用于减少或防止递送系统中的回流的系统和方法

摘要

本文所公开的系统和方法总体涉及CED装置，其具有各种用于减少或防止回流的特征。在一些实施例中，CED装置包括布置在远侧流体出口的近侧的组织容纳空间。在所述装置被插入到患者的目标区域中时，组织可被挤压到组织容纳空间中或被组织容纳空间夹住/扣住，由此形成能减少或防止从出口排出的流体往近侧回流超出组织容纳空间的密封。在一些实施例中，CED装置包括在远侧流体出口的近侧的子弹形鼻头。子弹形鼻头与周围组织形成良好的密封并有助于减少或防止输注的流体回流。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年12月18日提交的美国临时申请号61/738,850和 2013年6月17日提交的美国临时申请号61/835,912的优先权，所述文献 全文通过援引并入本文。

技术领域

本发明涉及用于减少或防止递送系统中的回流的系统和方法，比如用 于将治疗剂递送至患者的对流增强递送系统。

背景技术

在对流增强递送(CED)中，药物经过插入到组织中的针、插管或微导 管被局部输注到组织中。由对流主导输注的材料的运送，这与使用扩散介 质的递送或全身性递送相比加强了药物在目标组织中的渗透。

CED已成为一项主要的用于治疗多种失调症的在研递送技术。采用现 有装置进行的临床实验显示出复杂的结果，而且表明治疗结果严重依赖于 药物在目标组织中渗透和分布的范围，这又取决于输注速度、CED期间对 流和消除的相对速率以及目标组织的各种特性。

当输注速度增大时，输注的流体具有沿着在微导管外部与周围组织之 间的插入路径回流的趋势。柔性的微导管设计已被构建成能减少含药流体 的这种回流。然而在医疗实践中，CED处理期间的流体回流仍是一个关键 问题。这在脑内CED的情况下尤为如此，因为脑组织的多孔弹性特征有 助于回流或逆流。因此，人们需要改进的CED装置，例如能减少或消除 输注的流体在装置外部与周围组织之间的回流的CED装置。

发明内容

本文所公开的系统和方法总体涉及CED装置，其具有各种用于减少 或防止回流的特征。在一些实施例中，CED装置包括布置在远侧流体出口 的近侧的组织容纳空间。在所述装置被插入到患者的目标区域中时，使得 组织可被挤压到组织容纳空间中或被组织容纳空间夹住/扣住，由此形成能 减少或防止从出口排出的流体向近侧回流超出组织容纳空间的密封。在一 些实施例中，CED装置包括在远侧流体出口的近侧的子弹形鼻头。子弹形 鼻头与周围组织形成良好的密封并有助于减少或防止输注的流体回流。

在一些实施例中，提供一种对流增强递送(CED)装置，包括微端头， 该微端头具有近侧部分、中央部分、远侧部分和沿所述近侧、中央和远侧 部分延伸的至少一个流体通道，该至少一个流体通道具有在其远端的出口 和在其近端的入口。所述装置还包括同轴地布置在微端头的远侧部分上以 使微端头的远侧部分从第一外鞘的远端伸出的第一外鞘、在微端头的外表 面和第一外鞘远端的内表面之间限定出的第一组织容纳空间、以及从微端 头往近侧延伸以使微端头的至少一个流体通道与导管本体的相应内腔流 体连通的导管本体。所述装置还包括鼻头部，其布置在微端头的至少中央 部分上并在第一外鞘和导管本体之间延伸以使鼻头部限定出外表面，该外 表面从对应于第一外鞘外直径的较小远侧直径渐变成对应于导管本体外 直径的较大近侧直径。

组织容纳空间可构造成在所述装置穿过组织前进时挤压被接纳于其 中的组织。被组织容纳空间挤压的组织可形成密封，其能减少从至少一个 流体通道的出口排出的流体向近侧回流超出组织容纳空间。所述装置可包 括布置在第一外鞘外的第二外鞘，以使第二组织容纳空间被限定在第一外 鞘的外表面和第二外鞘远端的内表面之间。第一外鞘远端的内表面可形状 设定成在所述装置穿过组织前进时挤压被接纳于其中的组织。第一外鞘远 端的内表面可以是锥形、凸形和/或凹形的。

第一外鞘远端的内直径可比微端头远侧部分的外直径大出约1μm至 约200μm。第一外鞘远端的内直径可比微端头远侧部分的外直径大出约 10％至约100％。第一外鞘可具有圆形的外横截面。至少一个流体通道可 由聚对二甲苯复合物、硅橡胶复合物、聚氨酯复合物和PTFE复合物中的 至少一种形成。所述装置可包括流体储器，其与导管本体的内腔流体连通 并构造成在正压下将流体供送至该内腔。微端头可以是柔性的。微端头可 包括嵌入式微传感器。

嵌入式微传感器可包括可询问传感器、压力传感器、谷氨酸传感器、 pH传感器、温度传感器、离子浓度传感器、二氧化碳传感器、氧传感器 和乳酸传感器中的至少一种。微端头的远端可具有被构造在不造成创伤的 情况下穿透组织的无创伤形状。微端头可含有一定量的药物，可涂覆有药 物和/或可浸渍有药物。药物可包括抗菌剂、抗炎剂、皮质类固醇和地塞米 松中的至少一种。微端头可包括基体，其具有形成于其上的至少一个流体 通道。基体可具有矩形的横向截面。导管本体可由刚性材料形成。导管本 体的每个内管腔均可通过由柔性材料形成的套筒限定。导管本体可由陶 瓷、PEEK和聚氨酯中的至少一种形成。每个套筒均可由聚酰亚胺、嵌段 聚醚酰胺树脂、PEEK、聚氨酯、硅酮和熔凝硅中的至少一种形成。导管 本体可由柔性材料形成。所述装置可如此组装，即，通过将鼻头部模制在 第一外鞘外而形成鼻头部，将微端头插入到鼻头部近端中，将微端头的近 侧部分联结至导管本体，以及经由形成于鼻头部的入口注入可流动材料以 填充鼻头部内部并将微端头和导管本体固定至鼻头部。

在一些实施例中，提供一种对流增强递送(CED)装置，包括具有近端 和远端的流体管道、同轴地布置在流体管道上以使流体管道从第一外鞘远 端伸出的第一外鞘、以及在流体管道的外表面和第一外鞘远端的内表面之 间限定出的第一组织容纳空间。

