包含狭花天竺葵(Pelargonium sidoides)提取物及硅酸化合物的固体制剂，及其制备方法

摘要

本发明涉及一种包含狭花天竺葵提取物及硅酸化合物的固体制剂及其制备方法，其通过将狭花天竺葵提取物直接吸附于硅酸化合物上而制成。由于本发明所述包含狭花天竺葵提取物及硅酸化合物的固体制剂液体制剂(如糖浆)具有更高的稳定性，且不含添加剂(如糖)，所述制剂不存在微生物污染或腐坏。另外，所述固体制剂可单独包装。由于固体制剂的体积比液体制剂更小，具有高便携性，也具有服用药物时无需额外工具的便利性。而且，每次可摄入相同的量。

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含狭花天竺葵(Pelargoniumsidoides)提取物及硅酸化合物的固体制剂及其制备方法，其通过将狭花天竺葵提取物直接吸附于硅酸化合物上而制成。

背景技术

随着近代工业发展促进了饮食西化并增加了环境污染，诸如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎等的呼吸道疾病的流行正在增长。呼吸道疾病的病因根据其类型而不同，但是主要是由病毒或细菌引起。即，当病毒或细菌通过呼吸道进入到人体时，会分泌物质从而破坏黏液细胞，病毒或细菌穿透被破坏的细胞而引起炎症，导致呼吸道疾病。

抗生素、鼻腔消肿剂、非甾体类抗炎药、止咳化痰药等被用于治疗呼吸道疾病。其中，抗生素具有食欲减退、呕吐、过敏等副作用的问题，其反复使用会导致耐药。特别是，呼吸道疾病在婴儿或幼儿中更为严重，因为其对他们而言比成人更加常见，且他们对使用抗生素引起的副作用更加敏感。

因此，已有许多尝试来通过从天然来源中提取而开发一种物质，其对于呼吸道疾病具有治疗效果，且比化学化合物副作用更小。其中之一即是利用狭花天竺葵(Pelargoniumsidoides)。

狭花天竺葵野生生长于南非内陆和沿海地区2300米的高海拔处，长久以来，其被广泛应用于治疗腹泻、胃肠道疾病、肝脏疾病及呼吸道疾病，例如感冒、结核等。具体地，已知狭花天竺葵可防止病毒或细菌对黏液细胞的粘附及炎症的扩散，从而表现出优异的呼吸道疾病治疗效果。

因此，已开发出采用狭花天竺葵(Pelargoniumsidoides)提取物制备的呼吸道疾病治疗药物并已上市。例如，在售的有英国Kaloba品牌、巴西Umckan糖浆、及韩国的Umckamin液、Umckamin糖浆、Umkaroba糖浆或Kukuratum糖浆。

然而，由于这些药物以液体形式(如糖浆等)制备和销售，因此必须将甘油混合物加入到狭花天竺葵提取物中。该甘油混合物降低了活性成分的吸收率，因此，所存在的问题在于，与固体制剂相比，必须采用大量的狭花天竺葵提取物。另外，这些药物比固体制剂保质期更短，且存在稳定性问题，如沉淀。同时，由于为了产生甜味而添加的糖，会在开启后出现微生物污染和腐坏。由于液体制剂需包装于独立容器中出售，其较固体制剂更难携带。此外，不便之处在于服用液体药物需额外的工具，如勺子、杯子等，还有缺陷在于难以每次取出相同的量，且容器摔落易碎。

关于含有狭花天竺葵提取物的剂型或其制备方法，韩国专利公开号10-2013-0099549公开了一种药物组合物，其含有天竺葵提取物和山梨酸或其盐，其中降低了乙醇含量来防止结晶形成，而韩国专利公开号10-1140203公开了一种制备狭花天竺葵干提取物的方法，其采用了如环糊精、麦芽糖、蔗糖等的载体。然而，尚未有公开含有狭花天竺葵提取物的固体制剂及其制备方法。

公开内容

技术问题

本发明人通过广泛的研究，开发了一种含有狭花天竺葵提取物的固体制剂。结果，他们发现，将狭花天竺葵提取物与硅酸化合物混合时，硅酸化合物吸附了狭花天竺葵提取物，制备成固体制剂，从而完成了本发明。

