化学交联与金属离子络合的互穿网络水凝胶的制备方法

摘要

本发明公开了一种化学交联与金属离子络合的互穿网络水凝胶的制备方法，其水凝胶是两种网络的相互贯穿缠结而形成的一类多相连续的水凝胶。本发明方法通过利用胺基-环氧聚合反应控制聚合物链连接点的位置和数量，利用点击化学反应制得第一种聚合网络结构；多巴胺拥有很好的细胞相容性、生物兼容性等优良特性，本发明通过利用多巴胺-环氧聚合反应制得聚合物，再利用多巴胺中酚羟基的离子络合反应与第一种聚合网络结合制得具有各种优良性能的互穿网络水凝胶。本发明方法简单易行且得到的互穿网络水凝胶具有弹性好、强度高、导电性好等特性使其应用非常广泛。

说明书

技术领域

本发明属于高分子领域，涉及一种利用点击化学和金属离子络合相结合化 学交联与金属离子络合的互穿网络水凝胶的制备方法。

背景技术

高分子水凝胶材料是指能迅速吸收及并保持大量水分而又不溶于水的低 交联度材料，具有高分子电解质特性和三维网络结构，是一类集吸水、保水、 缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料。高分子水凝胶材料本身所具有的 优越性能(如与人体组织有高度的相似性、生物相兼容性以及对营养和代谢物 的高渗透性等)，引起众多研究者极大的兴趣与关注，其应用已渗入到农、林、 牧、生物医药、日用化工环保等各个领域，并仍在向更广阔的应用领域拓展。 然而，传统水凝胶存在机械性能差、生物相容性弱、响应速度慢等缺点，限制 了它作为新材料的应用前景。因而，近十多年来智能型水凝胶研究受到了广泛 重视。

互穿网络聚合物(简称IPN)是两种或两种以上交联聚合物相互贯穿而形 成的交织网络聚合物。是一种新型复相聚和材料，是聚合物共混改性技术发展 的新领域，它被认为是以化学方法来实现物理共混的种新技术，为制备特殊性 能的聚合物材料开阔了崭新的途径。它有两种类型：一种称为半IPN，其内部 只有一种组分是交联的；而另一聚合物以线型链存在，每条线型分子链通过不 同网络互穿在产物中。另一种类型是两个组分均以网络形式互穿在一起称为全 IPN。不同的方法制备的IPN水凝胶显示了不同的性能。IPN水凝胶在较高 的温度和不同的液体中具有更高的稳定性，网络中组分间的相互作用往往产 生协同效应，使其性能比单独聚合物网络要优越。

自2001年Sharpless等提出了“点击”化学的概念，它已成为最近几 年迅速发展的新技术，在很多应用领域得到了长足发展。“点击化学”(Click chemistry)是一种快速合成大量新型有机化合物的新方法，点击化学能够快 速、有效、甚至是100％可靠的、高选择性地合成三维网状结构。其核心是利 用一系列可靠、高效而又具有选择性的化学反应，如环加成反应和亲核开环反 应等，其中研究和应用最为成熟的是由Cu(Ⅰ)催化的端基炔和叠氮化物生成 的1，4-二取代的1，2，3-三唑的Huisgen偶极环加成反应，反应条件温和， 最终产物收率高，甚至不需要专门的分离提纯。且用点击化学制备的高分子材 料具有较好的强度和生物相容性。

胺基-环氧点击聚合方法的核心思想是采用一系列高效的、简单可靠的且 具有选择性的化学反应，在温和的条件下快速合成各类规整长链的大分子聚合 物，用这种方法合成的聚合物无需特殊复杂的提纯过程，操作简单，可以应用 于不同的合成领域。点击化学与胺基环氧合成法克服了传统方法制备凝胶网络 的缺点，凝胶网络里出现的缺陷通过多交联点减少了，从而提高了凝胶网络的 机械强度。多巴胺拥有很好的细胞相容性、生物兼容性、生物降解性和无毒性， 不会侵害人体细胞或引发人体免疫反应。通过利用多巴胺扩链产物与金属离子 络合网络又提高了凝胶的可降解性、生物相容性和导电性等。

发明内容

技术问题：本发明提供一种化学交联与金属离子络合的互穿网络水凝胶的 制备方法。

技术方案：本发明的化学交联与金属离子络合的互穿网络水凝胶的制备方 法，包括以下步骤：

1)合成多巴胺的聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z：先将多巴胺盐酸盐溶于 吡啶中，搅拌后加入两端环氧基聚乙二醇衍生物进行胺基环氧聚合反应，然后 升温在氮气氛围中反应，生成含有六个或六个以上多巴胺的聚已二醇衍生物 (PEG(DA))z；