在一些实施例中，提供一种微模制装置，包括型腔，该型腔被定尺寸 和构造成将导管本体和导管微端头接纳于其中，以使微端头的至少一个流 体通道至少部分布置在导管本体的相应流体管线中。所述装置还包括一个 或多个模具通道，可通过该一个或多个模具通道注射模制流体以填充型腔 并将微端头固定至导管本体，从而使微端头的至少一个流体通道与导管本 体的至少一个流体管线流体连通。所述装置可以是透明的，以允许UV光 透过从而固化位于型腔内的模制流体。型腔可被定尺寸和构造成在微端头 和被接纳于型腔内的外鞘的至少一部分外形成子弹形鼻头部。

在一些实施例中，提供一种将治疗剂递送至患者的方法。所述方法包 括，将具有布置在周围的第一外鞘的流体管道推进到组织内，以将组织挤 压到被限定在流体管道的外表面和第一外鞘远端的内表面之间的第一组 织容纳空间内。所述方法还包括在正压下通过流体管道将含有治疗剂的流 体递送到邻近流体管道远端的一部分组织中。

所述方法可包括在递送含有治疗剂的流体之前通过流体管道递送密 封凝胶，以填充流体管道和组织之间存在的一个或多个空隙。被挤压到第 一组织容纳空间内的组织可形成密封，其能减少从流体管道远端排出的流 体向近侧回流超出组织容纳空间。所述方法可包括将布置在第一外鞘外的 第二外鞘移动到组织中，以将组织挤压到第一外鞘的外表面和第二外鞘远 端的内表面之间限定的第二组织容纳空间中。第一外鞘远端的内表面可呈 圆柱形、圆锥形、凸形和凹形中的至少一种。所述方法可包括基于流体管 道中嵌入的微传感器的输出而控制流体经流体管道的递送。所述方法可用 于治疗下列症状中的至少一种：中枢神经系统(CNS)肿瘤、顽固性癫痫、 帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、中风、溶酶体贮积症、慢性脑损伤、阿兹海 默氏症、肌萎缩侧索硬化症、平衡失调、听觉失调和海绵状血管畸形。推 进流体管道可包括促使鼻头部与组织接触，所述鼻头部在第一外鞘和近侧 的导管本体之间延伸，使得鼻头部从对应于第一外鞘外直径的较小远侧直 径渐变成对应于导管本体外直径的较大近侧直径。流体管道可联结至柔性 导管的远端，并且所述方法可包括经切口插入导管，采用立体定向将流体 管道布置在组织的部分附近，取出通过导管插入的管心针，将导管近端引 至患者头皮下方，以及将导管的一个或多个近侧流体连接器联结至流体递 送系统。

本发明还提供如权利要求所限定的装置、系统和方法。

附图说明

本发明将从以下参照附图进行的详细描述中得到全面理解，其中：

图1是CED装置的一个示例性实施例的立体图；

图2是图1装置的沿与所述装置纵轴线正交的平面截取的截面图；

图3是包括图1装置的流体递送系统的示意图；

图4是插入到组织中的图1装置的示意图；

图5是CED装置的另一示例性实施例的立体图；

图6A是CED装置的另一示例性实施例的平面图；

图6B是CED装置的另一示例性实施例的平面图；

图6C是CED装置的另一示例性实施例的平面图；

图7是CED装置的另一示例性实施例的立体图；

图8是图7的CED装置的另一立体图；

图9是具有深度止挡和端头保护器的图7的CED装置的立体图；

图10是具有一段延伸管的图7的CED装置的平面图；

图11是图7的CED装置的微端头的立体图；

图12是模制系统的示例性实施例的立体图；

图13是使用图12模制系统制造的图7的CED装置的立体图；

图14是使用图12模制系统制造的图7的CED装置的俯视图；

图15是使用图12模制系统制造的图7的CED装置的另一立体图；

图16是CED装置另一示例性实施例的部分分解的剖视立体图；

图17是图16的CED装置的部分分解立体图；

图18是图16的CED装置的立体图；

图19是图16的CED装置鼻头部的模制填充时间的描绘图；

图20是用于形成图16的CED装置鼻头部的模制系统示例性实施例 的立体图；

图21是图16的CED装置鼻头部的示例性实施例的比例图；

图22是一系列图像，其示出使用CED装置将染料输注到设计用于模 拟组织的凝胶中；

图23是另一系列图像，其示出使用CED装置将染料输注到设计用于 模拟组织的凝胶中；

图24是猪脑的磁共振图像，CED装置被插入到该猪脑中且钆染料被 输注到该猪脑中；

图25是一系列磁共振图像，其示出使用CED装置将钆以1、3、5、 10和20μL/min的流率输注到猪脑的白质中；

图26是一系列磁共振图像，其示出使用CED装置将钆以1、3、5、 10和20μL/min的流率输注到猪脑的丘脑中；

图27是一系列磁共振图像，其示出使用CED装置将钆以1、2、5、 10和15μL/min的流率输注到猪脑的壳核中；

图28是一系列磁共振图像，其示出使用CED装置将钆以5μL/min的 流率输注到猪脑的白质中经过1、9、16、24和50分钟的输注时间；

图29是在使用CED装置同时输注钆白蛋白和IVIS染料时的猪脑丘 脑的磁共振图像和活体成像系统图像；

图30是使用本文所述类型的CED装置时的输注液浓度与使用传统导 管时的模拟输注液浓度的比较图；以及

图31是使用本文所述类型的CED装置时的组织扩张与使用传统导管 时的模拟组织扩张的比较图。

具体实施方式

现在将描述一些示例性实施例，以提供对于本文所公开方法、系统和 装置的结构、功能、制造和用途的原理的整体理解。这些实施例的一个或 多个实例在附图中示出。本领域技术人员将理解，本文具体描述的和附图 具体示出的方法、系统和装置是非限制性的示例性实施例，本发明的范围 仅由权利要求书限定。关于一个示例性实施例所示出和描述的特征可与其 它实施例的特征相结合。这些更改和变型将被包括在本发明的范围内。

本文所公开的系统和方法总体涉及CED装置，其具有各种用于减少 或防止回流的特征。在一些实施例中，CED装置包括布置在远侧流体出口 的近侧的组织容纳空间。在所述装置被插入到患者的目标区域中时，组织 可被挤压到组织容纳空间中或被组织容纳空间夹住/扣住，由此形成能减少 或防止从出口排出的流体超出组织容纳空间往近侧回流的密封。在一些实 施例中，CED装置包括在远侧流体出口的近侧的子弹形鼻头。子弹形鼻头 与周围组织形成良好的密封并有助于减少或防止输注流体的回流。