本发明的目的之一是提供一种含有狭花天竺葵提取物和硅酸化合物的固体制剂，其具有与液体制剂(如糖浆等)相同的功效，且比液体制剂表现出更高的稳定性和施用便利性。

本发明的另一目的是提供一种通过将狭花天竺葵提取物和硅酸化合物混合从而制备所述固体制剂的方法。

技术问题的解决方案

本发明一方面提供一种包含狭花天竺葵提取物和硅酸化合物的固体制剂。

本发明中所述的狭花天竺葵是属于天竺葵属的一种多年生植物，野生生长于南非内陆和沿海地区2300米的高海拔处，其亦被称为kaloba、umcka、或zucol。长期以来，狭花天竺葵广泛应用于腹泻、胃肠道疾病、肝脏疾病、呼吸道疾病如感冒、结核等，特别是，它能防止病毒或细菌对黏液细胞的粘附和炎症的扩散，从而对呼吸道疾病表现出优异的治疗效果。狭花天竺葵可从市售来源购买到，或于自然中采集或培植，它的花、种子、茎、根和整株植物均可被用作原材料。

本发明中所述的狭花天竺葵提取物指的是通过溶剂从狭花天竺葵中提取得到的产物，包括所有液体提取物、液体提取物馏份，其粗纯化产物或纯化产物。

所述纯化产物是通过去除液体提取物或其馏份的漂浮固体颗粒而获得的。所述颗粒可用棉花、尼龙等滤除，或可采用超滤、冰冻过滤、离心或类似方法，但不限于此。此外，还可包括利用各种色谱法的分离步骤(基于大小、填料、疏水性或亲和性的色谱分离法)。

所述液体提取物、其馏份、其粗纯化产物或纯化产物可以其原本的液体形式使用，或在使用前进行浓缩和/或干燥。所述浓缩和/或干燥方法包括(但不限于)：冷冻干燥、真空干燥、热风干燥、喷雾干燥、减压干燥、泡沫干燥、高频干燥、红外干燥等。

本发明中，所述狭花天竺葵提取物的提取方法没有特别的限定，只要是能从狭花天竺葵中提取活性成分的方法，例如，可采用热水提取法、冷浸提取法、超声提取法、回流冷却提取法等。

本发明中，用于提取的所述溶剂是指C₁-C₄的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、或丁醇、或其水溶液、己烷、乙酸乙酯、丙酮、亚甲基氯二氯甲烷(methylenechloridedichloromethane)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、多羟基化合物如1,3-丁二醇或丙二醇、或水中的一种、两种或多种混合物，但并不仅限于此。优选甲醇或乙醇，更优选为乙醇。

在一具体实施例中，将干燥的狭花天竺葵根部清洗切碎，然后用乙醇提取而获得狭花天竺葵提取物。

本发明中，所述的硅酸化合物是一种其中含有硅酸的化合物，指的是硅酸钙、硅酸钠、胶体二氧化硅、硅酸钾、硅酸镁或硅酸铝镁的一种、两种或多种混合物，但其类型不仅限于此。较佳地，所述化合物包括一种或多种硅酸钙、胶体二氧化硅和硅酸铝镁，最佳地，为硅酸钙。

当将狭花天竺葵提取物与硅酸化合物互相混合时，狭花天竺葵提取物被硅酸化合物吸附，这使得狭花天竺葵提取物制剂成为固体制剂。

在某一具体实施例中，将硅酸钙、胶体二氧化硅和硅酸铝镁各自分别与狭花天竺葵提取物混合来制备固体制剂。结果是，采用硅酸钙作为吸附剂制备成的固体制剂组分比其它制剂组分表现出较低的脆性和较少的细粉产物，其经济性在制备固体制剂之间几乎没有变化。

