局部光动力疗法

摘要

本发明提出利用光密度指数来规划和引导有效的治疗的通过血管靶向光动力疗法治疗前列腺癌的改进方法、以及规划治疗的改进方法。

说明书

背景技术

一些患早期前列腺癌的男性一方面寻求全腺治疗法的替代方法，而另一 方面寻求无需治疗性干预的主动监测。目前越来越多地希望在保留正常的前 列腺组织的同时用选择性疗法治疗癌症。这些选择性疗法包括能够从良性组 织中鉴别肿瘤的肿瘤靶向性方法和局部疗法(focaltherapy)(其中选择性由空 间定向点消融(spatially-directedfocalablation)来实现)。

在局部疗法当中，由于随着性能经改进的新一代光敏药剂的开发，光动 力疗法(photodynamictherapy，PDT)(其中，将光敏药剂(photosensitizingagent) 全身性地给药并且在肿瘤部位局部光敏化)已经成为一个越来越具有吸引力 的选择。值得注意的是，这些新药剂是细菌叶绿素的含金属的衍生物，在过 去的十年里，其中两种已提前进入人体临床试验：钯-脱镁叶绿甲酯一酸 (Pd-Bacteriopheophorbide)(padoporfin公司;WST09;)(参见 Koudinovaetal.,“PhotodynamictherapywithPd-Bacteriopheophorbide (TOOKAD):successfulinvivotreatmentofhumanprostaticsmallcellcarcinoma xenografts,”Int.J.Cancer104(6):782-9(2003);Weersinketal.,“Techniquesfor deliveryandmonitoringofTOOKAD(WST09)-mediatedphotodynamictherapy oftheprostate:clinicalexperienceandpracticalities,”JPhotochemPhotobiolB. 79(3):211-22(2005);Trachtenbergetal.,“Vasculartargetedphotodynamic therapywithpalladium-bacteriopheophorbidephotosensitizerforrecurrent prostatecancerfollowingdefinitiveradiationtherapy:assessmentofsafetyand treatmentresponse,”JUrol.178(5):1974-9(2007);Trachtenbergetal., “Vascular-targetedphotodynamictherapy(padoporfin,WST09)forrecurrent prostatecancerafterfailureofexternalbeamradiotherapy:astudyofescalating lightdoses,”BJUInt.102(5):556-62(2008);Madar-Balakirskietal.,“Permanent occlusionoffeedingarteriesanddrainingveinsinsolidmousetumorsby vasculartargetedphotodynamictherapy(VTP)withTookad,”PLoSOne 5(4):e10282(2010))和其最近的一种经改进的阴离子衍生物，钯3¹-氧代-15- 甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺 (Palladium3¹-oxo-15-methoxycarbonylmethyl-rhodobacteriochlorin13¹-(2-sulfoet hyl)amide,WST11;Soluble^TM)(参见Mazoretal., “WST-11,ANovelWater-solubleBacteriochlorophyllDerivative:Cellular Uptake,Pharmacokinetics,BiodistributionandVascular-targetedPhotodynamic ActivityUsingmelanomaTumorsasaModel,”Photochemistry&Photobiology 81:342-351(2005);Brandisetal.,“NovelWater-solubleBacteriochlorophyll DerivativesforVascular-targetedPhotodynamicTherapy:Synthesis,solubility, PhototoxicityandtheEffectofSerumProteins,”Photochemistry&Photobiology 81:983-993(2005);Ashuretal.,“PhotocatalyticGenerationofOxygenRadicals bytheWater-SolubleBacteriochlorophyllDerivativeWST-11,Noncovalently BoundtoSerumAlbumin,”J.Phys.Chem.A113:8027-8037(2009))。

光动力疗法所面临的挑战之一是需要定义预期的治疗规划(prospective treatmentplan)，其引导光纤的位置，以便于在所需的前列腺组织的三维空间 内提供治疗有效的光剂量，而不会造成对其他结构(如尿道和直肠)的不可接 受的附带损害。光、光敏药剂和氧、以及在前列腺中光与药物分布的异质性 之间复杂的相互作用，使得当前的方法对于治疗规划来说是计算密集的(参 见Davidsonetal.,“Treatmentplanninganddoseanalysisforinterstitial photodynamictherapyofprostatecancer,”Phys.Med.Biol.54:2293-2313 (2009))。计算要求排除手术中的实时调整。

