含有硅酸钙的延迟释放薄膜包衣及其包被的底物

摘要

本发明包括用于可口服摄取的底物例如片剂和类似物的含有硅酸钙的pH依赖性干薄膜包衣组合物。所述薄膜包衣组合物可以水性悬浮液形式被直接地施用于底物或者包被底衣后的底物。在优选的方面中，所述聚合物可以是肠溶或反肠溶的聚合物。还公开了制备干薄膜包衣的方法、制备相应的水性悬浮液的方法、将所述包衣施加至底物的方法以及包衣底物本身。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月1日提交的美国临时专利申请号61/771,495的 优先权权益，其内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及水性薄膜包衣分散体的领域，所述分散体用于对药物片剂 和类似物进行包衣，以便所包被片剂的成分的pH依赖性释放。它提供了一 种无毒的、可食用的、干粉末组合物以用于制备水性包衣分散体，所述分 散体可被用于包被带有pH依赖性包衣的药物。更具体地，本发明涉及使用 硅酸钙作为可逆性增塑剂螯合剂(sequestrant)，其能使本发明组合物在干 燥状态下保持自由流动而不聚集，并可分散在水中以及以相对快的喷雾速 率和相对少的增重进行包衣，同时仍保持pH依赖性释放性能。本发明还涉 及含有这种薄膜包衣的药物底物以及其制备方法。

背景技术

WO2008/043701公开了包含被微嵌入到离子型水不溶性聚合物基质中 的治疗有效的化合物(即药物)的药物固体剂型。优选的微嵌入工艺包括 使用流化包衣机使治疗有效化合物的乙醇溶液和离子型水不溶性聚合物沉 积在微晶纤维素(MCC)球上。所公开的水不溶性聚合物包括仅溶于pH值 高于5.5的水中的那些。甲基丙烯酸共聚物EUDRAGITL100-55被列为满 足该定义的合适的水不溶性聚合物。包被药物/离子型水不溶性聚合物的 MCC球进一步用由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硅酸钙组成的独特的、保护 性的密封包衣进行包被。PVP和硅酸钙在两个独立的步骤中被加入到乙醇 (200标准酒度)中，以形成密封包衣悬浮液。密封包衣用于保护药物免于 直接暴露于环境储存条件下。虽然硅酸钙的功能未在WO2008/043701中讨 论，但值得注意的是硅酸钙是不含增塑剂的甲基丙烯酸共聚物的隔离包衣 层的一部分。因此甲基丙烯酸共聚物和硅酸钙之间没有有益的相互作用。

美国专利号6420473描述了包含丙烯酸树脂、碱化剂、防粘剂和任选 的其它成分例如增塑剂、助流剂、颜料、表面活性剂、抗凝剂，二次成膜 剂(secondaryfilmformers)和次级防粘剂(secondarydetackifiers)的干燥肠溶 薄膜包衣组合物。硅酸钙未列在所述’473专利中，并且其中未披露可逆性 增塑剂螯合剂(reversibleplaseticizersequestrant)的概念。

虽然US6420473中公开的配方是商业上有用的，但是仍需要与现有技 术的包衣相比可以低包衣增重进行使用、以缩短整体处理时间的改进的pH 依赖性包衣所述包衣。

发明内容

已出乎意料地发现，硅酸钙被引入，其功能是作为可逆性增塑剂螯合 剂(reversibleplaseticizersequestrant)，在pH依赖性薄膜包衣组合物中还 能降低干薄膜包衣组合物的聚集倾向。含有有效量硅酸钙的水性薄膜包衣 组合物允许快速片剂包衣工艺，并且在本发明的大多数方面中，相比于现 有技术的组合物而言，在相对低增重下维持了pH依赖性聚合物的延迟释放 性能，同时仍然保持肠溶效果。即使在相对高温和高湿下储存时，所得包 被底物还能阻止聚集。

在本发明的一个方面，提供了用于制药及相关领域的干粉末薄膜包衣 组合物。所述干的pH依赖性薄膜包衣组合物包含一种或更多种pH依赖性 聚合物、硅酸钙和任选的一种或更多种增塑剂、碱化剂、酸化剂、防粘剂、 颜料和表面活性剂。

在本发明的另一个方面，提供了上述薄膜包衣组合物的水性分散体。 所述分散体优选地包含约10至约25％的非水组分含量。更进一步的方面包 括利用包衣悬浮液包被可口服摄取的底物的方法以及通过这些方法制备的 包被的底物。

为了本发明的目的，给出下列术语以进一步澄清它们的含义：

“可口服摄取的底物”应当理解为意指任何药学上可接受的剂型，例 如片剂、胶囊、囊片、药物分层糖球或类似珠子、药物颗粒等等，或者能 够经口服途径施用的任何其它兽用或糖果产品；