2)将含有三个或三个以上多端炔基的聚乙二醇衍生物(PEG(C≡CH))x、 含有两个叠氮基的聚乙二醇衍生物PEG(N₃)y、含有六个或六个以上多巴胺的 聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z溶于反应器中，在40～60℃的温度下，超声分散 均匀后，在氮气的保护下，加入催化剂和配体，继续超声直至其均匀分散，然 后放入恒温电热干燥箱内，形成亲水性半互穿网络水凝胶，其中PEG为聚乙 二醇链，x≥3，y＝2，z≥6；

3)将所述步骤2)中形成的亲水性半互穿网络水凝胶浸在络合金属离子 溶液中进行络合，常温下反应1～3h，得到亲水性互穿网络水凝胶；

4)再将制备的亲水性互穿网络水凝胶放入蒸馏水中，去除残留在亲水性 互穿网络水凝胶中的杂质，干燥后即可得到亲水性互穿网络水凝胶。

进一步的，本发明方法中，含有三个或三个以上多端炔基的聚乙二醇衍生 物(PEG(C≡CH))x、含有两个叠氮基的聚乙二醇衍生物PEG(N₃)y、含有六 个或六个以上多巴胺的聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z、催化剂和配体的摩尔比 为(100:50:6x/y/z:0.1:0.1)～(100:50:30x/y/z:1:10)。

进一步的，本发明方法中，步骤2)中的催化剂为溴化亚铜或氯化亚铜。

进一步的，本发明方法中，步骤2)中的配体为1，1，4，7，10，10- 六甲基三亚乙基四胺与三(N，N-二甲基氨基乙基)胺的混合物、四甲基乙二 胺或N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺。

进一步的，本发明方法中，步骤2)中的络合金属离子为氯化铁、氯化铜 或氯化锌。

进一步的，本发明方法中，步骤2)中的络合金属离子溶液的浓度为 0.01～0.1mol/L。

进一步的，本发明方法中，步骤1)中，搅拌时间为0.5～3h，胺基环氧 聚合反应后将温度升到60～100℃，在氮气氛围中反应3～10天。

进一步的，本发明方法中，步骤1)中，采用的两端环氧基聚乙二醇衍生 物分子量为500、1000或2000。

进一步的，本发明方法中，所述步骤1)中，两端环氧基聚乙二醇衍生物 与多巴胺盐酸盐的摩尔比为1：(1～1.05)。

本发明方法通过利用胺基-环氧聚合反应控制聚合物链连接点的位置和数 量，利用多巴胺实现其生物兼容性，利用离子络合和点击化学反应制得一种需 要具有“设计性”的亲水性互穿网络水凝胶；克服了传统水凝胶机械强度低， 生物兼容性差的缺点。

有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下优点：

本发明方法根据多巴胺的优良性能，利用胺基-环氧反应生成大分子链的含 有多巴胺的聚乙二醇衍生物，这种方法可以通过控制聚合物链连接点的位置和 网络体系的交联度，再利用点击化学和离子络合等方法，从而得到需要的“设 计性”凝胶网络结构；这是首次公布的将两端环氧聚乙二醇衍生物与多巴胺扩 链的新方法，这对于我们后续制备水凝胶的研究具有重要意义；本发明是由化 学交联的第一种网络和离子络合交联的第二种网络相互贯穿聚合而得到的亲水 性互穿网络水凝胶，整个凝胶高分子以聚乙二醇与多巴胺为结构元素，使其具 有亲水性，又具有生物兼容性；由于第二层网络是由我们合成的含有多个多巴 胺的聚乙二醇衍生物与铁离子络合而成，因此使整个互穿网络水凝胶的降解性 大大提高；因为互穿网络中酚羟基与铁离子络合，将不同多巴胺基团连接起来， 所以导电性能大大提高；第二层网络的加入，弥补了单网络水凝胶存在的缺陷， 因此具有很好的力学性能。更重要的是，得到的互穿网络水凝胶在面对巨大压 力时，不会完全碎掉，而是能够黏在一起，保持凝胶结构的相对完整性，这个 结果是我们意想不到的，这对其在生物组织的应用提供了可能；最新的制备互 穿网络水凝胶的方法一般都是化学交联的互穿网络水凝胶，与本方法合成的互 穿网络水凝胶相比，具有降解性、导电性差等缺点。本发明提供了合成亲水性 互穿网络水凝胶的新方法，即用化学交联和离子络合来合成互穿网络水凝胶， 得到的互穿网络水凝胶与传统的单网络水凝胶相比，具有良好的机械性能，热 稳定性，导电性，可生物降解性和生物相容性。本发明创建了合成互穿网络水 凝胶的新方法，对于未来的研究具有重要意义。

