用于骨水泥的自显影聚甲基丙烯酸酯及自显影骨水泥的制备方法

摘要

本发明是用于骨水泥的自显影聚甲基丙烯酸酯及自显影骨水泥的制备方法。骨水泥粉体由自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯和过氧化苯甲酰组成，其中自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯由甲基丙烯酸和非离子型造影剂------碘醇类化合物酯化后聚合；液体由甲基丙烯酸酯单体、N，N二甲基对甲苯胺和对苯二酚组成；利用碘赋予聚甲基丙烯酸酯显影性的同时，改善非离子型显影剂在体内不能长期显影的缺点。骨水泥可用于整形外科及骨质疏松性骨折固定、骨缺损填充，也可用作牙齿的基托材料。骨水泥可用于整形外科及骨质疏松性骨折固定、骨缺损填充，也可用作牙齿的基托。

说明书

技术领域

本发明属于骨缺损修复医用材料领域，特别涉及一种自显影骨水泥及制备方法；特别是 用于骨水泥的自显影聚甲基丙烯酸酯及自显影骨水泥的制备方法。

背景技术

随着社会发展，骨质疏松症及骨质疏松性骨折已成为世界性关注的严重公众健康社会问 题，各类骨科疾病和骨损伤事件也大幅攀升，骨科生物材料的市场需求非常可观。骨质疏松 症及骨质疏松性骨折的局部治疗是一种新型技术手段，在骨科手术中，经皮穿刺椎体成形术 (percutaneousvertebroplasty，PVP)已成为椎体转移性肿瘤、椎体原发性肿瘤、骨质疏松引起 的椎体压缩性骨折等疾病的微创治疗方法，主要通过经皮穿刺向椎体内注射PMMA骨水泥强 化椎体来达到治疗目的。PMMA骨水泥是目前临床上应用最多的一种骨水泥，它由粉体和液 体两部分组成。粉体主要成分为PMMA，液体主要成分是MMA单体。PMMA骨水泥可注射 成型和制成任意形状，力学强度高，但目前市场上的骨水泥产品存在着一些根本性的问题， 因为经皮穿刺注射时通常需要在X光机的监视下进行，以免骨水泥泄露给手术操作和病人带 来危害，这就要求骨水泥具有良好的显影性，显影剂材料是骨水泥不可缺少的重要组成部分， 用于显示、跟踪植入人工关节周边骨组织生长的情况。

一般来说，显影剂分为含碘类和非碘类。目前骨水泥所采用的显影剂材料主要为非碘类 BaSO₄或者ZrO₂等含有金属无机盐化合物。这些材料具有低刺激性、高密度与良好的对比 性，能够有效地起到显影效果，但是对人体存在着一系列的不良影响，例如神经毒害、细胞 形变等，并且在骨水泥中与高分子基质之间相互作用力弱、结合性能差，不能形成有效的整 体，显影剂容易与骨水泥发生相分离，降低骨水泥力学性能，例如用于人工关节时易导致人 工关节磨损与松动，缩短人工关节的使用寿命。

含碘类显影剂又分为离子型和非离子型。离子型显影剂性质稳定、对比性良好，但在体 液中具有高渗透压，患者中毒发生率高，机体耐受性差，易引起高血容量、肾毒性、肝损害、 心律不齐、肺功能衰竭以及血管扩张等不适。另外一种非离子型显影剂主要为碘醇类化合物， 这类显影剂渗透压低、生物活性低、水溶性高而保持相容性、在水溶液中不产生带电离子从 而消除了因电荷产生的毒副作用、耐热性好、稳定性好，一般用于血管造影、头部/体部CT 扫描、静脉数字减影血管造影以及静脉尿路造影等。但是，非离子型显影剂为水溶性，血管 注射使用，在体内循环迅速且易附着，不能长期显影。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型自显影骨水泥。利用甲基丙烯酸与非离子型显影剂酯化 得到自显影丙烯酸酯单体，进而自聚或与其他的甲基丙烯酸酯类单体进行共聚，得到X射线 不透材料——自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯，利用碘赋予聚甲基丙烯酸酯显影性的同时，改善 非离子型显影剂在体内不能长期显影的缺点。骨水泥可用于整形外科及骨质疏松性骨折固定、 骨缺损填充，也可用作牙齿的基托材料。