“干粉”应当理解为意指相对干燥的粉末使摸起来是基本上不含水分 含量的粉末；以及

“环境温度”应当理解为意指温度范围通常为约20℃(68°F)至约30℃ (86°F)+/-3℃。

“pH依赖性”应当理解为意指聚合物或包衣在一个pH范围内溶解而 在另一个pH范围内不溶解。例如，传统的“肠溶”聚合物或包衣在例如低 pH值至高达约5时不溶解，但是在较高的pH即约6.5或更高时溶解。相反 地，“反肠溶聚合物(reverse-entericpolymer)”或包衣在例如低pH值至高达 约5时溶解，但是在较高的pH即约6.5或更高时不溶解。

所述干pH依赖性薄膜包衣组合物包含一种或更多种pH依赖性聚合物、 硅酸钙、任选的一种或更多种增塑剂，并且在大多数情况下，一种或更多 种任选的成分，例如碱化剂、酸化剂、防粘剂、颜料、表面活性剂等等。

在一些进一步的实施方案中，提供了干包衣组合物，其包含pH依赖性 聚合物、足以使pH依赖性聚合物增塑的量的增塑剂和在干燥状态足以可逆 地隔离所述增塑剂与所述pH依赖性聚合物的量的硅酸钙。

所述pH依赖性聚合物可以是任何常用的肠溶或反肠溶聚合物。合适的 pH依赖性肠溶聚合物包括甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸 邻苯二甲酸纤维素。合适的甲基丙烯酸共聚物包括：例如以商品名Eudragit L100出售的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1；例如以EudragitL100-55 商品名出售的聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1；例如以商品名Kollicoat MAE-100P出售的部分中和的聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1:1和例如以商 品名EudragitS100出售的聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:2。

肠溶聚合物和包衣用在制药领域中，因为它们阻止活性成分被释放在 胃的胃液中，在一些情况下，活性成分会快速降解。

合适的pH依赖性反肠溶聚合物包括氨基甲基丙烯酸酯共聚物，比如， 例如以商品名EudragitEPO出售的聚(甲基丙烯酸丁酯、2-二甲氨基甲基丙 烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)1:2:1以及PCT出版物WO2012/116940和WO 2012/116941中所述的相似聚合物，每一篇的内容在此通过引入并入本文。 反肠溶聚合物和包衣用在制药领域中，因为它们可以防止即使少量的活性 成分被释放到唾液中，因此可以用作掩味剂，尤其是当活性成分的味道是 苦的或其它令人不悦的。

在大多数实施方案中，本发明的粉末混合物中所包含的pH依赖性聚合 物的总量为约20重量％至约70重量％。在一些优选的实施方案中，为干包 衣组合物重量的约25％至约65％，更优选范围为约30％至约60％。

在本发明的优选方面，硅酸钙的功能为可逆性增塑剂螯合剂。而不希 望受任何特定理论的束缚，可以认为，由于其高表面积，当被配制成干肠 溶膜包衣配方并保持在干燥状态下时，硅酸钙可以吸收并隔离增塑剂例如 柠檬酸三乙酯和泊洛沙姆隔离。出乎意料地和有利地是，当薄膜包衣组合 物分散在水中时，硅酸钙然后释放增塑剂，以便增塑剂可有利地与pH依赖 性聚合物相互作用并促进在底物表面上形成薄膜。

在一些可替代的实施方案中，其中聚(甲基丙烯酸丁酯、2-二甲氨基甲 基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)1:2:1作为pH依赖性聚合物，已经出乎意 料地发现，甚至当配方中不含增塑剂时硅酸钙还能防止粉末聚集。

优选级别的硅酸钙的表面积为50m²/g或更大。更优选级别的硅酸钙的 表面积为120m²/g或更大。最优选级别的硅酸钙的表面积为250m²/g或更大。

在大多数实施方案中，所述干薄膜包衣组合物中所包含的硅酸钙的量 是足以可逆地隔离足够量的干燥形式pH依赖聚合物的增塑剂的量，以使得 当由其制备所述薄膜包衣组合物的水性悬浮液时，可观察到所希望的增塑 效果。通常，粉末混合物中所包含的硅酸钙的量为约0.5-15％。在一些优选 的实施方案中，所述量的范围为约1％至约10％，并且更优选为约3％至约 9％。

在本发明的那些方面，其中增塑剂被包含在薄膜包衣组合物中，所用 的量至少部分取决于薄膜包衣组合物中所选的增塑剂、以及pH依赖性聚合 物的类型和用量。正如本领域普通技术人员所理解的，当所述薄膜包衣组 合物是水性悬浮液的形式时，所包含的增塑剂的量是实现足够增塑即对软 化和/或降低聚合物的玻璃转化温度的改进的量。合适的增塑剂的非限制性 列表包括柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙 酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯，分子量范围为2000至8000的聚 乙二醇、甘油、蓖麻油、环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物或其混合物。柠檬 酸三乙酯以及环氧丙烷和环氧乙烷的三嵌段共聚物(通常称为泊洛沙姆)， 是特别优选的增塑剂。泊洛沙姆的特征在于具有中央的聚(环氧丙烷)链，通 过聚(环氧乙烷)链连接到两侧的任何一侧上。示例性的泊洛沙姆是以商品名 KOLLIPHOR和PLURONIC出售的那些。在大多数实施方案中，增塑剂的 量为pH依赖性聚合物含量重量的约5％至约20％。在一些优选的实施方案 中，为pH依赖性聚合物含量重量的约7％至约18％，并且更优选的范围为 约10％至约15％。