附图说明

图1为合成半互穿网络和互穿网络水凝胶的示意图。

具体实施方式

下面结合实施例和说明书附图对本发明作进一步的说明。

实施例1：

含有多巴胺的聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z的合成：准确称取1.9g多巴 胺盐酸盐溶于6mL吡啶溶液中，在室温下，氮气氛围中反应0.5h，然后将准 确称取5g两端环氧基聚乙二醇衍生物(Mn＝500)加入到反应体系中，在氮 气的氛围中升温至60℃反应10天。反应完成后将反应物在乙醚中沉淀多次， 并用蒸馏水快速冲洗，抽滤后真空干燥过夜，即得到不同分子量的含多个多巴 胺的聚乙二醇衍生物。

含有三个或三个以上多炔基的聚乙二醇衍生物(PEG(C≡CH))x的合成： 将两端环氧基聚乙二醇衍生物(Mn＝500)与丙炔胺进行胺基-环氧聚合反应， 生成多炔基的聚乙二醇衍生物(PEG(C≡CH))x；

含有两个叠氮基的聚乙二醇衍生物PEG(N3)y的合成：先将聚乙二醇 (Mn＝2000)和环氧氯丙烷反应生成两端环氧基聚乙二醇衍生物，再将两端 环氧基聚乙二醇衍生物与叠氮进行反应，生成含有叠氮基的聚乙二醇衍生物 PEG(N3)y；

下面为利用本体点击化学反应体系与离子络合反应制备高强度亲水性互 穿网络水凝胶的方法：

1)精确称取0.3g(0.15mmol)两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000) 和0.15g(0.1mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝1500)以及0.384g (0.09mmol)含有多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝4200)在40℃下超声 波振荡至完全溶解。

2)将反应器同氮气鼓泡10分钟后，迅速加入催化剂溴化亚铜(0.043mg， 0.0003mmol)超声使其均匀分散，继续通氮气鼓泡15分钟，然后将四甲基 乙二胺(0.0003mmol)用微型注射器快速加入。反应温度为70℃，反应时 间6h形成了亲水性半互穿网络水凝胶。

3)将上述得到的亲水性半互穿网络水凝胶在0.01mol/L的氯化铁溶液中 浸泡1小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

4)将反应得到的亲水性互穿网络水凝胶取出，放入水溶液中浸泡数天，以 便除去亲水性互穿网络水凝胶中的铜离子等杂质，从而得到亲水性互穿网络水 凝胶。

实施例2

基本流程同实施例1，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.3g (0.15mmol)，0.15g(0.015mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝10000)， 0.128g(0.03mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝4200)在50℃下 超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂氯化亚铜(0.03mg，0.0003mmol)， 配体N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺配体(0.0003mmol)。

步骤2)中，反应温度为80℃，反应时间为3h形成了亲水性半互穿网络 水凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.01mol/L的氯化锌溶液中浸 泡2小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例1完全一致。

实施例3

基本流程同实施例1，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.0075mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝20000)， 0.0768g(0.018mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝4200)在60℃ 下超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂溴化亚铜(0.143mg，0.001mmol)， 配体1，1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺和三(N，N-二甲基氨基乙 基)胺(0.0003mmol)。

步骤2)中，反应温度为90℃，反应时间2h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.01mol/L的氯化铜溶液中浸 泡3小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例1完全一致。

实施例4：

基本流程同实施例1，不同之处在于：

含有多巴胺的聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z的合成：准确称取1.92g多巴 胺盐酸盐溶于6mL吡啶溶液中，在室温下，氮气氛围中反应1.5h，然后将准 确称取10g两端环氧基聚乙二醇衍生物(Mn＝1000)加入到反应体系中，在 氮气的氛围中升温至70℃反应8天。反应完成后将反应物在乙醚中沉淀多次， 并用蒸馏水快速冲洗，抽滤后真空干燥过夜，即得到不同分子量的含多个多巴 胺的聚乙二醇衍生物。

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.1mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝1500)， 0.972g(0.09mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝10800)在40℃ 下超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂氯化亚铜(0.1mg，0.001mmol)， N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺配体(0.003mmol)。

步骤2)中，反应温度为70℃，反应时间6h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.04mol/L的氯化铁溶液中浸 泡1小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例1完全一致。

实施例5：

基本流程同实施例4，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.015mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝10000)， 0.324g(0.03mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝10800)在50℃ 下超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂溴化亚铜(0.115mg， 0.0008mmol)，配体1，1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺和三(N， N-二甲基氨基乙基)胺(0.003mmol)。

步骤2)中，反应温度为80℃，反应时间4h形成了亲水性半互穿网络 水凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.04mol/L的氯化锌溶液中浸 泡2小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例4完全一致。

