一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用

摘要

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用。本发明提供了一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片，所述盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的原料包括：盐酸纳布啡、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶和交联聚维酮。本发明还提供了所述的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法以及所述的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片或所述制备方法得到的产品在抗瘙痒中的应用。本发明提供的一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用，有效解决了现有技术中，盐酸纳布啡缓释片的骨架缓释层释放曲线重现性不好的技术缺陷。同时，本发明还具有原料易得以及生产成本低的优点。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的 制备方法及应用。

背景技术

盐酸纳布啡是一种阿片受体激动剂，目前上市注射剂适应症包括：1、中 度至重度疼痛如创伤、术后、癌症、肾或胆绞痛的止痛：2、心肌梗死和心绞 痛病人的止痛。盐酸纳布啡μ受体拮抗剂和κ受体激动剂具有双重作用机制， 研究表明，在动物研究和人体临床试验显示，盐酸纳布啡具有抗瘙痒的疗效， 慢性瘙痒是多种皮肤病的特征，如：异位性湿疹、银屑病、扁平癣和疥疮等； 也发生在各种非皮肤性疾病中，如：胆汁淤积，慢性肾脏疾病、骨髓增生性 疾病和甲状腺功能亢进症等；神经性原因(如：背痛痛、肱桡肌瘙痒和手臂 痒等)以及精神因素也可能会导致慢性瘙痒。慢性瘙痒一般会持续六周，它 可能涉及整个皮肤或只发生在特定的领域，如：头皮、上背部、手臂或腹股 沟等。慢性瘙痒的发病率随着年龄的增加而增加，会严重影响患者睡眠并引 起患者疯狂、焦虑和抑郁情绪，极大影响生活质，据数据显示，抗瘙痒药全 球市场潜力有300亿美元，因此该药市场前景十分广阔。

因此，已有本领域技术人员开发了盐酸纳布啡缓释片并进行了临床试验。 然而，现有技术制备出的骨架缓释层释放曲线重现性不好；而且，现有技术 中所使用的亲水凝胶骨架材料黄原胶及刺刺槐豆角，非常用辅料，来源较少， 生产成本高。

因此，研发出一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用，用于 解决现有技术中，盐酸纳布啡缓释片的骨架缓释层释放曲线重现性不好的技 术缺陷，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及 应用，用于解决现有技术中，盐酸纳布啡缓释片的骨架缓释层释放曲线重现 性不好的技术缺陷。

本发明提供了一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片，所述盐酸纳布啡凝胶骨 架缓释片的原料包括：盐酸纳布啡、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂 酸镁、微粉硅胶和交联聚维酮。

优选地，以质量份计，所述盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的原料包括：盐 酸纳布啡40～70份、羟丙基甲基纤维素40～60份、微晶纤维素100～140份、 硬脂酸镁15～25份、微粉硅胶5～10份和交联聚维酮2～6份。

优选地，以质量份计，所述盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的原料包括：盐 酸纳布啡50～60份、羟丙基甲基纤维素45～55份、微晶纤维素110～130份、 硬脂酸镁16～20份、微粉硅胶7～10份和交联聚维酮3～5份。

优选地，以质量份计，所述盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的原料包括：盐 酸纳布啡60份、羟丙基甲基纤维素50份、微晶纤维素130份、硬脂酸镁18 份、微粉硅胶9份和交联聚维酮3份。

本发明还提供了包括以上任意一项所述的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的 原料的制备方法，所述制备方法为：步骤一、称取第一份量盐酸纳布啡、羟 丙基甲基纤维素、第一份量微晶纤维素和第一份量硬脂酸镁，分别过筛后混 合，得缓释层；步骤二、称取第二份量盐酸纳布啡、第二份量微晶纤维素、 微粉硅胶、交联聚维酮和第二份量硬脂酸镁，分别过筛后混合，得速释层； 步骤三、将所述缓释层和所述速释层制备双层片，得产品。

优选地，所述第一份量盐酸纳布啡与所述第二份量盐酸纳布啡的质量比 为3:1，所述第一份量微晶纤维素和所述第二份量微晶纤维素的的质量比为 10:3，所述第一份量硬脂酸镁与所述第二份量硬脂酸镁的质量比为5:1。

优选地，所述第一份量盐酸纳布啡过筛后的粒径为20～40目，所述羟丙 基甲基纤维素过筛后的粒径为20～40目，所述第一份量微晶纤维素过筛后的 粒径为20～40目，所述第一份量硬脂酸镁过筛后的粒径为20～40目。