较佳地，狭花天竺葵提取物与硅酸化合物混合重量比为1:0.5至1:6(w/w)，更佳地，为1:1.5至1:5，以上基于狭花天竺葵提取物干重。若狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的重量比(w/w)小于1:0.5，则硅酸化合物对于狭花天竺葵提取物的吸附作用较弱，所制备的固体制剂的硬度会增加，从而延长崩解时间，导致起效延迟。若狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的重量比(w/w)大于1:6，则相比较低的质量比而言，对狭花天竺葵提取物的吸附作用没有区别，且所加入硅酸化合物的量过大，会使制备的固体制剂硬度较低而脆性较高，这样不经济。此外，制备固体制剂之间可能会因细粉的产生而发生变化。

在一具体实施例中，将硅酸钙按1:0.5、1.5、2、2.5、3.5、5和6的重量比(相对于狭花天竺葵提取物干重)混合来制备固体制剂。结果是。当将硅酸钙按1:1.5至1:5的重量比(对于狭花天竺葵提取物干重)混合时，可经济地制得所制备的固体制剂，因为它们具有适当的硬度且脆性较低。也可观察到，制备的固体制剂被均匀地包衣，且制备的固体制剂之间几乎没有变化。

本发明中，所述的固体制剂指的是一种在固体状态下具有形状的剂型，其实例可包括片剂、丸剂、胶囊、粉剂或颗粒剂，但类型不仅限于此。

所述片剂是指通过将药物压制成特定形状而制备的产品，所述丸剂是指将药物制成球状而获得的产品，所述胶囊是指将粉状或颗粒状药物填充进胶囊、或用胶囊进行封包而制备的产品。所述粉剂是指在干燥形式的、细分的药物或化学品的混合物或其组合物，所述颗粒剂是指将药物或药物混合物制备成某种特定形状而获得的产品。

本发明中所述的固体制剂可用于治疗呼吸道疾病的目的。

所述的呼吸道疾病是指病毒或细菌通过呼吸道进入人体而产生的炎症所引起的疾病。其例子可包括急性/慢性传染性疾病、支气管炎、鼻窦炎、扁桃腺炎、鼻咽炎、中耳炎、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、咽喉痛和发烧，但类型并不仅限于此。

另一方面，本发明提供一种通过将狭花天竺葵提取物与硅酸化合物进行混合来制备固体制剂的方法。

具体地，本发明提供一种通过将狭花天竺葵提取物与硅酸化合物进行混合来制备固体制剂的方法，包括步骤：

(a)将狭花天竺葵提取物和硅酸化合物加入高速混合器，将它们相互混合，以将狭花天竺葵提取物吸附至硅酸化合物之上，从而制备吸附产物；

(b)向(a)的吸附产物中加入赋形剂和粘合剂并将它们相互混合，从而制备混合物；

(c)干燥(b)的混合物并过筛，从而制备过筛产物；

(d)向(c)的过筛产物中加入崩解剂和润滑剂并将它们相互混合，从而制备混合物；

(e)采用压片机，将(d)中的混合物进行压片，从而制得压片产物；和

(f)向(e)的压片产物中加入欧巴代(Opadry)，从而进行包衣处理。

本发明中的所述的狭花天竺葵提取物和硅酸化合物如上所述。

所述赋形剂的类型没有限制，只要是药学上可接受的，并具有增加体积从而将固体制剂制成所需大小的功能，其例子可包括乳糖、淀粉、白糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素或类似物。优选为，乳糖水合物、微晶纤维素、或其混合物。

所述粘合剂的功能是增加颗粒的粘附性从而有助于制粒，并保持最终模压产品的物理形状。其类型没有限制，只要是药学上可接受的。其例子可包括白糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、聚维酮或类似物。优选为聚维酮。

所述崩解剂的功能是在摄入固体制剂时吸收水分从而促进固体制剂崩解成小颗粒。其类型没有限制，只要是药学上可接受的。其例子可包括结晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠或类似物。优选为交联羧甲基纤维素钠。

所述润滑剂的功能是提高过筛产物的流动性以减小过筛产物和压片机器的摩擦，从而辅助所制备固体制剂的压缩和释放。其类型没有限制，只要是药学上可接受的。其例子可包括硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅、硅酸镁或类似物。优选为硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅、或其混合物。