图1示出CED装置10的一个示例性实施例。所述装置10总体包括 流体管道12和外鞘14。外鞘14可同轴布置在流体管道12外，以使流体 管道12从外鞘14的远端16伸出。流体管道12和外鞘14的大小和尺寸 可设定成使得在流体管道12的外表面和外鞘14的远端16的内表面之间 形成组织容纳空间18。

流体管道12可限定出大致平行于所述装置10的中央纵轴线延伸的一 个或多个流体管腔。流体管道12可包括流体入口(图1未示出)和流体出口 20。尽管在所示实施例中仅示出一个流体出口20，但应理解所述装置可包 括多个流体出口、多个流体入口和多个在其间延伸的流体管腔。流体入口 可布置在所述装置10的近端，并且可允许流体管道12设置成与流体储器 流体连通，例如经由一个或多个导管、泵、计量器、阀或其它合适的控制 装置。这种控制装置可用于调节流体供送至所述装置10时所具有的压力 或者供送至所述装置10的流体的流速或体积。

经流体入口供送至管道12的流体可被引导经过管道12的一个或多个 内管腔并通过一个或多个流体出口20被释放。流体出口20的大小、形状 和/或位置可设定为能控制流体的各种释放参数。例如，流体出口20可构 造成控制从所述装置10中释放的流体的方向、目标组织中的流体分布以 及流体释放时所具有的速度或压力。在示例性实施例中，流体出口的大小 可朝所述装置10的远端逐渐增大，这能有利地补偿沿装置长度形成的压 力损失，以使从各个流体出口中释放出的流体均具有基本相同的压力。流 体出口也可布置在围绕流体管道12周边的多个位置处，或者可形状设定 成能控制流体的释放方向。

流体管道12和/或外鞘14可具有圆形的外横截面，这能有利地允许所 述装置10在组织中转动，而不造成创伤或形成装置外部与周围组织之间 的可能增加回流的较大间隙。流体管道12还可是柔性的，以允许该流体 管道与其所插入的组织一同运动。尽管示出了大致圆柱形的流体管道12， 但是流体管道12也可具有非圆柱形或多边形横截面。例如，如下文参照 图7所述，流体管道12可以是微细加工出的端头，其包括具有方形或矩 形横截面的基体，一个或多个流体通道布置在该基体上。外鞘14的内部 可形状设定成基本对应于流体管道12的横截面。替代地，外鞘14可具有 不同于流体管道12的外横截面形状的内横截面形状。例如，外鞘14可在 其远端具有基本圆柱形的内横截面形状，而流体管道12可具有基本方形 或矩形的外横截面形状，由此限定出流体管道12的外部和外鞘14的内部 之间的组织容纳空间18。

如上所述，外鞘14可同轴布置在流体管道12外，以使流体管道12 从外鞘14的远端16伸出。流体管道12的外表面和鞘14的内表面之间的 间隙空间可限定出组织容纳空间18。例如，如图2所示，流体管道12可 具有外直径Dl，其小于外鞘14的内直径D2。直径D2超过直径Dl的程 度可决定挤压到组织容纳空间18中或被组织容纳空间18所夹住的组织 量。

在一些实施例中，可将粘接剂或其它填料布置在流体管道12和鞘14 之间，从而将流体管道保持在相对于鞘的固定纵向位置处，并维持流体管 道处于鞘的中心(例如以使组织容纳空间18绕流体管道周边具有均匀的宽 度)。例如，组织容纳空间18可从鞘14的远端16往近侧延伸第一距离， 在此位置之后的流体管道12和鞘14之间的间隙空间可被填充。在一些实 施例中，鞘14可具有阶梯状、渐小、或其它类似形状的内部，以使间隙 空间存在于鞘14的远侧部分且鞘14的近侧部分不存在间隙空间。

在示例性实施例中，外鞘14远端16的内直径可以比流体管道12的 外直径大出约1μm至约1000μm、约1μm至约500μm、约1μm至约200μm、 或者约1μm至约20μm。在示例性实施例中，外鞘14远端16的内直径可 以比流体管道12的外直径大出约5％至约500％、约5％至约250％、约10％ 至约100％、或者约10％至约20％。在示例性实施例中，直径Dl可以是约 50μm至约2000μm、约50μm至约1000μm、或者约50μm至约200μm。在 示例性实施例中，直径D2可以是约51μm至约5000μm、约55μm至约 1000μm、或者约55μm至约200μm。组织容纳空间18可沿外鞘14的全长 延伸，或者仅沿外鞘的一部分延伸(例如沿约1mm至约100mm、约1mm 至约50mm、或者约1mm至约10mm的外鞘最远侧部分延伸)。

流体管道12和外鞘14可由多种材料中的任何一种形成，包括聚对二 甲苯复合物、硅橡胶复合物、聚氨酯复合物、PTFE复合物、硅酮复合物 等等。

在一些实施例中，装置10可安装在支撑架(未示出)上，以给所述装置 提供结构刚性并有助于插入目标组织。示例性的支撑架在2012年8月1 日提交的题为"MULTI-DIRECTIONALMICROFLUIDICDRUG DELIVERYDEVICE"的美国公开号2013/0035560中有示出和描述，其全 文援引纳入本文。为了帮助组织穿透和导引，流体管道12的远端和/或支 架的远端可以是渐细、尖锐和/或锋利的。在一些实施例中，流体管道12 和/或支架可设有倒圆的无创伤端头，以便促成在不对组织造成创伤的情况 下插入组织。支撑架可以是刚性或半刚性的，并且可由可降解的热塑性聚 合物形成，其例如为可降解的热塑性聚酯或可降解的热塑性聚碳酸酯。在 一些实施例中，支撑架可由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)形成，并且可 构造成在目标组织中可生物降解。这可有利地免除在将装置10定位于目 标组织中之后移除支撑架的需要，从而消除干扰流体管道12定位的潜在 可能。多种其它材料中的任何一种也可用来形成支撑架，包括硅或本领域 已知的各种陶瓷、金属和塑料。支架可具有约100μm至约200μm的宽度， 并且可具有根据目标组织的不同(例如根据目标组织所处深度的不同)而变 化的长度。在一个实施例中，支架的长度在2cm和3cm之间。可采用多 种技术来将流体管道12和/或外鞘14联结至支撑架，比如水滴的表面张力、 粘接剂和/或生物相容的凡士林。