优选地，所述第二份量盐酸纳布啡过筛后的粒径为20～40目，所述第二 份量微晶纤维素过筛后的粒径为20～40目，所述微粉硅胶过筛后的粒径为 20～40目，所述交联聚维酮过筛后的粒径为20～40目，所述第二份量硬脂酸镁 过筛后的粒径为20～40目。

优选地，所述产品的硬度为11～16Kp。

本发明还提供了包括以上任意一项所述的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片或 以上任意一项所述的制备方法得到的产品在抗瘙痒中的应用。

综上所述，本发明提供了一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片，所述盐酸纳 布啡凝胶骨架缓释片的原料包括：盐酸纳布啡、羟丙基甲基纤维素、微晶纤 维素、硬脂酸镁、微粉硅胶和交联聚维酮。本发明还提供了包括以上任意一 项所述的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的原料的制备方法，所述制备方法为： 步骤一、称取第一份量盐酸纳布啡、羟丙基甲基纤维素、第一份量微晶纤维 素和第一份量硬脂酸镁，分别过筛后混合，得缓释层；步骤二、称取第二份 量盐酸纳布啡、第二份量微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和第二份量硬 脂酸镁，分别过筛后混合，得速释层；步骤三、将所述缓释层和所述速释层 制备双层片，得产品。本发明还提供了包括以上任意一项所述的盐酸纳布啡 凝胶骨架缓释片或以上任意一项所述的制备方法得到的产品在抗瘙痒中的应 用。本发明提供的一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用，有效 解决了现有技术中，盐酸纳布啡缓释片的骨架缓释层释放曲线重现性不好的 技术缺陷。同时，本发明提供的一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法 及应用，还具有原料易得以及生产成本低的优点。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发 明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为了更详细说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种盐酸纳布 啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用，进行具体地描述。

实施例1

本实施例提供了制备1000片60mg规格的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的 制备方法。

称取盐酸纳布啡45g过筛至30目、羟丙基甲基纤维素40g过筛至30目、 微晶纤维素100g过筛至30目和硬脂酸镁15g过筛至30目后，混合，得缓释 层1。

称取盐酸纳布啡15g过筛至30目、微晶纤维素30g过筛至30目、微粉 硅胶9g过筛至30目、交联聚维酮3g过筛至30目和硬脂酸镁3g过筛至30 目后，混合，得速释层1。

将缓释层1和速释层1采用双层压片机制备双层片，得产品1，产品1的 硬度为12Kp。

实施例2

本实施例提供了制备1000片60mg规格的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的 制备方法。

称取盐酸纳布啡45g过筛至40目、羟丙基甲基纤维素50g过筛至20目、 微晶纤维素100g过筛至30目和硬脂酸镁15g过筛至30目后，混合，得缓释 层2。

称取盐酸纳布啡15g过筛至20目、微晶纤维素30g过筛至20目、微粉 硅胶9g过筛至20目、交联聚维酮3g过筛至20目和硬脂酸镁3g过筛至20 目后，混合，得速释层2。

将缓释层2和速释层2采用双层压片机制备双层片，得产品2，产品2的 硬度为11Kp。

实施例3

本实施例提供了制备660片90mg规格的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制 备方法。

称取盐酸纳布啡45g过筛至30目、羟丙基甲基纤维素50g过筛至40目、 微晶纤维素100g过筛至30目和硬脂酸镁15g过筛至30目后，混合，得缓释 层3。

称取盐酸纳布啡15g过筛至40目、微晶纤维素40g过筛至40目、微粉 硅胶9g过筛至40目、交联聚维酮3g过筛至40目和硬脂酸镁3g过筛至40 目后，混合，得速释层3。

将缓释层3和速释层3采用双层压片机制备双层片，得产品3，产品3的 硬度为15Kp。

实施例4

本实施例提供了制备500片120mg规格的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的 制备方法。

称取盐酸纳布啡45g过筛至30目、羟丙基甲基纤维素50g过筛至30目、 微晶纤维素100g过筛至30目和硬脂酸镁15g过筛至30目后，混合，得缓释 层4。

称取盐酸纳布啡15g过筛至30目、微晶纤维素30g过筛至30目、微粉 硅胶9g过筛至30目、交联聚维酮3g过筛至30目和硬脂酸镁3g过筛至30 目后，混合，得速释层4。

将缓释层4和速释层4采用双层压片机制备双层片，得产品4，产品4的 硬度为15Kp。

对比例1

本对比例提供了现有技术中，制备盐酸纳布啡缓释片的方法。

对比例处方如下，缓释层：盐酸纳布啡45g、黄原胶24g、刺槐豆角36g、 甘露醇120g、二水硫酸钙20g和硬脂酸镁0.8g；

速释层：盐酸纳布啡15g、黄原胶0.726g、刺槐豆胶1.089g、二水合硫酸 钙0.605g和甘露醇3.63g混合物共计6.05g、微晶纤维素35.7g、交联羧甲基 纤维纳3.0g和硬脂酸镁0.3g。