对于含羧酸基团的pH依赖性聚合物而言，合适的碱化剂(或中和剂) 包括，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铵。前述物质中每一种以及本文中 没有具体提及的普通技术人员已知的那些均可用于包含没有预先中和的pH 依赖性肠溶聚合物的组合物中。碳酸氢钠是特别优选的碱化剂。所用的碱 化剂的量直接取决于所述pH依赖性聚合物中存在的含羧酸单体的量。具体 地，所述碱化剂的加入量是这样的，在与pH依赖性肠溶聚合物反应后，所 述盐形式中存在0.1至10摩尔百分比的酸性基团。这样的量和计算对于那 些普通技术人员显而易见的，而无需过度的实验。在聚合物中的羧酸基团 在使用前已被预先中和的情况下，如以商品名KollicoatMAE-100P出售的 部分中和的聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1的情况，所以在薄膜包衣组合 物中使用碱化剂不是必要的，因为预先中和的聚合物已经是可分散的。

对于含氨基基团的pH依赖性反肠溶聚合物[例如聚(甲基丙烯酸丁酯、 2-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)1:2:1]而言，包含使聚合物更 好地分散于水中的酸化剂是有利的。可以使用无机酸或有机酸包括前述 WO2012/116940和WO2012/116941中列出的那些。硬脂酸优选是用于 EudragitEPO[聚(甲基丙烯酸丁酯、2-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸甲酯)1:2:1]的酸化剂。应当加入足够的酸化剂以分散所述反肠溶聚合物。 通常，相对于配方中反肠溶聚合物的量，所需酸化剂的优选量的范围以重 量计为约1％至约20％。相对于在配方中反肠溶聚合物的量，酸化剂的量以 重量计为约5％至约15％是优选的。

合适的防粘剂的非限制性列表包括滑石、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、 硬脂酰富马酸钠或其混合物，其主要被用于降低在利用基于本发明组合物 的水性分散体进行药物片剂及类似物的薄膜包衣过程中可能发生的片剂粘 连的发生率。在大多数实施方案中，防粘剂的总含量为干薄膜包衣组合物 的约0％至约30％。在一些优选的实施方案中，其范围为干薄膜包衣组合物 的约10％至约25％，更优选为约15％至约20％。

合适的颜料是那些FD&C或D&C色淀、二氧化钛、氧化铁、核黄素、 胭脂红40、姜黄素、胭脂红、其它非合成的着色剂、不溶性染料、基于云 母和/或二氧化钛或其混合物的珠光颜料。所用的颜料类型和量取决于所需 的颜色，这对于那些普通技术人员而言将是显而易见的。多种颜料可以一 起使用以创建不同的色光。以干包衣组合物重量计，颜料的总量范围为0％ 至约40％。在一些优选的实施方案中，以干包衣组合物重量计，其范围为 约5％至约30％，更优选为约10％至20％。

合适的表面活性剂对于那些普通技术人员而言将是显而易见的。在许 多优选的方面，然而，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。表面活性剂主 要用于减少由本发明的干包衣组合物制备的水性分散体的表面张力。所述 表面活性剂有利于液滴扩散并且相应地包衣均匀。在大多数实施方案中， 所用的表面活性剂的量为薄膜包衣组合物重量的约0％至约5％。在一些优 选的实施方案中，范围为约0.1％至约4％，并且更优选地，范围为所述组合 物重量的约0.25％至3％。

如本领域技术人员所认为的，将尽可能多的具有益处的添加剂加入到 本发明的干粉末包衣组合物中是特别有利的。因此，一个特别优选的本发 明实施方案包括组合物，所述组合物包含：1)pH依赖性肠溶聚合物，以组 合物的重量计、优选为约20％至约70％；2)硅酸钙，以组合物的重量计、 优选为约0.5％至约15％；3)增塑剂，以pH依赖性聚合物的重量计、优选 范围为约10％至约15％；4)碱化剂，其量为将被中和的pH依赖性聚合物 上羧酸基团的约0.1摩尔％至约10摩尔％；5)防粘剂，以所述组合物重量 计、优选为约10％至约25％的范围；6)颜料，以所述组合物重量计、优选 为大于0％至约40％的范围；以及7)表面活性剂，以所述组合物重量计、 优选为大于0％至约5％的范围。

