索尼吉布的制备方法

摘要

本发明揭示了一种索尼吉布(Sonidegib，LDE225)的制备方法，通过易得的工业原料L-乳酸酯分子间缩合反应制得cis-2R,2’S-双(丙酸酯)醚，该中间体经过还原反应、磺酰化反应及与N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4ˊ-(三氟甲氧基)-[1,1ˊ-联苯]-3-甲酰胺的环合反应制得索尼吉布(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及 一种治疗晚期基底细胞癌药物索尼吉布的制备方法。

背景技术

索尼吉布(Sonidegib，LDE225)是由诺华(Novartis)制药公司开发的一种小分子 基底细胞癌(BCC)治疗药物，目前还在进行多种其他病症的临床试验开发，包括 骨髓纤维化、白血病及实体瘤，如胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，另外这款药 物与酪氨酸激酶抑制剂如诺华旗下慢性髓性白血病治疗药物尼洛替尼(Nilotinib) 的合并用药研究也在进行中。该药最早于2015年6月在瑞士获批，随后于同年 7月获得美国FDA和澳大利亚药监部门的批准，并与2015年8月获得欧盟批准 用于治疗局部晚期基底细胞癌，商品名为“Odomzo”。由于Sonidegib尚无标准 的中文名，故本申请人将此音译为“索尼吉布”。

索尼吉布(Sonidegib，I)的化学名为：N-[6-(cis-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3- 基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(I)，其结构式为：

索尼吉布的制备已有文献报道，国际专利WO2015092720、WO2008154259 和WO2007131201以及文献“ACSMedicinalChemistryLetters(2010),1(3), 130-134”报道的索尼吉布的合成方法。路线一以cis-2,6-二甲基吗啉和2-氯-5- 硝基吡啶为原料，通过取代、还原、酰化和铃木(Suzuki)反应，使官能团不断叠 加，制得目标产物索尼吉布。

路线二则是通过3-溴-2甲基苯甲酸为原料，经过铃木反应制得联苯中间体， 再与2-(cis-2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-氨基吡啶发生酰化反应制得目标产物索尼吉 布。

无论采取路线一或路线二，均需要使用原料cis-2,6-二甲基吗啉，由于该原料 具有特定的顺式结构，较难获得，从而使上述路线的产业化进程带来一定的限制。 所以，设计和开发新的可替代的合成路线和工艺，对于索尼吉布原料药的工业化 生产具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，以易得的工业原料L-乳酸酯为 起始原料，经过缩合、还原、磺酰化及环合等常见单元反应，提供一种原料易得、 工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的索尼吉布的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种索尼吉布(I)的 制备方法，

其制备步骤包括：L-乳酸酯在三氟甲磺酸酐和碱促进剂的作用下发生分子间 的缩合反应制得cis-2R,2’S-双(丙酸酯)醚(II)，cis-2R,2’S-双(丙酸酯)醚(II)通过四 氢铝锂还原制得cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)，cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)与磺酰 化试剂在缚酸剂作用下发生磺酰化反应制得cis-2R,2’S-双(1-丙醇磺酸酯)醚 (IV)，cis-2R,2’S-双(1-丙醇磺酸酯)醚(IV)与N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟 甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(V)在催化剂作用下发生环合反应制得索尼吉布(I)。

其中，L-乳酸酯为L-乳酸甲酯、L-乳酸乙酯、L-乳酸正丙酯、L-乳酸异丙酯、 L-乳酸烯丙酯或L-乳酸苄基酯；即R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基 或苄基，优选L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料L-乳酸酯与三氟甲磺酸酐的投料摩尔比为1:0.4-0.6，优 选1:0.5。

所述缩合反应的碱促进剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶或二异 丙基乙胺，优选碳酸钾或三乙胺。

所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、异丙醚、 二氧六环或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

所述缩合反应的温度为0-60℃，优选20-30℃。

所述还原反应的溶剂为正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、乙腈、四氢呋喃或 2-甲基四氢呋喃，优选乙醚或四氢呋喃。

所述还原反应的为0-60℃，优选30-50℃。

所述磺酰化反应的磺酰化试剂为三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对 甲基苯磺酰氯，优选甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。

所述磺酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、 N-乙基吗啉或二异丙基乙胺，优选三乙胺或吡啶。

所述磺酰化反应的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚 或异丙醚，优选乙醚或二氯甲烷。

所述磺酰化反应的温度为0-50℃，优选0-20℃。

所述环合反应的原料cis-2R,2’S-双(1-丙醇磺酸酯)醚(IV)和N-(6-氨基吡啶-3- 基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(V)的投料摩尔比为1-2:1，优选 1.1-1.4:1。

所述环合反应的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、 碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺或二异丙基乙胺。

所述环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲 亚砜、乙腈、乙醇或叔丁醇，优选二氧六环或乙醇。

所述环合反应的温度为50-150℃，优选80-100℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的索尼吉布(I)的制备方法，具有原料易得、 工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术 的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。 其中N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(V)的制备 可参见题为“MetabolitesofSonidegib(LDE225)”的国际专利WO2015092720A1 说明书第20页对相同化合物的制备方法。

