在化妆品和皮肤 病学领域中用于控制皮肤干燥的应用。

更特别地，本发明涉及包含所述三元脂质联合的组合物的化妆品 用途，其作为皮肤的保湿剂。

本发明的另一个目的进一步涉及包含所述三元脂质联合的皮肤病 学组合物，其用于治疗在病理性皮肤干燥的用途。

背景技术

皮肤构成了身体与外部环境之间的交界面，因此其不仅阻止化学 和微生物元素的渗透，而且其还必须通过限制水分流失维持身体的生 理体液。关于后一点，皮肤的最上层，角质层(在本专利申请中统称 为SC)对于渗透稳态作出重大贡献，其作用是维持水分梯度，因此减 小由于环境的干燥作用。在生理条件下，从最后的有生命层(颗粒层) 至角质层，皮肤浅表部分中的含水量从70％变化至30％。在最后的角 质细胞层中含水量进一步下降至15％。

这种维持水平衡的能力直接来自于角质层结构，其包含堆叠于脂 质基质中的扁平的角化细胞-角质细胞。包含神经酰胺、胆固醇和脂肪 酸的脂质基质形成了与皮肤表面平行的层状相(phaseslamellaires)连 续堆叠。X射线衍射揭露，脂质链被组织为两相：一相为结晶的，以 斜方晶系排列；另一相更有流动性且更不紧凑，以六方晶系排列。更 加紧凑的结晶相在角质层中占主导，但是随着接近于表面，具有六方 晶系排列的脂质的比例增加。

因此，这些脂质结构的完整性(通过其疏水性质提供不透水性) 对于角质层保留水的能力是必不可少的。

易于促进角质层干燥的因素特别地包括表面活性剂的使用(例如， 月桂基硫酸钠(LSS))和低的环境湿度(干冷、加热等)。事实上， 已经显示LSS的应用减小了斜方晶系相中脂质的比例，并增加了六方 晶系相中脂质的比例(SaadP,FlachCR,WaltersRM,MendelsohnR. Infraredspectroscopicstudiesofsodiumdodecylsulfatepermeationand interactionwithstratumcorneumlipidsinskin.IntJCosmetSci.2012；34； 36–43)。这种对层状结构的损伤导致不易察觉的经皮水分流失的增加。 同样地，由于长期暴露于低湿度气氛中而产生的干燥导致结晶区域的 形成，水从所述结晶区域周围容易逸出。在这些不同的情况下，最上 层中的水的体积减小，并且角质层趋于萎缩。其力学性质(张力、弹 性模量)被改变(LeviK,WeberRJ,DoJQ,DauskardtRH.Dryingstress anddamageprocessesinhumanstratumcorneum.IntJCosmetSci.2010； 32:276–93)。已变得坚硬和粗糙的皮肤产生不适和紧绷的感觉。在更 严重的阶段，角质层失去其屏障性质，其特别地触发以下反应：增加 的表皮内出汗(perspirationintra-épidermique)、过度的角化细胞增殖、 脂质基质的超分子排列的改变。在临床上，皮肤变得更厚并变成鳞状， 因此易发生开裂。

当照顾患有皮肤干燥的患者时，主要目的是改善患者皮肤的舒适 性和生活质量，并且将角质层恢复至正常的平衡状态。

通常，配方师使用某些脂肪，其通过限制角质细胞间 (intercornéocytaires)脂质的横向运动稳定角质层的层状脂质结构。

另一种用于缓冲脂质层粘度的方法包括使用甾醇，其根据周围的 干燥环境，具有限制过于流动的脂肪链的替换或者过于刚性的脂肪链 的汇集的性质。

传统上使用的脂肪的例子为凡士林，其C-26长链可与角质层的神 经酰胺双层相互交错。这种准闭合(quasiocclusive)作用导致通过角 质层的水分蒸发的降低。可以使用对称的长链酯获得类似的作用，其 具有闭合性小于凡士林的优点，因此使用时更加舒适。最熟知的包括 肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸鲸蜡醇酯(cétylpalmitate)和异硬脂酸异 硬脂醇酯(l'isostéarylisostéarate)。对于后者，研究证实其阻止随着温 度升高而发生的角质细胞间脂质的相变(斜方晶系变为六方晶系) (CaussinJ,GoorisGS,BouwstraJA.FTIRstudiesshowlipophilic moisturizerstointeractwithstratumcorneumlipids,renderingthemore denselypacked.BiochimBiophysActa.2008；1778:1517–24)。

在许多配方中也发现包含长链和一个或多个较短支链的非对称酯。 这些酯同时具有改善由支链带来的触感和对于角质细胞间脂质空间充 当缓冲的优点。在分离的角质层上进行的研究显示某些不对称酯所具 有的对于与脱水应力相关的力学应力的保护作用(Levi等人,IntJ CosmetSci.2010；32:276–93)。事实上，在这项研究中，结果特别地 表明异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯对于由于缺乏水分而变干的角质层样 品的萎缩的良好功效。然而，还观察到如异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯 这样具有庞大脂肪链的衍生物在对角质细胞间层状结构具有稳定作用 之前，会引起角质细胞间脂质结构的本质上暂时的解体。特别地在图1 中观察到这点，其中在第一个4小时期间，异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸 酯的局部应用增加了由干燥应力诱导的皮肤萎缩。

