伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法

摘要

本发明涉及一种伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法，包括步骤：1)将伊伐布雷定盐酸盐溶于C2～C4酮中；2)将步骤1)所得物料升温至30～45℃，搅拌反应6～50h；3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体于40～85℃下干燥至干；上述步骤1)的反应物料中含水量为0.1～1％。本发明通过控制反应物料中的含水量替代现有技术中对反应过程中相对湿度的控制，更加便于控制，且无需设置专门的调节设备，便于实现工业化；采用C2～C4酮作为溶剂，避免了晶型中有毒溶剂的残余；将反应温度控制在25～45℃，反应时间控制在6～50h，经过干燥进一步增加了晶型的纯度；本发明制备的delta-d晶型具有较好的储存稳定性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法。

背景技术

伊伐布雷定盐酸盐，(IVA,)3-{3-[([(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯丙氮杂卓-2-酮盐酸盐，结构式如下

伊伐布雷定盐酸盐具有很高的药理价值和临床治疗作用，普遍用于做抗心绞痛药物，尤其是在减慢心率以及治疗心力衰竭方面效果显著。现有技术中已经公开了多种伊伐布雷定盐酸盐晶型，如viz-α(alpha)，β(Beta)，β-d(Beta-d)，γ(gamma)，γ(gamma-d)，δ(delta)，δ-d(delta-d)，晶型Z，晶型X，晶型K，晶型ζ(Greekzed)，晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV，晶型A，ε(epsilon)。

专利EP1775287(US2007/0082886)公开了无水伊伐布雷定盐酸盐delta-d(δ-d)晶型，其是采用乙腈结晶得到delta-d(δ-d)晶型，而根据ICH分级，乙腈属于2类溶剂，这类溶剂在药品中允许存在的含量很低，目前限量为410ppm，因此通过乙腈制备delta-d晶型需要注意ICH中2类溶剂的残留量，一般需要在制备过程中对反应液进行多次稀释，且所得晶型需要另外单独干燥，这就导致了制备过程较为繁琐。

专利WO2013/017582公开了一种利用丙酮溶剂制备晶型delta-d的方法，在该方法中，使用0.7～1.1moL丙酮溶解伊伐布雷定盐酸盐，并在70℃下于真空环境中干燥14小时，制备得到晶型delta-d。该过程虽然在避免使用乙腈的前提下制备出了晶型delta-d，但是其需要在防潮控制箱中放置72小时且严格控制干燥箱内的相对湿度，这需要配备专用设备，难以实现工业化；而如果不配备专门用于控制相对湿度的设备则容易导致产物中出现混晶，产物纯度较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种纯度高、便于实现工业化生产的伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法，该方法可有效避免晶型中有毒溶剂的残余，且结晶过程不需要预期晶型的晶种即可获得目标晶型。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐溶于C2～C4酮中；

2)将步骤1)所得物料升温至30～45℃，搅拌反应6～50h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体于40～85℃下干燥至干；

上述步骤1)的反应物料中含水量为0.1～1％。

作为改进，所述伊伐布雷定盐酸盐的含水量为0～0.5％，所述C2～C4酮的含水量为0.1～0.3％。

在上述方案中，步骤1)中所述C2～C4酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的5～25倍，优选为10～20倍。

在上述各优选方案中，步骤2)中的反应温度为25～30℃，反应时间为6～10h。

步骤1)中所述的C2～C4酮选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。

优选地，步骤3)的干燥条件为真空环境、0.8～1.0MPa、45～55℃、干燥12～24h。采用这样的干燥条件，即使反应过程中产生了微量的混晶，也可经过干燥过程转化为目标晶型delta-d，确保制备的目的产物为纯晶。

与现有技术相比，本发明的优点在于：在制备伊伐布雷定盐酸盐晶型时，反应物料的相对湿度、反应温度、反应时间及干燥条件等都对制备结果具有显著的影响，任何一个条件出现偏差都极易导致制备产物为非目标产物或得到混晶，本发明通过控制反应物料中的含水量替代现有技术中对反应过程中相对湿度的控制，更加便于控制，且无需设置专门的调节设备，便于实现工业化；本发明采用C2～C4酮作为溶剂，干燥时便于将其去除，从而有效避免了晶型中有毒溶剂的残余；本发明将反应温度控制在25～45℃，反应时间控制在6～50h，从而确保反应过程中生成的晶型为delta-d晶型，且过滤后经过干燥进一步增加了晶型的纯度；本发明在制备delta-d晶型时，可采用伊伐布雷定盐酸盐α、δ、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV等作为反应原料，无需采用预期晶型的晶种，进一步为工业化制备提供了条件；另外，本发明制备的delta-d晶型具有较好的储存稳定性。