第二个挑战来自于存在治疗有效的光剂量阈值的临床观察，并且此阈剂 量在接受相同的光敏药剂，并且根据相同的算法规划其中的光纤放置和光剂 量的患者中间显示出很大的不同(参见Davidsonetal.,“Treatmentplanning anddoseanalysisforinterstitialphotodynamictherapyofprostatecancer,”Phys. Med.Biol.54:2293-2313(2009))。这在治疗前的光剂量的选择中以及从而在 规划有效的治疗中构成了挑战。

因此，存在对在治疗前就可确定治疗有效的阈剂量的方法的持续需求。 存在对治疗规划软件的进一步的需要，该软件将对这样的治疗有效的阈剂量 的计算并入到规划算法(planningalgorithm)中。

发明内容

使用光敏药剂，钯3¹-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺 基乙基)酰胺(WST11;Soluble^TM)时，我们发现，可计算预测了前 列腺肿瘤的光动力疗法的疗效的光密度指数(LightDensityIndex,“LDI”)。早 在治疗1周后，对疗效的预测已经通过MRI得到了验证，并且在治疗6个 月后经由活检阴性被进一步验证。根据历史数据，可用LDI来确定治疗有效 的光剂量阈值，提供可容易计算的剂量参数，该参数可用在预期的治疗规划 中以增加治疗成功的可能性，在增加治疗成功的可能性的同时，不会明显增 加计算的复杂性并可能减少计算的复杂性。

因此，在第一个方面，提供了治疗前列腺癌的方法。该方法包括将光敏 药剂全身给药于患前列腺肿瘤的病人，然后通过至少一个定位于肿瘤近端 (proximaltothetumor)的光纤传送适当波长的光以激活(activating)光敏药剂， 其中，所施加的光剂量等于或大于事先确定的治疗有效的光密度指数(LDI) 的阈值(threshold)。

在各个实施方式中，根据在使用相同的光敏药剂的情况下获得的历史数 据，事先确定治疗有效的LDI阈值。在某些实施方式中，使用相同的光敏药 剂、在相同的全身剂量下给药来获得历史数据，有时使用相同的光敏药剂、 在相同的全身剂量下给药以及相同波长的传送光来获得历史数据。

在各典型的实施方式中，将光敏药剂静脉给药。

在某些实施方式中，光敏药剂为钯3¹-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细 菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺，或其可药用的盐，包括二钾盐。在某些实施 方式中以3-6mg/kg，包括4mg/kg的剂量静脉给药钯3¹-氧代-15-甲氧基羰 基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺或其可药用的盐。在使用这种光 敏药剂的某些实施方式中，光传送的剂量为200J/cm以及LDI阈值为1.0。

在一些实施方式中，由多个光纤来传送激活光(activatinglight)，该纤维 通常用会阴部近距离治疗的模板来定位。通常情况下，以近似于全身性给药 的光敏药剂的吸收最大值的波长来传送光。

在相关方面，提出对前列腺癌的光动力疗法的改进，其中全身性给药光 敏药剂，然后通过至少一个定位于肿瘤近端的光纤传送适当波长的光以激活 光敏药剂。改进包括传送等于或大于事先确定的治疗有效的光密度指数(LDI) 阈值的光剂量。

在另一方面，治疗有效的光密度指数阈值被用于规划患者特异的前列腺 癌的光动力治疗的改进方法，包括规划前列腺癌的血管靶向光动力治疗。改 进包括依据计划治疗体积(PTV)和事先确定的治疗有效的光密度指数阈值设 置待用于治疗的照明纤维(illuminatingfiber)的总长度。

在典型的实施方式中，照明纤维的总长度是作为PTV与事先确定的治 疗有效的光密度指数阈值的乘积或其纯量倍数(scalarmultiple)来计算的。治 疗有效的LDI阈值通常是根据使用相同的光敏药剂而得的历史数据，往往根 据使用相同的光敏药剂、在相同的全身剂量下给药而得的历史数据来事先确 定的。在某些实施方式中，治疗有效的LDI阈值是根据使用相同的光敏药剂、 在相同的全身剂量下给药、相同波长的传送光、相同的光密度而得的历史数 据来确定的。