根据本发明的研究，具体技术方案如下：

该骨水泥由两部分组成：

粉体组份及质量百分含量如下：

50％-99.9％自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯、

0％-49.9％聚甲基丙烯酸甲酯、

0.01％-0.5％过氧化苯甲酰；

液体组份及质量百分含量如下：

94.5％-99.5％甲基丙烯酸甲酯单体、

0.01％-5％的N，N二甲基对甲苯胺、

0.01％-0.5％对苯二酚。

自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯由甲基丙烯酸和非离子型造影剂——碘醇类化合物酯化后聚 合而成。

碘醇类化合物包括碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘比醇、碘克沙醇等的一种或多种。

自显影聚甲基丙烯酸酯制备步骤为：

(1)酯化反应

脱水剂：催化剂：甲基丙烯酸：碘醇类化合物摩尔比为1.2：0.5：1：0.1～2，溶于二甲基 甲酰胺(DMF)溶剂中，20℃～40℃反应2-4h，水洗干燥后浓缩柱层析纯化，得到甲基丙烯 酸碘醇酯。

(2)聚合反应

正己烷溶解(1)酯化反应中制备提纯的甲基丙烯酸碘醇酯，加入0.1％-2％的偶氮二异丁 腈(AIBN)或BPO，0.001％-0.002％的聚硫醇或十二烷基硫醇作分子量调节剂，60-75℃下搅 拌反应24h，水洗干燥层析纯化，即可得到自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯。

其中，脱水剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺 (EDCI)；催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、钛酸四丁酯、钛酸四异丙酯中的任意一种。

自显影骨水泥的制备方法步骤为：

(1)合成的自显影丙烯酸碘醇酯进行细化处理，将自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨2～5 小时，过400目筛；

(2)取过筛后的自显影骨水泥粉体与普通聚甲基丙烯酸甲酯、BPO在混合机中，混合 均匀；

(3)将混合后的骨水泥粉体加入骨水泥液体调和，粉液比例为1.5～2.5:1(g/ml)，调和均 匀后，注射或填充到所需部位。

骨水泥可用于整形外科及骨质疏松性骨折固定、骨缺损填充，也可用作牙齿的基托。

本发明的优点：

本发明利用非离子型显影剂——碘醇类化合物作为显影性来源，在传统的PMMA骨水 泥原料的制备过程中，利用化学键接枝非离子型显影剂，得到了自显影骨水泥原料，一方面 避免重金属离子对人体的毒害，另一方面防止非离子型显影剂在体内循环及排出迅速，可长 期显影。

骨水泥测试结果显示，自显影骨水泥有优良的机械性能和良好的生物相容性，所制备的 自显影骨水泥固化时间6-15min，抗压强度在50MPa以上，抗弯强度不小于40MPa；且骨水 泥X射线不透性效果良好。

附图说明

图1自显影骨水泥原料的制备示意图：

(A)丙烯酸单体与碘海醇酯化制备甲基丙烯酸碘醇酯；

反应方程式示意酯化反应，方程式中①～⑥表示反应位点。

(B)甲基丙烯酸碘醇酯与甲基丙烯酸甲酯共聚；

反应方程式示意共聚过程，甲基丙烯酸甲酯含量可为0，此时表示得到自显影聚 甲基丙烯酸碘醇酯过程。

图2自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯的红外光谱图；

自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯的红外谱图中出现苯环骨架的振动峰、强烈的酯基峰。

图3骨水泥X—射线不透性测试。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。 实施例1-4：碘海醇作为显影剂来源制备自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯

EDCI：DMAP：甲基丙烯酸：碘海醇比例为1.2：0.5：1：2，溶于DMF中，40℃反应 2h，水洗干燥后浓缩柱层析纯化，得到甲基丙烯酸碘醇酯，如图1A所示。