本发明的另一个优选实施方案包括组合物，其包含：1)pH依赖性反肠 溶性聚合物，优选为以组合物重量计约20％至约70％；2)硅酸钙，优选为 所述组合物重量的约0.5％至约15％；3)增塑剂，优选为以pH依赖性聚合 物重量计约10％至约15％的范围；4)酸化剂，优选为以反肠溶聚合物重量 计约1％至约20％的范围；5)防粘剂，优选为以组合物重量计约10％至约 25％的范围；6)颜料，优选为以组合物重量计大于0％至约40％的范围； 以及7)表面活性剂，优选为以组合物重量计大于0％至约5％的范围。

此外，所述粉末混合物还可包含通常存在于薄膜包衣中的补充或辅助 成分。这些助剂的非限制性列表包括助悬剂、甜味剂、矫味剂等等及其混 合物。

虽然在制备水性分散体之前将尽可能多的具有益处的添加剂加入到所 述干包衣组合物中通常是更有利的和经济的，还有可能的是将所述成分逐 步加入到所述水性分散体中。例如，可以首先将pH依赖性聚合物、硅酸钙 和增塑剂的混合物分散在水介质中，然后逐步加入所述碱化剂、防粘剂、 表面活性剂和颜料。此外，如果需要的话，可以直接将消泡剂加入到水性 分散体中，也是如此。

利用那些普通技术人员公知的标准干共混或混合技术制备所述粉末混 合物。例如，分别称量所述成分，加入到合适的装置中并共混足够的时间 直到获得所述成分的基本均匀的混合物。当然，实现这样的基本均匀所需 的时间将取决于批量大小和所用的装置。如果所述粉末配方的任何成分均 是液体，那么只能在所有干燥成分已充分共混之后加入它们，并且一旦加 入所有液体，就将湿和干成分的组合共混另外一段时间以确保均匀。

在某些实施方案中，优选的是将两种或更多种成分共混在一起作为干 预混物。例如，可以大规模生产硅酸钙和增塑剂的预混物。然后可储存所 得自由流动的粉末并随后用于生产多个批次的全配方包衣组合物。有利的 是，可将硅酸钙和增塑剂的预混物迅速加入到剩余的包含pH依赖性聚合物、 防粘剂、碱化剂和颜料的干成分或混悬成分中，从而避免需要另外的混合 时间以分散液体增塑剂。

批量大小将根据需要变化。合适的混合设备的非限制性列表包括扩散 混合机，例如购自Patterson-Kelly的错流、V型混合机或集线器搅拌器；或 对流混合机，例如分别购自Azo和Readco的Ruberg或CVM搅拌机。上述 配方的混合也可以通过包括但不限于湿聚集化(wetmassing)、流化床制粒、 喷雾制粒和干压、碾压或猛击的方法将成分处理成颗粒状以产生无粉尘颗 粒状包衣组合物。其它混合方式对于那些普通技术人员而言将是显而易见 的。

根据本发明的一些优选的干薄膜包衣组合物包含：

从上述表格将理解的是，所述优选的干薄膜包衣组合物将包含至少一 种pH依赖性聚合物和硅酸钙，如本文所述。如果包含另外的成分，将导致 pH依赖性聚合物、硅酸钙和增塑剂的量降低、但仍然在本文所述的范围内， 以使所述干混合物中所有成分的总量为100重量％。

为了举例说明的目的而非限制，含有约20％固含量的水性分散体可以 通过将80g如上文所述的混合粉末混合物分散在320g环境温度的水中来形 成。将水称重到适合的容器中，即直径约等于所述最终悬浮液深度的容器。 低剪切混合器，优选带有直径为混合容器直径约三分之一的混合叶片的一 种，其被降低至水中并被打开以从所述容器的边缘低至所述搅拌叶片的约 正上方形成一个漩涡，防止空气滞留。以没有过多的干粉堆积的速率将80g 干薄膜包衣组合物加入到漩涡中。调节混合叶片的速度和深度，避免空气 被吸入到悬浮液中以避免起泡。以350rpm或更小的低速将所述悬浮液搅拌 足够的时间，以确保形成均匀混合物。利用上述批量作为指导，约45分钟 的混合时间是必需的。然后将该悬浮液准备用于喷到药物底物和类似物上。 普通技术人员也将认识到，在水中制备基本上均匀的固体混合物的方法很 多，并且本发明的范围不以任何方式依赖于所用的装置。

如前文所述，也可以将任选成分逐步加入到所述水性分散体中。例如， 可以首先将pH依赖性聚合物、硅酸钙和增塑剂的混合物分散在水性介质中， 然后使用同样的设备逐步加入碱化剂、防粘剂、表面活性剂和颜料，如上 文所述。