在另一方面，提出了一种用于治疗规划的计算机程序产品(computer programproduct)。该程序产品包括具有收录在其中的计算机可读程序代码的 计算机可用介质(usablemedium)，所述计算机可读程序代码适于由计算机来 执行，以实施用于产生前列腺癌的光动力疗法的改进的患者特异性治疗规划 的方法。计算机执行的方法包括如下步骤：依据计划治疗体积(PTV)和事先 确定的治疗有效的光密度指数阈值设置有效治疗所需的照明纤维的总长度。

在一些实施方式中，照明纤维的总长度是作为PTV与事先确定的治疗 有效的光密度指数阈值的乘积或其纯量倍数(scalarmultiple)来计算的。在一 些实施方式中，治疗有效的LDI的阈值是根据历史数据事先确定的，其中， 使用的光敏药剂与正在计划使用的相同。在各实施方式中，治疗有效的LDI 阈值是根据由使用相同的光敏药剂、在相同的全身剂量下给药而得的历史数 据，以及根据由使用相同的光敏药剂、在相同的全身剂量下给药、相同波长 的传送光、相同的光密度而得的历史数据来事先确定的。

在另一方面，提出了由计算机实施的辅助方法，该方法用于规划通过光 动力疗法的患者的治疗，其中，须向患者给药预定的光敏药剂，然后使其接 受在预定波长的照射，该照射通过设计成向治疗区域中引入插入长度的至少 一个的照明纤维来进行。该辅助方法包括：计算治疗区域的计划治疗体积， PTV；确定治疗有效的光密度指数、即LDI的阈值；以及然后依据计划治疗 体积，PTV和上述事先确定的治疗有效的光密度指数阈值设置待用于治疗的 上述至少一个的照明纤维的总长度。

具体实施方式

使用光敏药剂，钯3¹-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺 基乙基)酰胺(Soluble^TM)时，我们发现，可计算预测了前 列腺肿瘤的光动力疗法的疗效的光密度指数(“LDI”)。早在治疗1周后，对疗 效的预测已经通过MRI得到了验证，并且在治疗6个月后经由活检阴性被 进一步验证。根据历史数据，可用LDI来确定治疗有效的光剂量阈值，提供 可容易计算的剂量参数，该参数可用在预期的治疗规划中以增加治疗成功的 可能性，在随着增加治疗成功的可能性的同时，不会明显增加计算的复杂性 并可能减少计算的复杂性。

因此，在第一个方面，提供了治疗前列腺癌的方法。该方法包括将光敏 药剂全身给药于患前列腺肿瘤的病人，然后通过至少一个定位于肿瘤近端的 光纤传送适当波长的光以激活光敏药剂，其中，所施加的光剂量等于或大于 事先确定的治疗有效的光密度指数(LDI)的阈值。

LDI

光密度指数(“LDI”)的计算公式为：

LDI=Σ(n)L/PTV

其中，Σ(n)L为所有照明纤维的总长度以及PTV为计划治疗体积。在典 型的实施方式中，所有照明纤维的长度以厘米为单位来测量，以及计划治疗 体积以毫升为单位来测量。

使用已知的治疗规划方法来规划计算LDI中使用的患者特异的PTV。 在一些实施方式中，根据一系列患者前列腺的MRI图像的体积重建推导出 PTV，通常是根据横向的一系列图像，利用其中的多个，通常利用其全部来 推导，已将肿瘤的边缘勾勒出来。通常由放射科医生或外科医生来完成在断 面图像(sectionalimage)上的肿瘤边缘的轮廓描绘，但在某些实施方式中，肿 瘤边缘的判别是由图像识别软件来完成的，其随后通常由放射科医生或外科 医生来检查。使用标准的数字图像处理的技术和算法来进行体积重建 (volumereconstruction)。在典型的实施方式中，PTV规划包括额外的轮廓体 积(envelopingvolume)，以确保治疗足以完全包括实际的肿瘤边缘。在这样 的实施方式中，治疗规划软件通常将用户选择的或软件预定的边缘添加到在 其中肿瘤边缘已受到限制的每个二维断面图像中。在一些实施方式中，在体 积重建后可添加边缘，但这种计算是更为复杂的方法目前不是优选的。在一 些实施方式中，PTV的计算依据Davidsonetal.,“Treatmentplanninganddose analysisforinterstitialphotodynamictherapyofprostatecancer,”Phys.Med. Biol.54:2293-2313(2009)中描述的方法。