用正己烷溶解中制备提纯的甲基丙烯酸酯，加入0.1％的AIBN，0.002％十二烷基硫醇作 分子量调节剂，60℃下搅拌反应24h，反应过程如图1B所示，水洗干燥层析纯化，即可得到 自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯。图2自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯的红外图谱可以显示出， 1493cm^-1、1600cm^-1处出现了属于碘海醇的苯环骨架、1710cm^-1处出现明显的酯基峰。黏度 法测定计算得知自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量约在11.9万。

将自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨2小时，过400目筛，进行细化处理；取过筛后的自 显影骨水泥粉体与BPO等在混合机中，混合6小时；将混合后的骨水泥粉体加入骨水泥液体 调和，粉液比例为2:1(g/ml)。

具体配比如下表1：

在(23±1)℃、相对湿度不低于40％条件下，将粉体与液体按比例混合，搅拌1～2min后， 灌入固定模具中，固化后进行物理性能测试。其中压缩试验样品尺寸为高12mm、直径6mm 圆柱，弯曲试验样品尺寸为长约75mm、宽10mm、厚3.3mm的板条。

测试结果如下表2：

试验编号 固化时间 压缩强度 抗弯强度 DP-1 14min37s 64.3MPa 47.5MPa DP-2 10min17s 61.1MPa 44.4MPa DP-3 9min53s 58.7MPa 41MPa DP-4 11min10 53MPa 42.9MPa

固化体制备成厚4mm、直径9mm圆片，进行X射线不透性测试。结果如图3所示，所 制备的自显影性聚甲基丙烯酸酯具有X射线不透性，随着自显影性聚甲基丙烯酸酯含量增加， 显影效果佳。

实施例5-8：碘佛醇作为显影剂来源制备自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯

EDCI：钛酸四丁酯：甲基丙烯酸：碘佛醇比例为1.2：0.5：1：1，溶于DMF中，40℃ 反应4h，水洗干燥后浓缩柱层析纯化，得到甲基丙烯酸碘醇酯。

用正己烷溶解中制备提纯的甲基丙烯酸酯，加入0.1％的BPO，0.002％聚硫醇作分子量调 节剂，65℃下搅拌反应24h，水洗干燥层析纯化，即可得到自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯。黏 度法测定计算得知自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量约在10万。

将自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨2小时，过400目筛，进行细化处理；取过筛后的自 显影骨水泥粉体与BPO等在混合机中，混合6小时；将混合后的骨水泥粉体加入骨水泥液体 调和，粉液比例为1.5:1(g/ml)。

具体配比如下表3：

在(23±1)℃、相对湿度不低于40％条件下，将粉体与液体按比例混合，搅拌1～2min后， 灌入固定模具中，固化后进行物理性能测试。其中压缩试验样品尺寸为高12mm、直径6mm 圆柱，弯曲试验样品尺寸为长约75mm、宽10mm、厚3.3mm的板条。

测试结果如下表4：

试验编号 固化时间 压缩强度 抗弯强度 DF-1 15min15s 66.3MPa 45.5MPa DF-2 13min57s 59.1MPa 49.4MPa DF-3 11min10s 63.7MPa 43.2MPa DF-4 14min5s 61.1MPa 44.7MPa

实施例9-12：碘克沙醇作为显影剂来源制备自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯

DCC：钛酸四异丙酯：甲基丙烯酸：碘克沙醇比例为1.2：0.5：1：0.1，溶于DMF中， 25℃反应4h，水洗干燥后浓缩柱层析纯化，得到甲基丙烯酸碘醇酯。

用正己烷溶解中制备提纯的甲基丙烯酸酯，加入0.2％的AIBN，0.001％聚硫醇作分子量 调节剂，70℃下搅拌反应24h，水洗干燥层析纯化，即可得到自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯。 黏度法测定计算得知自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量约在22万。

将自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨3小时，过400目筛，进行细化处理；取过筛后的自 显影骨水泥粉体与BPO等在混合机中，混合6小时；将混合后的骨水泥粉体加入骨水泥液体 调和，粉液比例为2.5:1(g/ml)。