在本发明的又进一步的实施方案中，提供了可口服摄取的包被本发明 薄膜包衣配方的底物。所包被的底物具有优异的外观和均匀性，抗聚集和 理想的延迟释放的特性。

如将在下述实施例中进行描述的，所述方法包括将薄膜包衣组合物作 为水性悬浮液施加到可口服摄取的底物的表面上。所述薄膜包衣可以作为 锅包衣或喷雾包衣工艺的一部分通常被用于包被这类的物体。所施加的包 衣的量将取决于几个因素，包括薄膜包衣的性质和功能、待包被的底物和 进行包衣所用的装置等等。对于直径约11mm的标准片剂上的延迟释放包 衣，约5％至约12％之间、更优选约6％至约10％之间的理论增重将是所希 望的增重。对于用于多颗粒(即含药物层的珠子或微粒活性成分本身)的 包衣，所需的包衣增重实质上更高，原因是所述底物的表面积远大于上述 标准片剂。在这些情况下，20-40％的重量通常是希望的。

在本发明的一些实施方案中，相比于现有技术的组合物，实现了摄取 后的足够肠溶或延迟释放特性所需的含有硅酸钙的薄膜包衣的量降低约10 至约20％或更多。与使用本发明的薄膜包衣配方相关的优点包括减少了处 理时间、降低了材料成本和消耗。

上文所述的可口服摄取的包衣底物也可包括在可口服摄取的底物和本 发明的包衣组合物之间的底衣薄膜包衣(subcoatfilmcoating)。所选底衣 (subcoat)优选基于可食用薄膜包衣组合物，其与所述可口服摄取的底物 和本发明的包衣相兼容并能附着在其上。因此，技术人员可以从各种各样 的药学上或食品上可接受的包衣中进行选择用作本发明的底衣。所述底衣 也施加到所述底物上，以为可口服摄取的底物提供约0.25至约5.0％的增重。

可利用本发明的包衣系统包被的合适底物的非限制性列表包括压制 片、囊片、包含药物的核、药物层的糖球或类似的珠、保健食品和膳食补 充剂以及任何其它领域公认的可口服摄取的核。

具体实施方式

下述实施例用于提供对本发明的进一步解释但并不意在以任何方式限 制本发明的有效范围。所有成分均以重量％表示。

实施例1

I.聚合物共混物

用基于羟丙甲纤维素(HPMC)的欧巴代()包衣组合物制成 的底衣分散体和按下文所述制得的本发明肠溶包衣混悬液对阿司匹林核 (总量2.5kg；每片含325mg阿司匹林)依次包衣。首先，通过将干欧巴代 配方(75g)加入到去离子水(606.8g)中并将该组合用螺旋桨式混合机搅 拌45分钟而制得欧巴代底衣分散体，由此得到均匀的分散体。本发明的肠 溶干粉组合物通过在食物处理器中充分混合L100-55(137.5g；55.0 重量％)、碳酸氢钠(2.8g；1.1重量％)、滑石(44.5g；17.8重量％)、 二氧化钛(32.5g；13.0重量％)、硅酸钙(10.0g；4.0重量％)、十二烷 基硫酸钠(1.3g；0.5重量％)、巴西棕榈蜡(5.0g；2.0重量％)5分钟而制 得。向该固体混合物中加入柠檬酸三乙酯(16.5g；6.6重量％)。再混合两 分钟后，得到均匀的自由流动的粉末，无可见团块。

II.悬浮液

然后通过首先利用低剪切混合机将水性硅乳液(消泡剂FG-10；1g)混 合至去离子水(1.0kg)中制得肠溶悬浮液，所述低剪切混合机带有直径为 混合容器直径约三分之一的混合叶片，将其降低至水中并打开以从所述容 器的边缘低至所述搅拌叶片的约正上方形成一个漩涡，防止空气滞留。混 合所述消泡剂30秒之后，以没有过多的干粉堆积的速率将250g本发明的 干薄膜包衣组合物加入到漩涡中。调节搅拌叶片的速度和深度，避免空气 被吸入到悬浮液中以避免起泡。以350rpm或更小的低速将所述悬浮液搅拌 足够的时间，以确保形成均匀混合物。约45分钟的混合时间是必需的。向 直径15英寸的O’HaraLabCoat1包衣锅中加入阿司匹林核(总量2.5kg； 每片含325mg阿司匹林)，所述包衣锅配有带有一个泵头的WatsonMarlow 蠕动泵、铂金硬化硅胶管(尺寸15)和一个喷雾系统喷枪(1/8”VauSS； 流体喷嘴-VF60100-SS；气帽-VA1282125-60-SS)。所述片以下述工艺条件 的依次用欧巴代底衣分散体和本发明的肠溶包衣悬浮液进行包被：

包衣工艺参数(15”O’HaraLabCoat1)