治疗有效的LDI阈值

治疗有效的LDI阈值是在治疗之前确定的。在典型的实施方式中，根据 历史的临床数据来事先确定治疗有效的LDI阈值。

在典型的实施方式中，首先关联具有一种或多种后期观察到的患者特异 性结果的一系列历史患者中的每一位的治疗LDI(treatmentLDI)的大小来确 定治疗有效的LDI阈值。后期观察到的结果从领域中公认的结果中选择，包 括临床结果，如治疗后的存活、肿瘤阶段或级别的变化，或更典型地从放射 学和/或病理学的结果中选择，该结果作为有用的替代物(surrogate)是领域中 公认的，如在治疗后的MRI上显示的组织坏死的证据或治疗后的阴性活检 的百分比。

在一些实施方式中，使用实际的经治疗体积(actiualtreatedvolume，ATV) 代替历史预期的PTV由历史数据来计算治疗LDI。根据在治疗后的MRI图 像上观察到的坏死面积来有利地计算所述的ATV，根据在治疗1周后、1个 月后、2个月后、3个月后、和/或6个月后拍摄MRI图像。在某些实施方式 中，由根据一系列患者前列腺的治疗后的MRI图像的体积重建推导出ATV， 通常是根据横向的一系列图像，利用其中的多个，通常利用其全部来推导， 已将坏死区或血流灌注不足区(hypoperfusedarea)的边缘勾勒出来。通常由放 射科医生或外科医生来完成在断面图像上的坏死区或血流灌注不足区的轮 廓，但在某些实施方式中，边缘的判别是由图像识别软件来完成的，其随后 通常由放射科医生或外科医生来检查。使用标准的数字图像处理的技术和算 法来进行体积重建。

在典型的实施方式中，标准的统计学方法将被应用于相关的治疗LDI 和结果数据，以确定提供了统计可靠性的预期程度的治疗有效的阈值。例如， 在下文的实施例1中，我们确定了治疗有效的LDI阈值，其具有与以PTV 的百分比表示的治疗1周后的MRI上的预测的坏死体积相对应的<0.01的P 值，并且还具有与治疗6个月后的阴性活检的百分比相对应的<0.01的P值。 任何选定的治疗有效的LDI阈值可相对于不同的结果提供统计学显著性的 不同程度。

因为治疗有效的LDI阈值可能会随光敏药剂的选择、其全身剂量、以及 传送到局部前列腺的照射波长而变化，治疗有效的LDI阈值通常有利地由前 期临床上在受试者中使用与待使用的光敏药剂相同的光敏药剂得出历史数 据来推导。在一些实施方式中，历史数据来自于在受试者中使用相同的光敏 药剂、在相同的全身剂量下给药。在一些实施方式中，历史数据来自于在受 试者中使用相同的光敏药剂、在相同的全身剂量下给药、以及用相同的波长 照射。另外，因为治疗有效的LDI阈值可能会随通过每个纤维传送的光密度 (例如，以焦耳/cm为单位)而不同，治疗有效的LDI阈值通常有利地由前期 临床上在受试者中使用与待使用的光密度相同的光密度得出的历史数据来 推导。

预先确定的治疗有效的LDI阈值并不需要根据每一个待治疗的病人的 历史数据来重新计算。在典型的实施方式中，根据治疗规划算法，治疗有效 的LDI阈值被视作一个常数，通常是用户输入的。然而，可以预见的是，随 着可以获得额外的历史数据(如额外患者的数据，和/或包括在已有的计算中 的患者的附加的结果数据)，周期性地将重新计算治疗有效的LDI阈值。此 外，在某些实施方式中，将针对所定义的历史患者的亚群体来单独计算治疗 有效的LDI阈值，以及基于患者与历史亚群体的相似性来选择用于进行治疗 指定患者的治疗有效的LDI阈值。