流体管道12、外鞘14和/或支撑架中的任一个均可含有或可浸渍有一 定量的药物。替代地或附加地，这些部件的表面可涂覆有药物。示例性的 药物包括消炎组分、增强药物渗透性的组分、缓释涂层等。在一些实施例 中，装置10的一个或多个部件可涂覆或浸渍有皮质类固醇，比如地塞米 松，其可防止注射部位周围的肿胀以及可因这种肿胀而导致的对流体递送 模式的干扰。

装置10还可包括安装在流体管道12、鞘14或支架之中或之上的一个 或多个传感器22。传感器22可包括温度传感器、pH传感器、压力传感器、 氧传感器、张力传感器，可询问传感器、谷氨酸传感器、离子浓度传感器、 二氧化碳传感器、乳酸传感器、神经传递素传感器或多种其它传感器类型， 并且可给控制电路提供反馈，该控制电路继而可基于一个或多个感测到的 参数来调节经装置10的流体递送。流体管道12、鞘14或支架之中或之上 还可设有一个或多个电极24，其可用于将电能输送至目标组织，例如以便 刺激目标组织或消融目标组织。在一个实施例中，在通过流体管道12递 送药物的同时通过电极24输送电能。

图3是包括装置10的药物递送系统26的示意图。系统26包括含药 流体的储器28，其通过控制阀32联结至泵30。当控制阀32打开时，储 器28中的流体通过泵30在压力下被供送至压力调节器34，该压力调节器 可调节流体被供送至装置10的压力。控制阀32、泵30和调节器34可操 作性联结至控制器36，该控制器可包括微处理器和存储器，并且可构造成 执行存储在非临时性计算机可读存储介质中的药物递送控制程序。控制器 36可构造成打开或关闭阀32、打开或关闭泵30、改变泵30的输出压力和 /或调节调节器34的压力设定点。控制器36还可通过反馈回路来接纳表征 感测参数的信息，该反馈回路包括安装在装置10之中或之上的一个或多 个传感器22。因此，响应于来自内置于装置10中的一个或多个传感器22 的反馈，控制器36可使流体开始或停止流向装置10，增大或减小流体被 供送至装置10的压力，等等。在一个实施例中，装置10包括测量装置10 附近的流体压力的压力传感器22，控制器36构造成基于来自压力传感器 22的反馈而将供流压力维持在基本恒定的水平。

装置10可用于药物CED，从而治疗大脑、脊椎、耳朵、神经组织或 者人或动物身体其它部分的失调。在大脑中使用时，装置10可通过在正 压下直接将药物输注到组织中而规避血-脑屏障(BBB)。装置10可提供许 多优点，比如1)横截面积比CED中使用的传统针小；2)插入大脑时对组 织的扰动比传统针少；3)能减少或消除沿已插入部分外侧的回流或逆流， 这进而使装置10中的药物递送速率比传统针管高；4)在插入大脑期间流体 递送管道12不发生阻塞或仅发生极轻微的阻塞；5)可设置穿过流体管道 12的分别用于不同流体(药物)的多个管腔，这允许同时、依次或按程序递 送多种药剂；6)装置10可能同时用作药物递送系统和用于测量局部组织特 性的带传感器的探针，所述特性比如是但不限于压力、pH值、离子比浓 度、位置和其它参数；以及7)装置10允许药物释放模式的方向控制。

使用时，如下文所述，装置10可功能性地附接至细长的插入载具、 比如插管或针的远端，在所述插入载具之中或之上可形成通往所述装置的 流体管道12流体入口的流体连接。这在涉及穿透较厚组织、例如穿过人 类颅骨而插入的应用中可以是尤其有利的。

除了递送含药流体之外，装置10还可用于递送酶或其它材料以改变 组织的可渗透性和改善药物在目标组织中的分布。例如，含药纳米颗粒往 大脑组织中的穿透可通过至少一种大脑细胞外基质组分的酶消化和纳米 颗粒往大脑组织中的颅内输注而加强。在另一实施例中，至少一种酶可在 酶消化步骤期间固定至纳米颗粒表面。装置10可提供这样的能力，即基 本以任何顺序、次序和/或时机递送例如能改变药物递送部位的酶和/或其 它材料以及治疗材料，而无需使用不同递送装置和由此带来的潜在复杂 性。

装置10还可用于活检组织，其例如通过以下步骤实现，即穿过流体 管道12传递管心针或抓取工具至目标部位，然后将管心针或抓取工具连 同其中的活检样本从目标部位一起取出。在一些实施例中，流体管道12 可具有经过其延伸的较大直径的管腔用于活检目的，并具有形成在该较大 直径的管腔周围的较小流体管腔。

装置10可用于在正压下将含药流体递送至目标组织区域。图4示出 对流增强递送药物至患者大脑中的目标组织40的示例性方法。在适当的 部位准备和清洁之后，可穿过患者的头皮和颅骨形成组织开口以露出大脑 组织40。在形成组织开口之前或之后，可以可选地将支座安装至患者以在 装置10被插入时支撑装置10，这对于长时间的植入尤其有用。

装置10可以可选地联结至插管(未示出)，该插管具有经微细加工的接 口用于与装置10配合。可使用多种插管中的任一种，包括被构造成与导 引式手术中的立体定向支架相配合的标准插管。在一些实施例中，插管可 包括适于长时间(例如30天)植入的柔性导管。导管可具有约15cm的长度 和约2cm的直径。插管可包括长约6英尺的管部，并在近端具有用于流体 和生物传感器接口的连接器。

装置10可经过组织开口进入大脑组织40。如图所示，组织容纳空间 18可构造成在装置10穿过组织40前进时挤压或夹住其中所接纳的组织。 被组织容纳空间18挤压的组织可形成密封，其能减少从流体管道12的出 口20排出的流体越过组织容纳空间18往近侧回流。特别地，当从流体管 道12的出口20排出的流体在流体管道12外表面与周围组织40之间往近 侧回流时，所述流体会遭遇由挤压到组织容纳空间18中的组织38所构成 的台肩。组织38抵靠组织容纳空间18的壁的挤压会形成密封，其能阻止 流体进一步往近侧方向流动，由此减少或防止所注入流体离开组织目标区 域的不希望回流。

如上所述，装置10可包括支撑架以帮助经过大脑组织往目标区域的 穿透。装置10中可包括一个或多个不透射线标记，用于实现放射摄影成 像(例如用于确认装置10被适当放置在目标组织中或附近)。在使用可降解 支架的实施例中，支架可在插入后不久降解，从而仅留下流体管道12和 外鞘14。在一些实施例中，流体管道12和/或鞘14可以是柔性的，以在 大脑组织40在颅骨内移动时允许装置10与大脑组织40一起运动。这可 有利地避免装置10附近的大脑组织在使用刚性装置的情况下原本会发生 的局部变形。这种变形可导致加压流体沿所述装置表面回流，从而不希望 地阻止流体到达目标组织。