在包衣运行期间没有观察到粘连或片与片剂粘结。

根据“延迟释放”阿司匹林专论利用USP溶出度方法<711>评价了最终 包衣片。依照该方法所规定，将6片包衣片放置在37℃的0.1NHCl中2小 时。2小时后试验酸相的释放为0％，与10％的上限进行比较。然后将6片 置于磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中，在35分钟内，90分钟后释放的阿斯匹林 的量大于80％，与药典要求90分钟后释放不低于80％进行比较。根据“延 迟释放”阿司匹林专论，利用USP溶出方法<711>，并修正为通过将6个包 衣片于37℃放置pH4.5醋酸盐缓冲液中2小时，还对最终包衣片进行了评 价以研究其中间pH值性能。2小时后的试验酸相的释放为0％，与10％的 上限值进行比较。然后将6片置于磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中，在35分钟 内，90分钟后释放的阿斯匹林的量大于80％，与药典要求90分钟后释放不 低于80％进行比较。

还利用USP崩解方法<701>的修正版本评价了最终包衣片。在脆碎度测 定仪中对50片施加压力以100转旋转。然后，将50片施加压力和50片未 施加压力的片剂置于篮组件中并在模拟胃液(0.1NHCl)中浸渍1小时。所 述篮在模拟胃液中以约29-32个循环/分钟的速率上下移动。从模拟胃液中 取出后评价片剂的完整性。在这两种情况(施加压力和未施加压力)下， 没有片剂表现出膨胀、裂纹或裂缝的迹象。还定性检测了最终包衣片。所 得包衣是平滑和均匀的，并显示没有碎裂、剥皮或颜色不均匀的迹象。

实施例2

在另一配方中，实施例1的本发明肠溶干粉组合物的部分预混合组分 通过在食品处理器中充分混合滑石(626.8g；62.68重量％)和硅酸钙(140.8g； 14.08重量％)5分钟而制得。向该固体混合物中加入柠檬酸三乙酯(232.4g； 23.24重量％)。混合另外两分钟后，得到均匀的自由流动的粉末，无可见 团块。

实施例3

实施例3的干薄膜包衣组合物是通过在食物处理器中充分混合 L100-55(137.5g；55.0重量％)、碳酸氢钠(2.8g；1.1重量％)、 二氧化钛(32.5g；13.0重量％)、十二烷基硫酸钠(1.3g；0.5重量％)、 巴西棕榈蜡(5.0g；2.0重量％)和实施例2所述的预混物(71g；28.4重量％) 5分钟而制得。得到均匀的自由流动的粉末，无可见团块。

然后如实施例I、II中所述用本发明的肠溶悬浮液包被。包衣运行期间 没有观察到发粘或片片粘结。

根据“延迟释放”阿司匹林专论利用USP溶出度方法<711>评价了最终 包衣片。2小时后试验酸相的释放为0％，与10％的上限进行比较。然后将 6片置于磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中，在35分钟内，90分钟后释放的阿斯 匹林的量大于80％，与药典要求90分钟后释放不低于80％进行比较。

对比实施例(A-G)

为了提供在pH依赖性薄膜包衣组合物中加入硅酸钙能降低干薄膜包衣 组合物的聚集倾向并以相对低的增重改善所述pH依赖性聚合物的延迟释放 特性的证据，对包含和不包含硅酸钙的配方进行了一系列评估。这些实施 例所用的底物、悬浮液制备和包衣工艺与实施例1中所述的那些一致。只 是所述包衣组合物有改变。为了评价pH依赖性能，在每个实施例中将包衣 片分别称重并在崩解槽(ErwekaZT44)中于中间pH(醋酸盐缓冲液USP， pH4.5)放置2小时，之后将它们取出并检查是否膨胀或变色。用纸巾将片 剂擦干并再称重。记录暴露于酸之前和之后的重量百分比差异，作为酸吸 收值。

实施例4

使用类似于实施例1的配方，不同的是将巴西棕榈蜡从所述配方中除 去，并增加了滑石和二氧化钛的水平。对比实施例A和实施例4对应的配 方和结果列于下表中。

从上述结果显而易见的是，相比于所有增重均未能通过测试的不含硅 酸钙的配方而言，使用硅酸钙能使所有增重的包衣片均通过pH4.5(肠溶) 测试。

实施例5

使用类似于实施例1的配方，不同的是其使用铝色淀染色。还显示了 在pH6.8磷酸盐缓冲液中的进一步崩解试验结果。对比实施例B和实施例 5对应的配方和结果列于下表中。

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从上述结果显而易见的是，当包含铝色淀颜料时，相比于不含硅酸钙 的配方而言使用硅酸钙能以显著较小的包衣增重实现一致通过的肠溶性 能。还显示加入硅酸钙不显著影响片子在pH6.8磷酸盐缓冲液中的崩解时 间。