光敏药剂

以其二钾盐的形式使用光敏药剂，钯3¹-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红 细菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺(WST11;TOOKADSoluble^TM)，来证明LDI 参数预测治疗效果的功效。

因此，在本发明的这方面方法的优选的实施方式中，所述光敏药剂为钯 3¹-氧代-15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺，或其可药 用的盐。以其非离子化形式存在的WST11化合物具有下面给出的式(Ia)中的 结构，其中，根据IUPAC标准命名法来编号四吡咯碳原子：

在各实施方式中，可药用的WST11的盐有利包括的选自一价和二价碱 金属和碱土金属阳离子的平衡离子，例如，一个或多个K⁺、Na⁺、Li⁺和Ca²⁺。 在一个目前特别优选的实施方式中，使用了二钾盐，如式Ib所示：

式Ia和Ib化合物根据已知的方法制备。参见WO2004/045492和美国 预授权申请公开US2006/01422260A1，其公开的内容通过引用以其全文合 并于此。

在其他实施方式中，所述光敏药剂为式II化合物：

其中，M表示2H或选自二价Pd、Pt、Co、Sn、Ni、Cu、Zn和Mn以 及三价Fe、Mn和Cr的金属原子;

R₁、R₂和R₄各自独立地为Y-R₅；

Y为O、S或NR₅R₆；

R₃选自–CH=CH₂、-C(=O)-CH₃、-C(=O)-H、-CH=NR₇、-C(CH₃)=NR₇、 -CH₂-OR₇、-CH₂-SR₇、-CH₂-NR7R′₇、-CH(CH₃)-OR₇、-CH(CH₃)-SR₇、 -CH(CH₃)-NR₇R′₇、-CH(CH₃)Hal、-CH₂-Hal、-CH₂-R₇、-CH=CR₇R′₇、 -C(CH₃)=CR₇R′₇、-CH=CR₇Hal、-C(CH₃)=CR₇Hal和-C≡CR₇；

R₅、R₆、R₇和R′₇各自独立地为H或选自由以下构成的组：

(a)C₁-C₂₅烃基，其任选包含一个或多个杂原子、碳环或杂环部分，和/ 或任选被选自卤素、氧代、OH、SH、CHO、NH₂、CONH₂、带负电荷的基 团、和在生理pH条件下转化为带负电荷的基团的酸性基团的一个或多个官 能团取代；

(b)氨基酸、肽或蛋白质的残基；和

(c)当Y为O或S时,R₅可进一步为R₈⁺；

m为0或1；和

R₈⁺为H⁺或阳离子;

条件是：

(i)R₅、R₆、R₇和R′₇中的至少一个、优选两个为如上述(a)中定义的由带 负电荷的基团或在生理pH条件下转化为带负电荷的基团的酸性基团取代的 烃链；或

(ii)R₁、R₂和R₄中的至少一个，优选两个为OH、SH、O^-R₈⁺或S^-R₈⁺； 或

(iii)R₁、R₂和R₄中的至少一个为OH、SH、O^-R₈⁺或S^-R₈⁺，和R₅、R₆、 R₇和R′₇中的至少一个为由带负电荷的基团或在生理pH条件下转化为带负 电荷的基团的酸性基团取代的烃链；或

(iv)R₁、R₂和R₄中的至少一个为OH、SH、O^-R₈⁺或S^-R₈⁺，和R₅、R₆、 R₇和R′₇中的至少一个为氨基酸、肽或蛋白质的残基；或

(v)R₅、R₆、R₇和R′₇中的至少一个为由带负电荷的基团或在生理pH条 件下转化为带负电荷的基团的酸性基团取代的烃链,和R₅、R₆、R₇和R′₇中 的至少一个为氨基酸、肽或蛋白质的残基；

但是排除其中M如定义的、R₃为-C(=O)CH₃、R₁为OH或OR₈⁺、R₂为 -OCH₃的式I化合物，和其中M为2H、R₃为-C(=O)CH₃、R₁、R₂和R₄为 OH、以及m为0或1的式II化合物。