实施例6：

基本流程同实施例4，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.0075mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝20000)， 0.194g(0.018mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(10800)在60℃下超 声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂氯化亚铜(0.08mg，0.0008mmol)， 配体四甲基乙二胺(0.003mmol)。

步骤2)中，反应温度为90℃，反应时间3h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.04mol/L的氯化铜溶液中浸 泡3小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例4完全一致。

实施例7：

基本流程同实施例4，不同之处在于：

含有多巴胺的聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z的合成：准确称取1.96g多巴 胺盐酸盐溶于6mL吡啶溶液中，在室温下，氮气氛围中反应2.5h，然后将准 确称取20g两端环氧基聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)加入到反应体系中，在 氮气的氛围中升温至80℃反应6天。反应完成后将反应物在乙醚中沉淀多次， 并用蒸馏水快速冲洗，抽滤后真空干燥过夜，即得到不同分子量的含多个多巴 胺的聚乙二醇衍生物。

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.1mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝1500)，1.19g (0.09mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝13200)在40℃下超声波 振荡至完全溶解，迅速加入催化剂溴化亚铜(0.258mg，0.0018mmol)，配 体1，1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺和三(N，N-二甲基氨基乙基) 胺(0.01mmol)。

步骤2)中，反应温度为70℃，反应时间5h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.07mol/L的氯化铁溶液中浸 泡1小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例4完全一致。

实施例8：

基本流程同实施例7，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.015mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝10000)， 0.256g(0.02mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝13200)在50℃ 下超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂氯化亚铜(0.18mg，0.0018mmol)， N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺配体(0.01mmol)。

步骤2)中，反应温度为80℃，反应时间4h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.07mol/L的氯化锌溶液中浸 泡2小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例7完全一致。

实施例9：

基本流程同实施例7，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.0075mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝20000)， 0.238g(0.018mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝13200)在60℃ 下超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂溴化亚铜(0.344mg， 0.0024mmol)，配体四甲基乙二胺(0.01mmol)。

步骤2)中，反应温度为90℃，反应时间2h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.07mol/L的氯化铜溶液中浸 泡3小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例7完全一致。

实施例10：

基本流程同实施例7，不同之处在于：

含有多巴胺的聚乙二醇衍生物(PEG(DA))z的合成：准确称取2.0g多巴 胺盐酸盐溶于6mL吡啶溶液中，在室温下，氮气氛围中反应3h，然后将准确 称取5g两端环氧基聚乙二醇衍生物(Mn＝500)加入到反应体系中，在氮气 的氛围中升温至100℃反应3天。反应完成后将反应物在乙醚中沉淀多次， 并用蒸馏水快速冲洗，抽滤后真空干燥过夜，即得到不同分子量的含多个多巴 胺的聚乙二醇衍生物。

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.1mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝1500)，1.08g (0.09mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝12000)在40℃下超声波 振荡至完全溶解，迅速加入催化剂氯化亚铜(0.24mg，0.0024mmol)，配体 1，1，4，7，10，10-六甲基三亚乙基四胺和三(N，N-二甲基氨基乙基)胺 (0.03mmol)。

步骤2)中，反应温度为70℃，反应时间5h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.1mol/L的氯化铁溶液中浸泡 1小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例7完全一致。

实施例11：

基本流程同实施例10，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.30g (0.15mmol)，0.15g(0.015mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝10000)， 0.36(0.03mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝12000)在50℃下超 声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂溴化亚铜(0.43mg，0.003mmol)， N,N,N',N”,N”-五甲基二亚乙基三胺配体(0.03mmol)。

步骤2)中，反应温度为80℃，反应时间4h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.1mol/L的氯化锌溶液中浸泡 2小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例10完全一致。

实施例12：

基本流程同实施例10，不同之处在于：

步骤1)中，两端叠氮基的聚乙二醇衍生物(Mn＝2000)为0.3g (0.15mmol)，0.15g(0.0075mmol)多炔基聚乙二醇衍生物(Mn＝20000)， 0.216g(0.018mmol)含多个多巴胺的聚乙二醇衍生物(Mn＝12000)在60℃ 下超声波振荡至完全溶解，迅速加入催化剂氯化亚铜(0.3mg，0.003mmol)， 配体四甲基乙二胺(0.03mmol)。

步骤2)中，反应温度为90℃，反应时间3h形成了亲水性半互穿网络水 凝胶。

步骤3)中，亲水性半互穿网络水凝胶在0.1mol/L的氯化铜溶液中浸泡 3小时，即得到亲水性互穿网络水凝胶。

其余与实施例10完全一致。

上述实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和等同 替换，这些对本发明权利要求进行改进和等同替换后的技术方案，均落入本发 明的保护范围。