实施例6

使用类似于实施例1的配方，不同的是其加入氧化铁颜料。对比实施 例C和实施例6对应的配方和结果列于下表中。

从上述结果显而易见的是，当包含氧化铁颜料时，相比于不含硅酸钙 的配方而言使用硅酸钙能以显著较小的包衣增重实现一致通过的肠溶性 能。

实施例7

使用类似于实施例1的配方，不同的是其加入高水平的碳酸氢钠作为 中和剂。对比实施例D和实施例7对应的配方和结果列于下表中。

从上述结果显而易见的是，相比于不含硅酸钙的配方而言使用硅酸钙 能以显著较小的包衣增重实现一致通过的肠溶性能。针对聚合物的水平， 该实施例使用了比前述实施例更高水平的中和剂(碳酸氢钠)。可以预计 使用更高水平的碳酸氢钠将观察到测试失败；然而，含硅酸钙的配方出乎 意料地仍耐受pH4.5醋酸盐缓冲液而不含硅酸钙的配方则不耐受。

实施例8

使用类似于实施例4的配方，不同的是其加入了更高水平的聚合物、 更高水平的碳酸氢钠作为中和剂并且不含颜料。对比实施例E和实施例8 对应的配方和结果列于下表中。

从上述结果显而易见的是，相比于不含硅酸钙的配方而言，在使用更 高水平的聚合物、更高水平的碳酸氢钠作为中和剂并且不含颜料的配方中， 使用硅酸钙能以显著较小的包衣增重实现一致通过的肠溶性能。

实施例9

使用类似于实施例4的配方，不同的是其加入KollicoatMAE100P(预 中和的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物)。因此，将碳酸氢钠(中和剂)从 所述配方中除去。对比实施例F是不含硅酸钙的类似配方。对比实施例F 和实施例9对应的配方和结果列于下表中。

从上述结果显而易见的是，在本发明的配方中使用预中和的Kollicoat MAE100P聚合物提供了通过中间pH值介质的肠溶性能，而对比配方不能 通过。

实施例10

为了提供硅酸钙用作pH依赖性薄膜包衣组合物中的可逆性增塑剂螯合 剂并降低干薄膜包衣组合物的聚集倾向的进一步证据，对实施例8的配方 进行了修改，采用了EudragitEPO(基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基 丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)。该聚合物的玻璃转化温度(Tg) 为约48℃，当与酸化剂(硬脂酸)组合时，并在高温环境条件下储存时易 于粉末聚集。本发明的配方(含有硅酸钙)和不含硅酸钙的对比配方在低 密度聚乙烯的密封袋中于30℃/65％RH的条件下储存7周。粉末聚集是通 过将粉末置于套筛上并使用Ro-Tap筛分机振动10分钟而进行测试。对比实 施例G和实施例10的配方和结果列于下表中。

含有硅酸钙的本发明的配方在高温环境条件下储存后仍保持为可流动 的粉末，并容易通过25目筛，指示没有>710μ(微米)的粉末团块。对比 配方在储存后熔融为半固体聚集体，其中大部分物质在振动过程中将不会 通过5目筛。

实施例11-15和对比实施例H

如下表所示制备硅酸钙水平从0.25％至10％改变的配方。这些实施例的 阿司匹林核、悬浮液制备方法和包衣工艺与实施例1中所述的相同。配方 和结果列于下表中。

上述结果表明，本发明薄膜包衣配方中至少0.5％硅酸钙提供在10％包 衣增重时通过肠溶性能。还要注意的是，当硅酸钙水平增加至3％或更多时， 在较低的包衣增重即小于10％时实现通过肠溶性能，这节省了处理时间和 材料。

实施例16

将实施例1的干薄膜包衣组合物在40℃和75％相对湿度下储存3个月。 此时间之后，所述组合物仍可自由流动，无可见团块。然后将老化的薄膜 包衣分散在水中并包被在实施例1中所述的阿司匹林片上，所得的包衣阿 斯匹林片具有与实施例1中得到的类似的崩解和溶出性能，表明干薄膜包 衣组合物即使储存在胁迫环境条件下在一段时间内是稳定的。

实施例17

制备类似于实施例4的配方，不同的是使用癸二酸二丁酯代替柠檬酸 三乙酯作为增塑剂。所述配方的组分是EudragitL100-55(165g；55％)、 硅酸钙(12g；4％)、滑石(59.4g；19.8％)、二氧化钛(7.15g；13％)、 癸二酸二丁酯(19.8g；6.6％)、碳酸氢钠(3.3g；1.1％)和十二烷基硫酸 钠(1.5g；0.5％)。所述阿司匹林核、悬浮液制备方法和包衣工艺与实施例 1中所述的相同。当所述阿司匹林片在pH4.5醋酸盐缓冲液中浸渍2小时时， 含有所述薄膜包衣组合物的6、8和10％增重的包衣片(每个增重增量为6 片)通过了测试，无膨胀、破裂或过早崩解的迹象。所述包衣片的流体吸 收率分别5.07、5.10和5.23％，分别对应片剂所含的包衣增重为6、8和10％。