在式II的光敏药剂的各实施方式中，带负电荷的基团选自COO^–、COS^–、 SO₃^–、和/或PO₃^2–。在各实施方式中，在生理pH条件下转化为带负电荷的 基团的酸性基团选自COOH、COSH、SO₃H、和/或PO₃H₂。在某些实施方式 中，R₁为Y-R₅；Y为O、S或NH；R₅为由选自OH、SH、SO₃H、NH₂、CONH₂、 COOH、COSH、PO₃H₂的官能团取代的烃链。在选择的实施方式中，R₅为 氨基酸、肽或蛋白质的残基。有利的是，M为2价钯原子。

在式II光敏药剂的某些实施方式中，

M表示2H、二价Pd、Cu或Zn或三价Mn；

R₁为-O^-R₈⁺、-NH-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺、-NH-(CH₂)_n-COO^-R₈⁺、 -NH-(CH₂)_n-PO₃^2-(R₈⁺)₂；或Y-R₅，其中，Y为O、S或NH以及R₅为氨基酸、 肽或蛋白质的残基；

R₂为C₁-C₆的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基，更优选甲 氧基；

R₃为-C(=O)-CH₃、-CH=N-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺、-CH=N-(CH₂)_n-COO^-₈⁺、 -CH=N-(CH₂)_n-PO₃²-(R₈⁺)₂、-CH₂-NH-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺、-NH-(CH₂)_n-COO^-R₈⁺; 或-NH-(CH₂)_n-PO₃^2-(R₈⁺)₂；

R₄为-NH-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺、-NH-(CH₂)_n-COO^-R₈⁺、-NH-(CH₂)_n-PO₃^2-(R₈⁺)₂；

R₈⁺为一价阳离子，如K⁺、Na⁺、Li⁺、NH₄⁺，更优选K⁺；以及

m为1，n为1到10的整数，优选2或3。

在式II光敏药剂的某些实施方式中，

M为2价钯；

R₁为-O^-R₈⁺、-NH-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺或Y-R₅，其中，Y为O、S或NH以及 R₅为氨基酸、肽或蛋白质的残基；

R₂为C₁-C₆的烷氧基，优选甲氧基；

R₃为-C(=O)-CH₃、-CH=N-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺或-CH₂-NH-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺；

R₄为-NH-(CH₂)_n-SO₃^-R₈⁺、NH-(CH₂)_n-COO^-R₈⁺、NH-(CH₂)_n-PO₃^2-(R₈⁺)₂；

R₈⁺为一价阳离子，优选K⁺；

m为1，以及n为2或3。

式II化合物可以根据WO2004/045492和美国预授权申请公开US 2006/01422260A1中描述的方法来合成，其公开的内容通过引用以其全文合 并于此。

在典型的实施方式中，光敏药剂为静脉给药。在某些实施方式中，光敏 药剂以静脉滴注(intravenousinfusion)的方式给药。在其他实施方式中，光敏 药剂以静脉推注(intravenousbolus)的方式给药。

在某些实施方式中，光敏药剂为WST11或其可药用的盐，将光敏药剂 以约为2～6mg/kg的剂量静脉给药。在某些实施方式中，WST11或其盐以约 2mg/kg、3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、甚至约6mg/kg的剂量静脉给 药。在一系列的实施方式中，光敏药剂为静脉给药4mg/kg的钯3¹-氧代-15- 甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺二钾盐。

光波长

传送的光的波长将适合于所选择的光敏药剂，并在典型的实施方式中近 似于药剂的吸收最大值。

在其中光敏药剂为WST11或其盐的实施方式中，波长通常在约670～约 780nm之间。在各实施方式中，波长约为750nm，包括约753nm。

在另一个方面，提供了对光动力治疗规划的改进。该改进包括依据计划 治疗体积(PTV)和事先确定的治疗有效的光密度指数阈值设置待用于治疗的 照明纤维的总长度。应该理解的是，照明纤维的长度是指位于前列腺组织中 的以及能够将光传送至组织的光纤的长度。