似乎还有必要有保湿组合物，所述湿润组合物不具有与这些不对 称长链酯的使用相关的缺点。

发明内容

本发明的目标是提供对干燥皮肤治疗的新型贡献。

发明人在其研究期间证明，通过向酯异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯 中加入相对于酯以重量计小于或等于5％的β-谷甾醇，明显提高了对抗 脱水的保护作用。

事实上，已显示在SC的生物力学方法(包括脱水分离的SC的应 力状态的评价)中，异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯与β-谷甾醇的联合改 善了所选择的三个标准(参见图2)，即降低最大应力、最小应力和水 合作用时间。

以令人惊讶和出乎意料的方式，在SC的生物力学研究期间观察到， 向酯异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯和β-谷甾醇中加入第三种化妆品用脂 肪，即三-2-乙基己酸酯，伴随而来的是第一，达到平衡所需的时间的 减少，第二，在该时间结束时确定的应力的减小。

因此，这些短链甘油三脂上的分支对于三种脂肪(异鲸蜡基硬脂 酰基硬脂酸酯、β-谷甾醇和三-2-乙基己酸甘油酯)的联合使得在干燥 的环境中角质细胞间脂质空间具有优化的功能是必要的。

因此，本发明涉及以下三元脂质联合：异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸 酯、β-谷甾醇和三-2-乙基己酸甘油酯，并且更特别地涉及三元联合， 其中β-谷甾醇代表所述联合重量的0.1％至5％。

根据本发明的附加特征，异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯和三-2-乙基 己酸甘油酯以大致相等的质量比例存在于所述三元联合中。

有利地，根据本发明的三元脂质联合包含：

-5％的β-谷甾醇；

-47.5％的异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯，和

-47.5％的三-2-乙基己酸甘油酯，

所述重量百分比为相对于所述联合的总重量。

本发明的另一个目的是旨在一种润肤组合物，其包含1％至20％的 所述三元联合；所述百分比以相对于所述组合物的总重量的重量表示。

附图说明

图1至3涉及用于研究脱水分离的SC的应力状态的模型：

-图1显示在应用润肤剂之后用于测量应力变化的原理，

-图2显示所讨论的三种分析标准：最大应力、最小应力和水合作 用时间(达到平衡的作用时间)，

-图3显示从以下系列中获得的结果：

·对照，

·异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯(ISS)＝1，

·β-谷甾醇+ISS＝B1，

·β-谷甾醇+ISS+2-乙基己酸甘油酯＝B1T。

具体实施方式

SC的脱水与多种机制有关，例如细胞间脂质之间更大的分子间作 用力、角蛋白链的改变、和SC的水量的减少。这些现象导致其生物物 理性质的改变：厚度、弹性和张力—它们自身对于其完整性具有重要 的影响。

依赖于在干燥皮肤上的宏观临床数据，并将SC视作表面膜和材料， 有人提出SC的感觉和外观都直接与其力学性质相关。因此，利用SC 的生物力学描述符号(descripteurs)，能够描述和测量皮肤不适的感觉 和张力或者SC开裂的外观。

这些元素使得本申请人使用分离的SC的体外模型，以研究根据水 合作用水平的力学性质改变。测量皮肤张力使得能够定义皮肤干燥和 皮肤应力之间的关系，以及定义开裂的外观。此外，这种模型的使用 使得能够以高精确度得知活性剂对这些力学测量的作用，以及因此对 角质层的水合状态的作用。(K.Levi,R.J.Weber,J.Q.Do和R.H. Dauskardt.InternationalJournalofCosmeticScience,2010,32,276–293 Dryingstressanddamageprocessesinhumanstratumcorneum)(K.Levi 和R.H.Dauskardt.InternationalJournalofCosmeticScience,2010,32, 294–298Applicationofsubstratecurvaturemethodtodifferentiatedrying stressesintopicalcoatingsandhumanstratumcorneum)。

根据本发明的组合物使得皮肤应力和张力减小，因此使得皮肤紧 绷的感觉减小，以及发红、开裂和/或皲裂减小。

在本发明一个特别的实施方案中，所述组合物进一步包含一种或 多种其它的湿润剂，以补充三元脂质联合的作用。

通常，所有旨在加强在干燥条件下角质细胞间脂质的功能方面的 方法都与吸湿的湿润剂(例如甘油、尿素、山梨醇等)组合于乳剂中。

在本发明另一个特别的实施方案中，所述组合物进一步包含一种 或多种其它的化妆品或皮肤病学活性成分。

例如，可以提及二(鸟苷-5’)四磷酸(di(guanosine-5')tétraphosphate) (GP4G)，一种从浮游动物丰年虾(Artemiasalina)中提取的海洋生 物技术活性成分，以其对线粒体活性和细胞代谢的刺激而闻名。