本发明中，较佳地，所述的狭花天竺葵提取物与硅酸化合物混合质量比(w/w)为1:0.5至1:6，更佳地，为1:1.5至1:5，以上基于狭花天竺葵提取物的干重，以此制备固体制剂。

通过上述方法所制备的包含狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的固体制剂，能防止病毒或细菌对黏液细胞的粘附和炎症的扩散，从而被用于治疗如急/慢性传染病、支气管炎、鼻窦炎、扁桃腺炎、鼻咽炎、中耳炎、咳嗽、流涕、鼻塞、咽喉痛、发烧等的呼吸道疾病。

发明有益效果

本发明包含狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的固体制剂与化学化合物相比具有更小的副作用，因为它提取自天然来源的狭花天竺葵。因此，不存在产生安全问和耐药性的问题，故它可安全地使用于婴儿。

而且，由于它比液体制剂(如糖浆)具有更高的稳定性，以及不含有添加剂(如糖)，故不存在制剂的微生物污染或腐坏。另外，所述固体制剂可单独包装。由于固体制剂体积上比液体制剂更小，具有高的便携性，也具有在服药时无需如匙、杯等额外工具的便利性。

而且，由于除狭花天竺葵提取物之外，无需加入如甘油之类的添加剂，因此与液体制剂不同，所述制剂的优势在于制备工艺简单且每次可摄入相同的量。

本发明的实施方式

在下文中，本发明将参考实施例进行更详细的描述。然而，对本领域技术人员而言，这些实施例显然仅用于说明性目的，本发明的保护范围不受这些实施例的限制。

实施例1：狭花天竺葵提取物的制备

将狭花天竺葵的干燥根部切碎至大约10mm或更小的大小，然后浸渍于35％乙醇。将5.3％乙醇按8倍所述干燥根部体积的量加入其中。之后，将以此制备的液体提取物进行过滤，然后在120至121℃下进行消毒约30秒，然后冷却制得狭花天竺葵提取物。

实施例2：包含狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的固体制剂的制备

将实施例1提取的狭花天竺葵提取物与硅酸化合物置于一高速混合器内，将其互相混合，进而将狭花天竺葵提取物吸附于硅酸化合物之上。之后，将微晶纤维素和乳糖水合物作为赋形剂、聚维酮作为粘合剂加入吸附产物中，并互相混合。将混合物进行干燥并过筛。接着，将交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠作为润滑剂加入过筛产物，并互相混合。混合物通过压片机进行压片。然后，将欧巴代加入压片产物以进行包衣处理。最后，制得包含狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的固体制剂。

实施例3：根据硅酸化合物类型对包含狭花天竺葵提取物与硅酸化合物的固体制剂进行性质比较

3-1.以硅酸化合物作为吸附剂的固体制剂的制备

为了对用狭花天竺葵提取物与不同类型的硅酸化合物所制备的固体制剂进行性质比较，取实施例1提取的狭花天竺葵提取物20mg与各50mg的硅酸钙、胶体二氧化硅、或硅酸铝镁分别进行混合。此处，狭花天竺葵提取物的含量以提取物的干重表示。于此之下，在实施例2所述方法的包衣步骤之前，固体制剂采用下表1所示组分的含量进行制备。

【表1】

3-2.对使用不同类型的硅酸化合物所制备的固体制剂进行性质比较

为了对用狭花天竺葵提取物与不同类型的硅酸化合物所制备的固体制剂进行性质比较，对实施例3-1制备的固体制剂的厚度、硬度、脆性和崩解时间进行了测定，其结果如下表2所示。

【表2】

A B C 厚度(mm) 5.8 4.5 6.0 硬度(kPa) 12.0 5 6 脆性(％) 0.17 1.2 1.0 崩解时间(分钟) 10 6 7

此实验结果表明，用胶体二氧化硅作为吸附剂所制备的固体制剂相较其他所有组具有最小的厚度和硬度，因此过筛产物具有粘性，在压片过程中发生粘结，导致固体制剂不规则。另外，其脆性为1.2％，这大约是用硅酸钙所制备的固体制剂的7.1倍高，因此，在制备固体制剂中存在大量的损耗，并在制备过程中产生粉尘颗粒，并由于不均匀的包衣结果导致了不规则的表面形成。此外，大量的细粉造成压片时流动性变差，导致固体制剂之间的重量差异。