在典型的实施方式中，将所有照明纤维的总长度计算为事先确定的治疗 有效的LDI阈值×PTV的乘积或其纯量变换(scalartransformation)。在典型的 实施方式中，根据上述来确定LDI阈值和PTV。在某些实施方式中，由单 根纤维来提供所有照明纤维的总长度。更典型的，所有的照明纤维的总长度 由多根纤维组成。在一些实施方式中，所有的纤维的长度相同。在其他实施 方式中，纤维的长度不同。

所述改进可与现有的为优化用于前列腺癌的光动力疗法的光纤的设置 而设计的治疗规划方法结合使用。在一些实施方式中，例如，将按上述方式 所计算的所有照明纤维的总长度与以光散射为基础的治疗规划方法结合使 用，如在Davidsonetal.,“Treatmentplanninganddoseanalysisforinterstitial photodynamictherapyofprostatecancer,”Phys.Med.Biol.54:2293-2313(2009) 中所描述的那样。在其他实施方式中，将按上述方式所计算的所有照明纤维 的总长度与其他治疗规划算法结合使用。

通过确立照明纤维的总长度，该改进有利地减少了要考虑的变量的数 目，减少了计算的复杂性，同时确保了优化的纤维布局传送在治疗阈值以上 的光剂量。因此，可以将该改进有利地编入用于规划光动力疗法的软件中。

因此，在另一方面，提供了计算机程序产品，包括具有收录在其中的计 算机可读程序代码的计算机可用介质，该计算机可读程序代码适于由计算机 来执行，以实施用于产生前列腺癌的光动力疗法的患者特异的治疗规划的方 法，该方法包括如下步骤：依据计划治疗体积(PTV)和事先确定的治疗有效 的光密度指数阈值设置待用于治疗的照明纤维的总长度。在典型的实施方式 中，以上述方式来计算PTV和事先确定的治疗有效的光密度指数阈值，并 且将照明纤维的总长度计算为事先确定的治疗有效的LDI阈值×PTV的乘积 或其纯量变换(scalartransformation)。

在下面的实施例中会显示进一步的优势和特征，该实施例以说明的方式 呈现，而不应被理解为限制本发明的范围。

实施例

实施例1：光密度指数预测前列腺癌的局部血管靶向光动力疗法的早期 疗效

材料和方法

以WO2004/045492和US2006/0142260中描述的方式制备钯3¹-氧代 -15-甲氧基羰基甲基-玫红细菌卟吩13¹-(2-磺基乙基)酰胺二钾盐，其公开的 内容通过引用以其全文合并于此。

将患有低风险的局限于器官的前列腺癌(Gleason3+3onminimum10 coreTRUSbiopsy)的男性招募进两个连续的研究：PCM201(剂量递增研究) 或PCM203(验证性研究)。血管靶向光动力疗法(“VTP”)过程在全身麻醉下进 行，由静脉内给药4mg/kg的Soluble，然后，通过近距离治疗 式的会阴模板局部传送至前列腺的、具有200J/cm光密度的低功率激光将其 激活。由活检中肿瘤的位置以及MRI来确定计划治疗体积(“PTV”，以ml 为单位)，其在小于一叶(lobe)至整个前列腺的体积范围内变化。

光密度指数(“LDI”)的计算公式为：LDI=Σ(n)L/PTV，其中，Σ(n)L为所 有照明纤维的总长度(用cm表示)以及PTV为计划治疗体积，以ml表示。

以在1周的MRI上表现出的钆摄取不足的PTV的比例来确定早期治疗 效果。这也与6个月的经直肠超声(TRUS)引导下的活检(对于任何癌症来说， 阳性或阴性)的结果相关联。

对LDI和第7天的组织坏死体积，以及第6个月的阴性活检率之间的相 关性进行了评估以寻找阈值。

结果

在两项研究中，用剂量为4mg/kg的Soluble以及200J/cm的 光剂量来治疗90位男性。其中89位为LDI可分析的。以下介绍使用LDI 阈值为1的结果。

(N/A–尚未获得)

结论

就1周MRI和6个月的活检上看到的效果两者而言，LDI为使用 SolubleVTP的治疗效果的可靠预测物。

虽然已经说明和描述了各种具体实施方式，但应当理解的是，在不脱离 本发明的精神和范围内，可以进行各种变化。