在将装置10置于目标组织中或附近之后，可通过所述装置的(多个) 流体入口在正压下将注入介质(例如含药流体)供送至装置10。然后注入介 质流经流体管道12，并在压力下被从(多个)出口20排出到组织目标区域 中。可通过改变各种参数来调整递送特征，所述参数比如是出口大小、出 口形状、流体管道大小、流体管道形状、供流压力、流体速度等。在一些 实施例中，装置10可构造成以约5μl/min和约20μl/min的流率递送流体。 在一些实施例中，装置10可构造为每个通道每分钟递送50-100μl，并且 每个通道均可构造成能承受超过100psi的压力。

在一些实施例中，在注入含药流体之前，可将凝胶或其它材料经过装 置10注入以加强组织密封。例如，密封凝胶可经过装置10被注入并被允 许沿所述装置外侧回流，从而填满和密封任何可能存在于所述装置和周围 组织之间特别是存在于组织接纳容槽18中的空隙。示例性的密封材料包 括氰基丙烯酸酯、蛋白胶、组织密封剂、混凝胶(例如基于纤维蛋白/凝血 酶/蛋白质的混凝胶)以及比如在2004年6月9日提交的题为"SPLITABLE TIPCATHERTERWITHBIORESORBABLEADHESIVE"的美国公开号 2005/0277862中公开的那些材料，其全文援引纳入本文。

从上文可知，本文公开的方法和装置可提供功能性药剂直接到达患者 体内目标组织的对流增强递送而没有或几乎没有回流。这种对流增强递送 可用于治疗大量类型的疾病、病痛、创伤、微恙等。本文所用术语"药"意 指可递送至患病的人或动物的任何功能性制剂，包括荷尔蒙、干细胞、基 因治疗剂、化学品、化合物、小和大分子物质、染色剂、抗体、病毒、治 疗剂等。

在一些实施例中，可通过将抗体(例如抗表皮生长因子(EGF)受体单克 隆抗体)或核酸构造物(例如，核糖核酸干扰(RNAi)剂、反义寡核苷酸、或 者腺病毒、腺相关病毒载体或其它病毒载体)递送至受影响的组织来治疗中 枢神经系统(CNS)肿瘤。可通过将抗痉挛剂递送至脑内目标区域来治疗癫 痫。可通过将蛋白质比如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)递送至大脑来 治疗帕金森氏症。可通过将核酸构造物比如核糖核酸干扰(RNAi)剂或反义 寡核苷酸递送至大脑来治疗亨廷顿舞蹈症。可在正压下将神经营养因子递 送至大脑以治疗中风。可将蛋白质比如溶酶体酶递送至大脑以治疗溶酶体 贮积症。可在正压下将抗淀粉样蛋白和/或神经生长因子(NGF)递送至大脑 来治疗阿兹海默氏症。可在正压下将蛋白质比如脑源神经营养因子(BDNF) 或睫状神经营养因子(CNTF)递送至大脑、脊椎管或中枢神经系统中的其它 部位来治疗肌萎缩侧索硬化症。可在正压下将蛋白质比如脑源神经营养因 子(BDNF)和/或成纤维细胞生长因子(FGF)递送至大脑来治疗慢性脑损伤。

应理解，本文公开的装置和各种相关治疗方法的用途并不限于患者脑 部。相反，这些方法和装置可用于将药物递送至患者身体的任何部分，包 括脊椎。作为另外的实例，可通过将含药流体直接注入患者耳部的一部分 来治疗平衡或听觉失调。多种药物中的任何一种均可用于治疗耳部，其包 括人类无调性基因。本文公开的方法和装置还可用于将治疗性物品(比如干 细胞)递送至胎儿或怀有胎儿的患者。本文公开的方法和装置可用于治疗海 绵状血管畸形，例如通过将一种或多种血管生成抑制因子递送至该处来治 疗。

本文描述的各种治疗中的任一种还可包括将辅助因子递送至目标组 织，比如浸渍在所述装置中的皮质类固醇、涂覆到所述装置上的皮质类固 醇和/或传播增强酶。此外，本文描述的各种治疗中的任一种还可包括所述 装置的长时间植入(例如经过数小时或数天)，以实现长时间的治疗和医疗。

下文给出装置10的许多变型。除非另有说明，这些变型的结构和操 作与装置10相仿，因此为简略起见不再赘述。

在一些实施例中，装置10可包括多个组织容纳空间18。图5示出具 有第一组织容纳空间18A和第二组织容纳空间18B的实施例。如图所示， 第一外鞘14A布置在流体管道12外以限定第一组织容纳空间18A。第二 外鞘14B布置在第一外鞘14A外以限定第二组织容纳空间18B。具体而言， 第二组织容纳空间18B形成在第一外鞘14A的外表面和第二外鞘14B远 端16B的内表面之间。尽管示出了两个组织容纳空间，但应理解，可通过 增设附加的鞘层来提供任意数量的组织容纳空间(例如三个、四个、五个或 更多个)。单一鞘层也可构造成提供多个组织容纳空间，例如通过形成具有 一个或多个阶梯状区域的鞘层，每个阶梯状区域在其中限定出组织容纳空 间。多级装置比如图5所示的装置可提供在最远侧的初级密封区域近侧的 附加密封区域。提供第二级、第三级等的密封区域可增强初级密封或作为 备用以防初级密封失效。

如图6A-6C所示，外鞘14远端16的内壁可形状设定成能改变组织容 纳空间18的尺寸以及将组织挤压在其中时所提供的密封类型。图6A示出 装置100，其中鞘114远端116的内表面具有凹形曲率。图6B示出装置 200，其中鞘214远端216的内表面是锥形的。图6C示出装置300，其中 鞘314远端316的内表面具有凸形曲率。与装置10的圆柱形组织容纳空 间18相比，这些构造可在鞘的周边形成更尖锐的前边缘，并且可增加被 挤压在组织容纳空间中或被组织容纳空间夹住/扣住的组织量以及挤压程 度。因此，在采用图6A-6C的构造的某些情况下，可获得更可靠的密封。 但应注意，即便采用圆柱形组织容纳空间，鞘的前边缘也可被锐化以使组 织偏移到组织容纳空间中，由此形成更好的密封。组织容纳空间的大小和 形状可基于多种参数来选择，其包括装置所插入的组织类型。在具有多个 组织容纳空间的实施例中，每个组织容纳空间均可具有相同的构造(例如全 部圆柱形、全部锥形、全部凸形、全部凹形)。替代地，多个组织容纳空间 中的一个或多个可具有不同的构造。因此，例如一个或多个组织容纳空间 可以是圆柱形，而一个或多个其它组织容纳空间是凸形。