具体配比如下表5：

在(23±1)℃、相对湿度不低于40％条件下，将粉体与液体按比例混合，搅拌1～2min后， 灌入固定模具中，固化后进行物理性能测试。其中压缩试验样品尺寸为高12mm、直径6mm 圆柱，弯曲试验样品尺寸为长约75mm、宽10mm、厚3.3mm的板条。

测试结果如下表6：

试验编号 固化时间 压缩强度 抗弯强度 DH-1 10min45s 66.3MPa 44.5MPa DH-2 9min17s 59.1MPa 47.4MPa DH-3 8min53s 54.7MPa 46.4MPa DH-4 7min55s 56.3MPa 43.4MPa

实施例13-16：碘海醇作为显影剂来源制备自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯

DCC：钛酸四异丙酯：甲基丙烯酸：碘海醇比例为1.2：0.5：1：1.5，溶于DMF中，25℃ 反应2h，水洗干燥后浓缩柱层析纯化，得到甲基丙烯酸碘醇酯。

用正己烷溶解中制备提纯的甲基丙烯酸酯，加入0.2％的BPO，0.001％十二烷基硫醇作分 子量调节剂，75℃下搅拌反应24h，水洗干燥层析纯化，即可得到自显影聚甲基丙烯酸碘醇 酯。黏度法测定计算得知自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量约在20万。

将自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨5小时，过400目筛，进行细化处理；取过筛后的自 显影骨水泥粉体与BPO等在混合机中，混合6小时；将混合后的骨水泥粉体加入骨水泥液体 调和，粉液比例为2.5:1(g/ml)。

具体配比如下表7：

在(23±1)℃、相对湿度不低于40％条件下，将粉体与液体按比例混合，搅拌1～2min后， 灌入固定模具中，固化后进行物理性能测试。其中压缩试验样品尺寸为高12mm、直径6mm 圆柱，弯曲试验样品尺寸为长约75mm、宽10mm、厚3.3mm的板条。

测试结果如下表8：

试验编号 固化时间 压缩强度 抗弯强度 DM-1 9min17s 70.3MPa 55MPa DM-2 9min45s 68.1MPa 57.3MPa DM-3 6min53s 54.7MPa 46.4MPa DM-4 10min15s 57.3MPa 63.4MPa

实施例17-20：碘海醇作为显影剂来源制备自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯

DCC：DMAP：甲基丙烯酸：碘海醇：碘佛醇比例为1.2：0.5：1：1：1，溶于DMF中， 25℃反应3h，水洗干燥后浓缩柱层析纯化，得到甲基丙烯酸碘醇酯。

用正己烷溶解中制备提纯的甲基丙烯酸酯，加入0.05％的BPO，0.002％十二烷基硫醇作 分子量调节剂，65℃下搅拌反应24h，水洗干燥层析纯化，即可得到自显影聚甲基丙烯酸碘 醇酯。黏度法测定计算得知自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯黏均分子量约在17.3万。

将自显影聚甲基丙烯酸碘醇酯研磨2小时，过400目筛，进行细化处理；取过筛后的自 显影骨水泥粉体与BPO等在混合机中，混合6小时；将混合后的骨水泥粉体加入骨水泥液体 调和，粉液比例为2.5:1(g/ml)。

具体配比如下表9：

在(23±1)℃、相对湿度不低于40％条件下，将粉体与液体按比例混合，搅拌1～2min后， 灌入固定模具中，固化后进行物理性能测试。其中压缩试验样品尺寸为高12mm、直径6mm 圆柱，弯曲试验样品尺寸为长约75mm、宽10mm、厚3.3mm的板条。

测试结果如下表10：

试验编号 固化时间 压缩强度 抗弯强度 DH-1 11min17s 50.3MPa 65MPa DH-2 9min15s 58.1MPa 57.3MPa DH-3 7min53s 64.7MPa 46.4MPa DH-4 9min55s 52.3MPa 62.4MPa

本发明公开和提出的用于骨水泥的自显影聚甲基丙烯酸酯及自显影骨水泥的制备方法， 本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和 制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神 和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别 需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视 为包括在本发明精神、范围和内容中。