对比例的制备工艺为：

(1)、黄原胶、刺槐豆胶、二水合硫酸钙和甘露醇混合物颗粒的制备： 将黄原胶、刺槐豆胶、二水合硫酸钙和甘露醇在高速混合器/制粒机中干法共 混3分钟，当运行切碎机/叶轮时，向干燥的共混混合物喷洒水，再颗粒化6 分钟，然后停止颗粒化工艺并除去混合器/颗粒化盘，当运行切碎机/叶轮时， 将颗粒再混合1分钟。检测颗粒的一致性后，当运行切碎机/叶轮时，将额外 的水加至颗粒中并再颗粒化3.5分钟，然后将颗粒干燥至LOD(干燥失重)小于 约4wt％，然后使用1521-0033号筛研磨颗粒。

(2)、总混压片：对于缓释层，将纳布啡与持续释放递送系统在高剪切 制粒机中混合3分钟。将混合物用水进行颗粒化直至获得一致的颗粒，然后 将湿物料在流化床干燥器中在70℃干燥20分钟。对于速释层，将纳布啡与持 续释放递送系统、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，在V-共混器中共混10 分钟，使硬脂酸镁通过#30目分离筛。分别将慢速释放层的磨成粉的颗粒与过 筛的硬脂酸镁在V型共混器中混合5分钟，并将速释层的干燥共混物与过筛 的硬脂酸镁在V型共混器中混合5分钟，分别装入料筒，采用双层压片机压 片；硬度10-13Kp。共制得100片规格为60mg/片的盐酸纳布啡缓释片，即为 产品5。

实施例5

本实施例提供了产品1、产品2、产品3、产品4和产品5体外释放率的 测定实验。

采用现有常规技术测定产品的体外释放率，本实施例中，使用的仪器为 USPTypeIII/250mL。测试在pH变化、37℃、15dpm的条件下进行。pH的变 化如下：第一小时pH为1.2，第二小时pH为4.5，第二小时后和测试持续期 间pH为6.8，所得实验结果见表1。

表1：产品体外释放率

从表1可得，产品1、产品2、产品3和产品4的体外释放率的重现性由 于产品5，说明本发明提供的一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应 用，有效解决了现有技术中，盐酸纳布啡缓释片的骨架缓释层释放曲线重现 性不好的技术缺陷。

实施例6

本实施例为产品1、产品2、产品3和产品4的抗瘙痒实验。

兔瘙痒模型建立：奇卡兔30只，体重2.2～3.8Kg，雌雄兼用，试验前1天实 验时用1％硫化钠将动物，脱去兔头右侧颈部耳后部分皮肤的被毛备用,脱毛皮 肤区面积为1.5cm×1.5cm。将奇卡兔随机分为6组，连续5天，耳部静脉注射右 旋糖酐0.85mg·kg^-1，同时每天给予自制产品以纯水送服，一次2片，每日三次， 以兔前爪搔头部、后爪搔躯干作为瘙痒指征，记录5天后兔瘙痒次数，并比较 组间差异。

表2不同组奇卡兔瘙痒次数比较

由表2知，所制备产品均可以抗瘙痒，且剂量较高的抗瘙痒效果越明显

综上所述，本发明提供了一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片，所述盐酸纳 布啡凝胶骨架缓释片的原料包括：盐酸纳布啡、羟丙基甲基纤维素、微晶纤 维素、硬脂酸镁、微粉硅胶和交联聚维酮。本发明还提供了包括以上任意一 项所述的盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的原料的制备方法，所述制备方法为： 步骤一、称取第一份量盐酸纳布啡、羟丙基甲基纤维素、第一份量微晶纤维 素和第一份量硬脂酸镁，分别过筛后混合，得缓释层；步骤二、称取第二份 量盐酸纳布啡、第二份量微晶纤维素、微粉硅胶、交联聚维酮和第二份量硬 脂酸镁，分别过筛后混合，得速释层；步骤三、将所述缓释层和所述速释层 制备双层片，得产品。本发明还提供了包括以上任意一项所述的盐酸纳布啡 凝胶骨架缓释片或以上任意一项所述的制备方法得到的产品在抗瘙痒中的应 用。本发明提供的一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法及应用，有效 解决了现有技术中，盐酸纳布啡缓释片的骨架缓释层释放曲线重现性不好的 技术缺陷。同时，本发明提供的一种盐酸纳布啡凝胶骨架缓释片的制备方法 及应用，还具有辅料易得以及生产成本低的优点。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。