附图说明

图1为本发明实施例所制备DELTA-D晶型的XRD图谱。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

本发明提供一种伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法，所制备DELTA-D晶型的XRD图谱如图1所示，X射线粉末衍射测试的2θ峰值为：4.1,8.6,9.1,10.9,11.7,14.6,15.3,16.6,17.2,18.1,19.1,19.6,20.1,20.9,21.4,22.1,22.5,23.4,23.9,24.7,25.6,26.2,26.9,27.6,29.1,29.5。具体数据如表1所示。

表1：δ-d晶型的x射线粉末衍射谱在2θ的特征峰

实施例1：

本实施例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型α溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型α的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.1％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐晶型α用量的5倍；

2)将步骤1)所得物料升温至35℃，搅拌反应10h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、40℃、干燥24h。

经检测，本实施例制备的晶型为纯晶DELTA-D。

实施例2：

本实施例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型δ溶于甲基乙基酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型δ的含水量为0，甲基乙基酮的含水量为0.3％，甲基乙基酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的10倍；

2)将步骤1)所得物料升温至30℃，搅拌反应6h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、1.0MPa、85℃、干燥12h。

经检测，本实施例制备的晶型为纯晶DELTA-D。

实施例3：

本实施例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型II溶于甲基异丁基酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型II的含水量为0.5％，甲基异丁基酮的含水量为0.1％，甲基异丁基酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的20倍；

2)将步骤1)所得物料升温至45℃，搅拌反应50h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.9MPa、45℃、干燥15h。

经检测，本实施例制备的晶型为纯晶DELTA-D。

实施例4：

本实施例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型III溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型III的含水量为0.2％，丙酮的含水量为0.3％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的25倍；

2)将步骤1)所得物料升温至45℃，搅拌反应8h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、55℃、干燥15h。

经检测，本实施例制备的晶型为纯晶DELTA-D。

实施例5：

本实施例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型IV溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型IV的含水量为0，丙酮的含水量为0.1％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的10倍；

2)将步骤1)所得物料升温至30℃，搅拌反应6h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、1.0MPa、55℃、干燥20h。

经检测，本实施例制备的晶型为纯晶DELTA-D。

实施例6：

本实施例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型δ溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型δ的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.3％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的20倍；

2)将步骤1)所得物料升温至30℃，搅拌反应6h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、45℃、干燥15h。

经检测，本实施例制备的晶型为纯晶DELTA-D。

对比例1：

本对比例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型δ溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型δ的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.3％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的20倍；

2)将步骤1)所得物料升温至80℃，搅拌反应6h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、45℃、干燥15h。

经检测，本实施例制备的晶型为α，可见，反应温度过高无法得到本发明的目标产物。

对比例2：

本对比例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型δ溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型δ的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.3％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐用量的20倍；

2)将步骤1)所得物料升温至25℃，搅拌反应6h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、45℃、干燥15h。

经检测，本实施例制备的晶型为α、δ、δ-d混晶，可见，反应温度过低无法得到本发明的目标产物。

对比例3：

本对比例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型α溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型α的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.1％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐晶型α用量的5倍；

2)将步骤1)所得物料升温至35℃，搅拌反应10h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、35℃、干燥24h。

经检测，本实施例制备的晶型为δ，可见，干燥温度过低无法得到本发明的目标产物。

对比例4：

本对比例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型α溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型α的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.1％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐晶型α用量的5倍；

2)将步骤1)所得物料升温至35℃，搅拌反应5h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、35℃、干燥24h。

经检测，本实施例制备的晶型为α、δ、δ-d混晶，可见，反应时间过短无法得到本发明的目标产物。

对比例5：

本对比例伊伐布雷定盐酸盐晶型变体DELTA-D的制备方法包括以下步骤：

1)将伊伐布雷定盐酸盐晶型α溶于丙酮中，其中，伊伐布雷定盐酸盐晶型α的含水量为0.1％，丙酮的含水量为0.4％，丙酮用量为伊伐布雷定盐酸盐晶型α用量的5倍；

2)将步骤1)所得物料升温至35℃，搅拌反应5h；

3)在氮气气氛下，将步骤2)所得反应体系过滤，并将所得固体进行干燥，干燥条件为真空环境、0.8MPa、35℃、干燥24h。

经检测，本实施例制备的晶型为δ、δ-d混晶，可见，溶剂的含水量超过0.3％无法得到本发明的目标产物。

将本实施例制备的DELTA-D晶型置于40℃、相对湿度60～70％下储存3个月，未检测出其它形式晶型，即DELTA-D晶型未发生转晶，具有较好的储存稳定性。