本文所公开装置的组织接纳容槽可包括各种表面特征或表面处理以 增强在所述装置与周围的组织或凝胶之间形成的密封。例如，组织接纳容 槽可涂覆有生物相容的粘接剂或可具备有纹理的表面，以与组织或凝胶形 成更紧密的密封。

图7示出CED装置400的示例性实施例，其大体包括呈微端头412 形式的流体管道和外鞘414。微端头412包括基体442，该基体可由多种 材料形成，包括硅。基体442可具有多种横截面形状中的任意种，包括方 形或矩形横截面，如图所示。一个或多个流体通道444可形成在基体442 上。流体通道444可由多种材料形成，包括聚对二甲苯。如图7所示经微 细加工的端头在结构、操作和制造方面的其它细节可在2012年8月1日 提交的题为"MULTI-DIRECTIONALMICROFLUIDICDRUGDELIVERY DEVICE"的美国公开号2013/0035560中找到，其全文援引纳入本文。

外鞘414可同轴布置在微端头412外，从而在其间形成组织容纳空间 418。在一些实施例中，微端头412可具有大致矩形的外横截面，外鞘414 可具有大致圆柱形的内横截面。在其它实施例中，微端头412和外鞘414 可具有相对应的横截面形状，其间限定出间隙空间。外鞘414的近端可联 结至导管446。导管446可以是刚性或柔性的，或者可包括刚性部分和柔 性部分。鼻头部448(本文有时称为"子弹形鼻头"或"子弹形鼻头部")可布置 在外鞘414和导管446之间，或者可布置在外鞘414与导管446之间的连 接部上。如图所示，鼻头部448可从对应于鞘414外直径的较小远侧直径 逐渐变粗成对应于导管446外直径的较大近侧直径。由鼻头部448形成的 渐细过渡部可有利地缓和应力，因其可用作从鞘414至导管本体446的平 顺过渡部，以避免任何可形成流体回流路径的作用在周围组织上的不均匀 应力。鼻头部448可以以锥形方式渐细，如图所示，或者可沿凸曲线或凹 曲线渐细。还可采用多种复合形状，该复合形状可包括锥形部分、凸形部 分和/或凹形部分。鼻头部448还可替换为垂直于装置400的纵轴线延伸的 钝台肩。多个渐细角度值中的任一个均可用于鼻头部448。例如鼻头部448 可以以相对于装置400纵轴线成约10度至约90度的角度渐细、以相对于 装置纵轴线成约20度至约70度的角度渐细和/或以相对于装置纵轴线成约 30度至约50度的角度渐细。例如，鼻头部446可以相对于装置400的纵 轴线成约33度的角度渐细。在一些实施例中，可设有附加的鞘，如参照 图5所述。

如图8所示，导管446可包括长度标记或刻度450来指示装置400的 插入深度。在一些实施例中，导管446可以是被定尺寸和构造成用于精准 立体定向的刚性直导管。导管446可由多种材料形成，包括柔性材料、刚 性材料、陶瓷、塑料、聚合材料、PEEK、聚氨酯等，及其组合。在示例 性实施例中，导管446的长度为约10cm至约40cm，例如约25cm。导管 446可包括一个或多个经其延伸的流体管线。流体管线可由导管本体自身 限定，或可由布置在导管本体内的一个或多个内套筒或内衬管限定。多种 材料中的任一种均可用于形成内套筒或内衬管，比如柔性材料、刚性材料、 聚酰亚胺、嵌段聚醚酰胺树脂、PEEK、聚氨酯、硅酮、熔凝硅管等，及 其组合。

如图9所示，可将一个或多个标准鲁尔连接器或其它连接器452联结 至导管446近端以实现与图3所示类型的流体递送系统的连接。在示出的 实施例中，系统400包括两个连接器452，每个连接器用于在导管446和 微端头412中形成的两个流体通道之一。然而应理解，可设有任意数量的 流体通道和相应的近侧导管连接器。系统400还可包括布置在导管446外 的套环454，其用作深度止挡以便设定希望的插入深度并防止过度插入。 套环454可以是相对于导管446纵向可滑动的，并可包括用于接合导管的 大头螺钉456，以将套环固定在相对于导管的固定纵向位置。系统400还 可包括端头保护器458，用于在插入到立体定向架固定装置中的过程中防 止损坏微端头412。示例性的端头保护器公开于2013年6月17日提交的 题为"METHODSANDDEVICESFORPROTECTINGCATHETERTIPS"的 美国临时申请号61/835,905，其全文援引纳入本文。

如图10所示，系统400可包括一段延伸管460，用于提供导管446的 近侧连接器452和图3所示类型的流体递送系统之间的流体路径。在所示 实施例中，示出了剥开式双通道延伸管线460。在系统400的示例性使用 方法中，可在患者身体上形成切口，并且可穿过该切口插入导管446并将 其植入组织目标区域(例如患者大脑或中枢神经系统中的区域)。导管446 可在目标区域中留置数分钟、数小时、数天、数周、数月等。在柔性导管 446的情况下，导管近端可被引至患者头皮之下，而近侧连接器452从切 口伸出。导管446可穿过鞘插入以使导管保持坚硬笔直，从而用于立体定 向。替代地或附加地，管心针可穿过导管插入以使导管保持坚硬笔直，从 而用于立体定向。在一些实施例中，管心针可穿过导管中形成的辅助管腔 插入，以使在导管插入期间(多个)初级流体递送管腔可填充有流体。因此， 在导管具有第一和第二流体管腔的情况下，可包括第三管腔用于接纳管心 针。

图11是示例性微端头412的特写视图。如图所示，微端头412总体 包括中央本体部分462，第一和第二腿部或尾部464从该中央本体部分往 近侧延伸，端头部分466从该中央本体部分往远侧延伸。第一和第二微流 体通道444形成在微端头412之中或之上，以使所述通道沿近侧腿部464 经过中央本体部分462延伸到远侧端头部分466。通道444可分别包括一 个或多个流体入口(例如位于近端)和一个或多个流体出口(例如位于远端)。 如上所述，如图11所示经微细加工的端头的结构、操作和制造方面的附 加细节可在2012年8月1日提交的题为"MULTI-DIRECTIONAL MICROFLUIDICDRUGDELIVERYDEVICE"的美国公开号2013/0035560 中找到，其全文援引纳入本文。