还有，用硅酸铝镁作为吸附剂所制备的固体制剂具有最大的6mm的厚度，其硬度为6kPa，这比用胶体二氧化硅所制备的固体制剂略高，但是这仅为用硅酸钙的制备组的一半。其脆性为1％，且其损耗率比用胶体二氧化硅的制备组低，但却比用硅酸钙的制备组高出约5.9倍，这表明在制备固体制剂中存在大量损耗。

相比之下，用硅酸钙作为吸附剂所制备的固体制剂具有厚度5.8mm，这比用硅酸铝镁的制备组略薄。其硬度为12kPa，这在试验组中为最高硬度，且由于在过筛产物中具有最强的粘附力而几乎不产生粘结。因此，在所制备的固体制剂之间几乎没有区别。此外，其脆性为0.17％，这在试验组中为最低脆性。其损耗率低且产生细粉少，结果包衣均匀。

经发现，尽管用硅酸钙作为吸附剂所制备的固体制剂比用硅酸铝镁或胶体二氧化硅所制备组有更高的硬度，其崩解时间并未延迟。

实施例4：根据硅酸钙的用量对包含狭花天竺葵提取物与硅酸钙的固体制剂进行性质比较

4-1.用硅酸钙作为吸附剂的固体制剂的制备

为了对用狭花天竺葵提取物与不同量的硅酸钙所制备的固体制剂进行性质比较，取实施例1提取的狭花天竺葵提取物20mg与10、30、40、50、70、100或120mg的硅酸钙分别进行混合。此处，狭花天竺葵提取物的内容以提取物的干重表示。于此之下，在实施例2所述方法的包衣步骤之前，固体制剂采用下表3所示组分的含量进行制备。

【表3】

成分(mg) A B C D E F G 狭花天竺葵提取物 20 20 20 20 20 20 20 碳酸钙 10 30 40 50 70 100 120 微晶纤维素 185 185 185 185 185 185 185 乳糖水合物 110 110 110 110 110 110 110 聚维酮 10 10 10 10 10 10 10 交联羧甲基纤维素钠 10 10 10 10 10 10 10 胶体二氧化硅 10 10 10 10 10 10 10 硬脂富马酸钠 15 15 15 15 15 15 15

总重量 370 390 400 410 430 460 480

4-2.对使用不同量的硅酸钙所制备的固体制剂进行性质比较

为了对用狭花天竺葵提取物与不同量的硅酸钙所制备的固体制剂进行性质比较，对实施例4-1制备的固体制剂的厚度、硬度、脆性和崩解时间进行了测定，其结果如下表4所示。

【表4】

A B C D E F G 厚度(mm) 5.5 5.6 5.7 5.8 6.0 6.3 6.5 硬度(kPa) - 14 12.5 12.0 11.6 7 3 脆性(％) 0.05 0.1 0.2 0.17 0.2 0.5 1.8 崩解时间(分钟) 30 15 10 10 10 8 5

此实验结果表明，随着硅酸钙量的增加，制备的固体制剂的硬度减小。在由10mg硅酸钙混合所制备的固体制剂中，固体制剂制备中过筛产物变粘，因而难以测定其硬度。在取其120mg进行混合而制备的固体制剂中，其硬度极低至3，易碎。

关于脆性，随着硅酸钙量的增加，制备的固体制剂的脆性增大。由100mg或更少的硅酸钙混合所制备的固体制剂中，其脆性为0.5％或更低，表明在固体制剂制备中损耗率低。产生的细粉更少，使得固体制剂的包衣均匀。然而，在由120mg硅酸钙混合的制备组中，所制备的过筛产物变得干燥且产生大量的细粉，从而在压片中产生覆层。此外，其脆性为1.8％，这大约比由其100mg混合的制备组高3.6倍。

崩解时间随着硅酸钙量的增加而趋于逐渐减少。特别是，由10mg硅酸钙混合所制备的固体制剂显示出30分钟的崩解时间，表现出与其它组相比的崩解延迟。