实施例一：

氮气氛下，于干燥反应瓶中加入L-乳酸甲酯(2.08g,20mmol)、碳酸钾(2.76g, 20mmol)和二氯甲烷50mL，降温至-10℃，滴加三氟甲磺酸酐(5.64g,20mmol)， 保持室温搅拌反应1小时。继续向反应体系中加入碳酸钾(1.66g,12mmol)，滴加 L-乳酸甲酯(2.08g,20mmol)，搅拌反应20-24小时。用水淬灭反应，依次用5％ 的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，得无色粘稠状液体 cis-2R,2’S-双(丙酸甲酯)醚(II)2.8g，收率73.7％，EI-MSm/z:191[M+H]⁺。

实施例二：

氮气氛下，于干燥反应瓶中加入L-乳酸乙酯(2.36g,20mmol)、三乙胺(2.0g, 20mmol)和二氯甲烷50mL，降温至-10℃，滴加三氟甲磺酸酐(5.64g,20mmol)， 保持室温搅拌反应1小时。继续向反应体系中加入碳酸钾(1.66g,12mmol)，滴加 L-乳酸乙酯((2.36g,20mmol)，搅拌反应20-24小时。用水淬灭反应，依次用5％ 的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，得无色粘稠状液体 cis-2R,2’S-双(丙酸乙酯)醚(II)3.4g，收率78.0％，EI-MSm/z:219[M+H]⁺。

实施例三：

氮气氛下，于干燥反应瓶中加入cis-2R,2’S-双(丙酸甲酯)醚(II)(1.91g, 10mmol)及乙醚50mL，室温下分批加入四氢铝锂(0.79g,20mmol)，升温至35-40℃ 搅拌反应4-5小时。用饱和氯化胺淬灭反应，过滤、分层，有机相用10％碳酸氢 钠溶液、水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物经减压蒸馏 得到无色液体cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)1.05g，收率78.4％，b.p.128-130℃ (15mmHg)，EI-MSm/z:135[M+H]⁺。

实施例四：

氮气氛下，于干燥反应瓶中加入cis-2R,2’S-双(丙酸乙酯)醚(II)(2.18g, 10mmol)及四氢呋喃50mL，室温下分批加入四氢铝锂(0.79g,20mmol)，升温至 45-50℃，搅拌反应4-5小时。用10％氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤、滤液用二 氯甲烷萃取三次，合并有机相，用水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压 浓缩，残余物经减压蒸馏得到无色液体cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)1.10g，收率 82.1％，b.p.128-130℃(15mmHg)，EI-MSm/z:135[M+H]⁺。

实施例五：

于三口反应瓶中加入cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)(1.34g,10mmol)、甲基磺酰 氯(2.74g,24mmol)和乙醚35mL，0-5℃下滴加三乙胺(3.0g,30mmol)的乙醚(15mL) 溶液。滴毕，10-20℃搅拌3-5小时，TLC检查反应完成。反应液用水洗涤三次， 无水硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用乙酸乙酯/正己烷(1:1)重结晶，得蜡状固 体cis-2R,2’S-双(1-丙醇甲基磺酸酯)醚(IV)2.4g，收率82.5％，EI-MSm/z: 291[M+H]⁺。

实施例六：

于三口反应瓶中加入cis-2R,2’S-双(1-丙醇)醚(III)(1.34g,10mmol)、吡啶(3.2g, 40mmol)和二氯甲烷50mL，0-5℃下加入对甲苯磺酰氯(4.56g,24mmol)。升温至 10-20℃，搅拌4-6小时，TLC检查反应完成。反应液用水洗涤三次，无水硫酸 钠干燥，浓缩，所得残余物中加入水，有固体析出，过滤，用甲醇重结晶，得类 白色固体cis-2R,2’S-双(1-丙醇对甲苯磺酸酯)醚(IV)3.4g，收率76.9％，EI-MSm/z: 443[M+H]⁺。

实施例七：

于反应瓶中加入cis-2R,2’S-双(1-丙醇甲基磺酸酯)醚(IV)(1.74g,6mmol)、 N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(V)(1.94g, 5mmol)、三乙胺(1.0g,10mmol)和乙醇50mL，升温至80-90℃，搅拌反应24-28 小时，TLC检测反应结束。减压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙腈重结晶，得类白 色固体索尼吉布(I)2.04g，收率84.1％，¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.27(s, 1H),8.45(d,1H),7.94(dd,1H),7.47(m,5H),7.36(m,2H),6.86(d,1H),4.06(d, 2H),3.62(m,2H),2,34(m,2H),2.23(s,3H),1.16(d,6H)；EI-MSm/z:486[M+H]⁺。 实施例八：

于反应瓶中加入cis-2R,2’S-双(1-丙醇对甲苯磺酸酯)醚(IV)(2.66g,6mmol)、 N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(V)(1.94g, 5mmol)、二异丙基乙胺(1.29g,10mmol)和二氧六环50mL，升温至90-100℃，搅 拌反应24-28小时，TLC检测反应结束。减压蒸馏回收溶剂，剩余物用乙腈重结 晶，得类白色固体索尼吉布(I)1.93g，收率79.6％，¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆) δ10.27(s,1H),8.45(d,1H),7.94(dd,1H),7.47(m,5H),7.36(m,2H),6.86(d,1H), 4.06(d,2H),3.62(m,2H),2,34(m,2H),2.23(s,3H),1.16(d,6H)；EI-MSm/z: 486[M+H]⁺。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于 让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发 明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发 明的保护范围之内。