图12-15示出用于制造和/或组装CED装置400的系统和方法。总体 而言，在制成微端头412后，可将其置于模制或铸造系统中，以将一个或 多个鞘414联结至微端头从而形成鼻头部448，和/或以将导管446中的流 体管线联结至微端头的流体通道444。

图12示出模制系统500的示例性实施例。系统500包括具有托架504 的基板502，导管446的近侧部分被支撑在该托架中。上模座506和下模 座508通过具有一个或多个螺钉512的夹紧块510联结至基板502。螺钉 512可在注入过程期间被拧紧以将模座506、508锁定在位，并可被取出以 允许打开模座从而插入或取出CED装置部件。系统500还包括入口514， 经由该入口可以以注入、泵送等方式使可流动材料进入模具。

如图13-15所示，下模座508包括可容纳导管本体446下半部分的容 槽和可容纳鞘414的下半部分的容槽。上述两个容槽之间形成基本呈鼻头 部448下半部分的阴模的型腔516。容槽可定尺寸成使导管本体446和鞘 414与模座508形成密封，以防止注射到型腔516中的可流动材料逸出。 一个或多个注射口或通道514形成在模座508中，用于允许可流动材料注 射到型腔516中。尽管未示出，但应理解上模座506的构造方式与下模座 508类似，其具有可接纳导管本体446的上半部分和鞘414的上半部分的 容槽和基本呈鼻头部448上半部分的阴模的型腔516。

使用时，微端头412布置成使近侧腿部464布置于在导管本体446中 形成的相应流体管线内，而微端头的远侧端头部分466布置在鞘414的内 管腔中。如上所述，在一些实施例中，导管流体管线可由内衬管(例如熔凝 硅管)形成，该内衬管被包封在限定出导管本体446的外壳体(例如陶瓷壳 体)中。内衬管可防止泄漏，并在外壳体发生破裂或损坏时仍完整地保持住 导管本体446。将微端头412、导管本体446和鞘414夹设在上模座506 和下模座508之间，并且经模具通道514注入可流动材料，以在型腔516 中形成鼻头部448并将导管446中的流体管线联至微端头的流体通道444。 示例性的可流动材料包括UV树脂、聚合物比如聚氨酯、丙烯酸、PTFE、 ePTFE、聚酯等等。

可流动材料可以以低流率注入，以便填充型腔516。在使用UV树脂 的实施例中，上模座506和下模座508可由透明材料制成，以允许UV光 固化UV树脂。当UV树脂被注射入微型腔516中时，其可开始芯吸(wick) /上流以包覆微端头尾部464并下流至容纳该尾部的流体管线。一旦树脂流 到流体管线中，可用UV光瞬间照射该树脂，以将其"冻结"在位并避免芯 吸/流动过度(并且树脂不会完全封住尾部464和尾部端头上的入口孔)。在 材料固化以后，可将模座506、508分开并可将CED装置400从模制系统 500中取出。

应理解，上述系统和方法可以以许多方式改变而不背离本发明的范 围。例如，模制工序可仅用于联接流体管线，而子弹形鼻头部可在形成流 体连接之后利用不同的工序形成。另外，尽管本文将芯吸作用描述为流体 管线连接部的形成机制，但应理解还可通过灌注压力、时机和其它模制变 量来控制这些连接部。子弹形鼻头可直接包覆成型到微端头上。尽管示出 了示例性的微端头和示例性的导管本体，但应理解，本文公开的微模制方 法和设备可用于多种端头和/或导管中的任一种。

图16-21示出替代的用于制造和/或组装CED装置400的系统和方法。 如图16-19所示，子弹形鼻头和一个或多个鞘或套管可使用如下文所述的 包覆成型工艺单独组装以形成模制件470。为了组装系统400，将微端头 412的近侧腿部464插入到导管本体446的远端中(例如通过将每个腿部插 入到布置在导管外壳体内的相应衬管中)。然后可将可流动材料(例如粘接 剂，比如UV可固化粘接剂)施加至腿部464，以将每个腿部上的流体通道 连结至导管本体446的相应流体管线。然后模制件470可被在微端头412 的远端上滑动，以使微端头的中央本体部分462布置在模制件的中空内部， 并且以使微端头的端头部分466延伸穿过模制件并从该模制件的远端伸 出。

模制件470可包括限定出近侧凸形部分472的台肩，该凸形部分能配 合到导管本体446远侧端头中形成的凹形沉孔474中。替代地，导管本体 446可限定凸形部分，而模制件470可包括凹形沉孔。还应理解，可采用 其它方式来将导管本体446配合至模制件470，比如螺纹接口、卡扣配合 接口、键-槽接口或者其它能提供模制件与导管本体的对准和/或叠合的互 锁界面。在一些实施例中，可通过在陶瓷导管本体446远端内加工出容槽 而形成沉孔474。然后可将导管的内衬管插入到陶瓷外壳体中，以使内衬 管的末端与沉孔474的底面齐平。可使用可流动材料(例如UV粘接剂)将 模制件470附接至导管本体446，该可流动材料可在组装部件之前施加至 沉孔474和/或凸形部分472，或者可在组装或以干燥方式配合好部件之后 通过模制件侧壁中形成的一个或多个开口476来施加。可流动材料可以固 化，以便在流体管线之间形成密封并使CED装置400的部件相对彼此固 定。

图20示出用于形成子弹形鼻头并将子弹形鼻头联结至一个或多个套 管从而形成模制件470的示例性包覆成型系统600。模制系统600包括上 板和下板602、604，它们夹住一个或多个套管并共同限定出子弹形鼻头的 阴模。板602、604还限定出用于将子弹形鼻头形成为中空结构的阳模， 如上所述该中空结构可随后在最终组装期间被填充。可使用注射器或泵通 过板602、604中形成的浇注口606浇注可流动材料以形成在一个或多个 套管外的中空子弹形鼻头。在一些实施例中，可流动材料是在压力下浇注 的热树脂，该热树脂在固化后与套管一起形成牢固的保持部。套管可由多 种材料中的任何一种形成，包括熔凝硅管。

图21以代表性尺寸示出示例性模制件470的比例图。本文所述的任 何鼻头部和/或鞘均可形成为具有相同或相似的外尺寸。除非另有说明，图 21中示出的尺寸以英寸为单位。

