一种盐酸右美托咪定晶型C及其制备方法

摘要

本发明提供一种盐酸右美托咪定C，该晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在7.511、11.983、12.622、16.307、17.597、24.084处显示特征峰。该晶型具有好的稳定性和水溶性。

说明书

技术领域：

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种盐酸右美托咪定晶型C及其制备方法。

背景技术：

盐酸右美托咪定(dexmedetomidinehydrochloride)用于治疗ICU镇静及术中术后镇痛。盐酸右美托咪定结构式如下所式：

文献Characterizationandhygroscopicpropertiesofdexmedetomidinehydrochloride,anewdrugsubstanceEuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,1(1994)219-225公开了盐酸右美托咪定晶型A、晶型B。

发明内容：

本发明提供一种盐酸右美托咪定晶型C及其制备方法及应用，该盐酸右美托咪定的晶型C可用于制备药物组合物。

一方面，本发明提供一种盐酸右美托咪定晶型C，其特征在于，该晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在7.511、11.983、12.622、16.307、17.597、24.084处显示特征峰。进一步的，所述的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在13.950、15.158、17.318、18.791、22.913、24.929处显示特征峰。更进一步的，所述的晶型具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图。

本发明提供的晶型C的DSC分析中，在159.3℃有吸热峰。

制备右美托咪定晶型C的方法包含如下步骤：

(1)将盐酸右美托咪定溶解在烷烃类的有机溶剂中，水浴加热至30～100℃，搅拌1～8小时，配制成饱和溶液；

(2)减压过滤，滤液减压蒸除溶剂，温度40～80℃；

(3)所得固体45℃烘干4小时，即得晶型C。

在右美托咪定晶型C制备方法中，所述的烷烃为C₅-C₁₀的烷烃或它们的混合物；其中所述的C₅-C₁₀的烷烃为正己烷、正庚烷。

其中“±0.2”为允许的测量误差范围

本发明提供的晶型C，具有如图2所示的特征X-射线粉末衍射谱图。

所述的盐酸右美托咪定晶型C的X-射线图的数据示于表1：

表1：

有益的技术效果：本发明提供的晶型具有好的水溶性，保证了盐酸右美托咪定在短时间内的完全溶解，有利于粉针剂的使用；同时，该晶型吸湿性显著降低，保证了产品更低的含水量，使得盐酸右美托咪定原料在贮存期内质量更稳定。

附图说明

图1右美托咪定盐酸盐晶型A的X-射线粉末衍射谱图

图2右美托咪定盐酸盐晶型C的X-射线粉末衍射谱图

图3右美托咪定盐酸盐C晶型6个月加速试验后的X-射线粉末衍射谱图

图4右美托咪定盐酸盐晶型C高湿10天晶型稳定性的X-射线粉末衍射谱图

图5盐酸右美托咪定晶型A高湿10天晶型稳定性数据的X-射线粉末衍射谱图

具体实施方式：

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

本发明所述的X-射线粉末衍射图在BrukerD8FocusX-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：

X-射线参数：Cu/Kα

电压：40仟伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40度

取样步长：0.02度

取样步速：0.5秒/步

本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC200F3检测，温度范围40～200℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。

对比例1

根据文献Characterizationandhygroscopicpropertiesofdexmedetomidinehydrochloride,anewdrugsubstanceEuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,1(1994)219-225报道的方法，得出晶体经X-射线粉末衍射证明为右美托咪定盐酸盐的晶型A。如图1所示。

实施例1

取右美托咪定晶型A适量，溶解到环己烷、正己烷或正庚烷中，配制成饱和溶液，室温或4摄氏度静置析晶，过滤烘干即得晶型C。该产物经X-射线粉末衍射证明为右美托咪定盐酸盐的晶型。X-射线粉末衍射图如图2所示，数据如表1所示。

实施例2

取右美托咪定晶型A适量，溶解到正己烷(70℃)中，配制成饱和溶液，加热回流，减压过滤，旋蒸除去溶剂，45℃烘干即得晶型C。该产物经X-射线粉末衍射证明为右美托咪定盐酸盐的晶型C。

实施例3

取右美托咪定晶型A适量，溶解到正庚烷(90℃)中，配制成饱和溶液，加热回流，减压过滤，旋蒸除去溶剂，50℃烘干即得晶型C。该产物经X-射线粉末衍射证明为右美托咪定盐酸盐的晶型C。

实施例4

取右美托咪定晶型A适量，溶解到正庚烷(30℃)中，配制成饱和溶液，加热回流，减压过滤，旋蒸除去溶剂，80℃烘干即得晶型C。该产物经X-射线粉末衍射证明为右美托咪定盐酸盐的晶型。

实施例5

取右美托咪定晶型A适量，溶解到正己烷(60℃)中，配制成饱和溶液，加热回流，减压过滤，旋蒸除去溶剂，60℃烘干即得晶型C。该产物经X-射线粉末衍射证明为右美托咪定盐酸盐的晶型C。

试验例1：盐酸右美托咪定C晶型稳定性试验

实施例1得到的盐酸右美托咪定晶型C的稳定性进行考察

对盐酸右美托咪定晶型C分别进行恒湿(RH65％)、高温(60℃)、光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素实验。分别于5天、10天取样进行含量检测，并与0天的结果进行对照，结果见表2。并进行HPLC含量测定。

表2.盐酸右美托咪定晶型晶型稳定性影响因素试验

从表2的数据得知，盐酸右美托咪定晶型C在高温10天、光照10天，恒湿10天条件下，晶型C的化学性质稳定，含量均能够达到99.60％以上，未发生降解等副反应。另外6个月加速实验，盐酸右美托咪定C晶型的X-射线衍射谱与0天数据一致(见表3、附图3)，没有发生转晶现象。

右美托咪定新晶型C高湿92.5％10天晶型稳定性，(见附图4)；盐酸右美托咪定晶型A高湿92.5％10天晶型稳定性数据(见附图5)。右美托咪定无水物晶型B，根据文献报道：Characterizationandhygroscopicpropertiesofdexmedetomidinehydrochloride,anewdrugsubstance，该晶型在高湿条件下可转为水合物晶型A，

上述实验表明本发明提供的晶型C的稳定性优于晶型A和晶型B，本发明提供的晶型C更适宜药用制剂，更有利于存储。

表3、长期6月衍射角：

实施例2：盐酸右美托咪定C晶型的溶解性试验：

测试条件：根据中国药典2010年版二部凡例溶解度项下的有关规定，分别称取盐酸右美托咪定IV晶型、I晶型适量，加入不同的溶剂，在25℃每隔5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，测定结果见下表：

表3：盐酸右美托咪定的溶解性数据表

上述实验表明，盐酸右美托咪定晶型C与盐酸右美托咪定晶型A的溶解度相似，溶解性很好，满足临床对溶解性的需要。