优选地，局部施用根据本发明的组合物。

更优选地，根据本发明的组合物采用乳剂的形式。

它们可以是用于身体和/或面部的护肤和/或化妆产品。

本发明的另一个方面涉及根据本发明的组合物作为用于皮肤的保 湿剂的化妆品用途。

更特别地，所述组合物用于保湿表皮，特别是角质层。本发明还 旨在用于保湿皮肤的美容方法，其包括在皮肤上应用根据本发明的润 肤剂组合物。

最后，本发明的另一个目的是提供一种包含所述三元脂质联合的 皮肤病学组合物，其用于治疗病理性皮肤干燥的用途。

在本发明的上下文中，“病理性皮肤干燥”是指任何类型的皮肤 干燥，其与皮肤病理学直接相关或由其皮肤病学治疗所引起。

更特别地，所述组合物用于改善任何形式的病理性皮肤干燥在外 观方面的症状，例如粗糙或相关的感觉(瘙痒、紧绷)。

实施例

保湿护理：

保湿护理精华：

评估：

此处使用的力学方法包括测量由SC产生的力学应力，所述SC已 被分离并在环境室中经受脱水应力。

通过酶消化分离来自人皮肤外植体的SC样品。将其放置在硼硅酸 盐载玻片上，其天然附着于所述载玻片上。

然后，将初始100％水合的SC放置于具有7％的空气湿度的气氛 中。然后，SC经历逐渐脱水，在此期间，使用应力测量装置每15分 钟测量SC张力，持续8小时。尤其由于失水量，角质层在脱水期间萎 缩。鉴于其力学性质与载体(载玻片)的力学性质之间存在的差异， 后者弯曲。然后，利用由激光干涉仪测量的该曲率半径，由Stoney方 程能够计算张力/应力的状态。初始数据对应于单元(硼硅酸盐载玻片 +SC)的曲率变化的测量结果。由硼硅酸盐载玻片的生物力学性质、其 厚度、和SC厚度的知识，能够计算SC的生物力学应力参数，例如张 力(参见方法学图1；和书目参考K.Levi等人,IJCS2010)。

这种第一动力学研究使得能够获知未处理的SC的行为。接下来， 将单元(SC+载玻片)返回至100％的空气湿度持续2小时，然后在各 种处理中孵育5分钟。沉积50μm的薄膜：对于液体润肤剂使用螺旋胶 片(filmographe)，对于霜剂使用载玻片。在该时段结束时，将单元 再次放置于7％的空气湿度中用于脱水动力学的研究，直至测量结果稳 定(一般为8至12小时)。研究经受脱水应力的SC中的应力发展动 力学，并与“水”对照比较，所述“水”对照对应于未处理条件。

混合物的组分的描述：

1：100％的异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯(ISS)

B1：β-谷甾醇(5％)+ISS(95％)

B1T：β-谷甾醇(5％)+ISS(47.5％)+三-2-乙基己酸甘油酯(47.5％)

曲线的解释，结论：

在图3中，对照对应于脱水动力学之前未处理的SC(-◇-)。所显示 的为作为脱水动力学(h)的函数的SC中的力学应力测量结果(MPa)。 作为时间的函数，随着空气湿度的下降这些应力增大，直到到达平台。

当使用100％的ISS预处理SC时(1--□-)，曲线显示了短暂大于 对照的最大应力，但是其快速下降(在脱水3小时之后开始)于2小 时后到达最小应力平台。

当用5％的β-谷甾醇(B1--Δ-)补充ISS，然后用47.5％的三-2-乙基 己酸甘油酯补充ISS时，最小应力平台进一步降低且更快到达。

三元形式的联合对于在干燥期间限制SC中力学应力的产生是最 有效的(B1T--○-)。

因此表明，这种联合阻止了干燥条件下角质层的萎缩，同时缓和 由酯异鲸蜡基硬脂酰基硬脂酸酯产生的脂质空间的不稳定。比较图3 的曲线，很明显向不对称酯中加入以重量计5％的β-谷甾醇不仅避免由 于酯的阻碍导致的过量应力，而且使得能够将后者减小至比平衡状态 低得多的水平。在我们的实验模型中，根据处理在3至5小时的一段 时间后到达该平衡状态，并且很可能对应于润肤剂物质渗透入角质细 胞间脂质空间以稳定后者所需要的时间。

由于溶解度的原因，在所述联合中β-谷甾醇的比例不应大于5％。 因此，该5％的值似乎是在产品功效方面的最佳折衷。

使用组合物B1T[ISS(47.5％)、β-谷甾醇(5％)、三-2-乙基己酸 甘油酯(47.5％)]使得能够比组合物B1或1更快地达到最小应力(图 3)。