图22-23示出凝胶实验的示例性结果，该凝胶实验如此实施，即，将 染料通过本文所述类型的具有第一和第二流体通道的CED装置输注到设 计用于模拟组织的凝胶中。如图22所示，在5、10和12μL/min的流率(结 合了两个通道的总流率)下没有或几乎没有回流产生。如图23所示， 5μL/min的流率会使得染料经过一段时间后均匀分布，而没有或几乎没有 回流。

图24-29示出用活体猪模型实施的动物实验的示例性结果，该猪模型 中的多个解剖结构通过本文所述类型的CED装置被输注。在比用于CED 的典型临床流率高得多的流率下，没有或几乎没有观察到沿导管轨迹的回 流。该研究表明了本文所公开类型的CED装置用于输注小、中和大分子 的能力，并确认了独立流道的功能性。在多个小时的准确输注下没有发生 堵塞或引入气泡。所述装置被发现与磁共振成像和其它立体定向手术程序 是相容的。没有观察到泄漏、脱接或其它导管问题。

如图24所示，当插入到猪脑中时，陶瓷导管本体和子弹形鼻头在磁 共振(MR)图像中显现为粗黑线。输注出的钆(Gd)在MR图像中显现为亮 团。微端头因其小尺寸而在MR图像中不容易看到。

图25示出一系列MR图像，其示出钆以1、3、5、10和20μL/min的 流率输注到猪脑的白质中。如图所示，输注液没有发生沿陶瓷导管杆轨迹 的回流。当输注团变得过大时，输注液溢流到周围解剖结构中，而不是沿 导管轨迹回流，凸显出所述系统减少或防止回流的能力。尽管最高仅示出 20μL/min的流率，但可以预期在30μL/min或更高的流率下仍会得到类似 的结果。在所述动物实验中无法测试这些更高的流率，因为(多个)受体大 脑中的钆已经饱和。

图26示出一系列MR图像，其示出钆以1、3、5、10和20μL/min的 流率输注到猪脑的丘脑中。如图所示，输注液没有发生沿陶瓷导管杆轨迹 的回流。尽管在约20μL/min的流率下存在少量越过子弹形鼻头的回流， 但该流率远高于典型的临床CED流率(一般约为5μL/min)。

图27示出一系列MR图像，其示出钆以1、2、5、10和15μL/min的 流率输注到猪脑的壳核中。如图所示，输注液没有发生沿陶瓷导管杆轨迹 的回流，因为在逐渐输注的整个过程中输注液保持为球形。

上述回流研究示出在高流率(对于白质高达20μL/min，对于丘脑为 5-20μL/min，对于壳核为5-15μL/min)下沿导管杆的回流极少。这些流率比 典型的临床CED流率(例如约5μL/min)高得多。还使用了输注的3D分析 来确定是否发生回流，而不是仅基于本文所述的MR图像。在总共十一次 的在各种解剖结构中实施的输注中，观察到的回流发生率为零。

图28示出一系列MR图像，其示出钆以5μL/min的流率经过1、9、 16、24和50分钟的输注时间输注到猪脑的白质中。下方一组图像包括分 布叠合图。如图所示，即使在长时间输注并递送大量输注液的情况下，也 能观察到没有回流的均匀分布。在猪脑的丘脑和壳核的输注中也观察到类 似的结果。

图29示出当使用本文所述类型的CED装置来通过第一流体通道输注 钆白蛋白(掺铕的钆标记白蛋白)同时通过第二流体通道输注活体成像系统 (IVIS)染料时的猪脑丘脑的MR图像和IVIS图像。如图所示，两种不同的 输注液被成功地从两个独立的通道中输注出。两种输注液的均匀分布表示 在端头出口处发生了均匀的混合。没有观察到蛛网膜下腔泄漏的证据。这 证明所述系统可用于递送Gd示踪剂和药物或其它分子，同时在MR下监 测Gd示踪剂以监测药物或其它分子的分布。

图30-31示出通过本文所述类型的CED装置获得的测量值与传统 0.3mm导管的模拟测量值之间的比较。如图30所示，与传统0.3mm导管 相比，通过本文所述类型的CED装置输注在白质中的胶状Gd的浓度更均 匀。如图31所示，在使用本文所述类型的CED装置时，白质组织的胞外 扩张被子弹形鼻头和管阶梯结构限制在端头区域内，这能防止沿导管轨迹 回流。在另一方面，在使用传统0.3mm导管时，将因输注压力而沿导管轨 迹发生较多胞外扩张并产生回流。

上述输注研究显示，可在没有沿导管轨迹的回流的条件下将150μL的 输注液递送到白质和丘脑中。它还显示，输注液分布在组织中的浓度特征 曲线处在脑实质内药物递送的典型范围内。还证明可成功输注胶状 Gd(30-50nm的大分子)。

本文所公开的装置可使用多种技术中的任何一种来制造。例如，可如 此制造所述装置，即，套叠组装多段管子，或者微加工多段管子，或者将 包含组织容纳空间的阶梯结构或鼻头特征模制到流体管道上，或者使用平 版微细加工工艺而在基体上构建出所述装置的一个或多个部分。

CED方法和装置的其他细节以及相关的制造技术、示例性微端头和示 例性导管公开在下列文献中，每份文献的全文援引纳入本文：

2012年8月1日提交的题为MULTI-DIRECTIONALMICROFLUIDIC DRUGDELIVERYDEVICE的美国公开号2013/0035560；

2012年8月1日提交的题为MICROFLUIDICDRUGDELIVERY DEVICESWITHVENTURIEFFECT的美国公开号2013/0035574；

2012年8月1日提交的题为MULTIDIRECTIONALMICROFLUIDIC DRUGDELIVERYDEVICESWITHCONFORMABLEBALLOONS的美国 公开号2013/0035660；

2013年6月17日提交的题为METHODSANDDEVICESFOR PROTECTINGCATHETERTIPS的美国临时申请号61/835，905；

2013年7月31日提交的题为DRUGDELIVERYSYSTEMS的美国临 时申请号61/860,402；

2009年7月31日提交的题为CONVECTIONENHANCEDDELIVERY APPARATUS，METHOD，ANDAPPLICATION的美国公开号 2010/0098767；以及

2012年11月7日提交的题为ULTRASOUND-ASSISTED CONVECTIONENHANCEDDELIVERYOFCOMPOUNDSINVIVO WITHATRANSDUCERCANNULAASSEMBLY的美国公开号 2013/0046230。

尽管参照具体实施例描述了本发明，但应理解可在所述发明理念的精 神和范围之内做出许多改变。据此，本发明不打算受限于所述实施例，而 是具有由所附权利要求书的文字限定的全部范围。