实施例18和19；对比实施例I和J

制备相比于实施例4和9的配方，但是使用泊洛沙姆407代替柠檬酸 三乙酯作为增塑剂。还制备了不含硅酸钙的对比实施例I和J。悬浮液制备 方法、包衣工艺和pH4.5醋酸盐缓冲液中的测试方案与实施例1中所述的 相同。然而，在这些实施例中，使用空白片而不是阿司匹林片。

利用实施例18和19的包含硅酸钙的配方包被的空白片在所有增重下 均通过了pH4.5醋酸盐缓冲液的测试；而不含硅酸钙的对比实施例I和J 在所有增重下均未通过测试。

实施例20和对比实施例K

制备下述包含泊洛沙姆407的配方并评价其相对稳定性。将所述配方 置于聚乙烯袋中并在40℃和75％相对湿度(RH)下储存7周。然后将所述 配方通过含有孔尺寸减小的筛子(5目至25目，美国标准尺寸)，以评估 粉末的聚集程度。这是通过将粉末置于所述筛子上并使用Ro-Tap筛分机振 动10分钟而完成。将尺寸大于筛孔的聚集物以相对于被筛分的粉末总量的 “保留％”进行量化。所述配方还被包被至空白片上，增重10％，如实施例 1中所述。所述包衣片被包装在聚乙烯瓶中并在40℃和75％RH下储存2 个月。在1周、2周、1个月和2个月检测所述包衣片的粘结或聚集(片片 聚集)的迹象。

组分 对比实施例K 实施例20 Eudragit L100-55 55.00 55.00 硅酸钙 0.00 4.00 滑石 23.8 19.8 二氧化钛 13.00 13.00 泊洛沙姆407 6.60 6.60 碳酸氢钠 1.1 1.1 十二烷基硫酸钠 0.5 0.50 100.00 100.00

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包含硅酸钙的配方显示，作为粉末或当包被至空白片上时均无聚集的 迹象。相反，不含硅酸钙的配方以粉末形式以及当包被至空白片上时均聚 集。

实施例21

糖球的药物层为兰索拉唑，并依次包被底衣分散体和包衣悬浮 液，所述底衣分散体是由基于羟丙甲纤维素(HPMC)的欧巴代() 包衣组合物制备，所述包衣悬浮液是由实施例20的包衣配方制得。首先， 通过将干欧巴代配方(125g)加入到去离子水(1125g)中并将该组合用螺 旋桨式混合机搅拌45分钟而制得欧巴代底衣分散体，由此得到均匀的分散 体。然后通过首先利用低剪切混合机将水性硅乳液(消泡剂FG-10；5g)混 合至去离子水(5.0kg)中制得肠溶悬浮液，所述低剪切混合机优选为带有 直径为混合容器直径约三分之一的混合叶片的一种，其可降低至水中并打 开以从所述容器的边缘低至所述搅拌叶片的约正上方创建一个漩涡，防止 空气滞留。混合所述消泡剂30秒之后，以没有过多的干粉堆积的速率将1kg 实施例21的薄膜包衣组合物加入到漩涡中。调节搅拌叶片的速度和深度， 避免空气被吸入到悬浮液中以避免起泡。以低速(350rpm或更小)将所述 分散体搅拌足够的时间，以确保形成均匀混合物。需要约45分钟的混合时 间。将兰索拉唑药物层Suglets(总量2.5kg；每g糖球含15mg兰索拉唑) 加入到GlattGPCG-2流化床包衣机中，该包衣机配备7英寸的Wurster插件、 一个泵头、硅胶管(尺寸为16)和一个喷雾系统喷枪(1.2mm流化喷嘴 S15817；喷嘴头W15826；喷管W54602)。按下述工艺条件利用欧巴代底 衣分散体和本发明的肠溶包衣悬浮液依次包被含药物层的多颗粒：

包衣工艺参数(GlattGPCG-2，7英寸Wurster)

在包衣运行期间没有观察到粘连或片与片剂粘结。

根据“延迟释放”兰索拉唑专论利用USP溶出度方法<711>评价了最终 的包衣多颗粒。依照该方法所规定，将包衣多颗粒的6份分开的1g样品放 置在37℃的0.1NHCl中1小时。1小时后试验酸相的释放为1％，与10％ 的上限进行比较。然后将多颗粒置于磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)中，在20分 钟内，60分钟后释放的兰索拉唑的量大于85％，与药典要求60分钟后释放 不低于85％进行比较。根据“延迟释放”拉索拉唑专论，利用USP溶出方 法<711>，通过将6分分开的1g样品放置在37℃的pH4.5醋酸盐缓冲液中 1小时，还评价了最终包衣多颗粒以研究中间pH值性能。1小时后的试验 酸相的释放为3％，与10％的上限值进行比较。然后将多颗粒置于磷酸盐缓 冲液(pH＝6.8)中，60分钟后释放的兰索拉唑的量为100％，与药典要求 60分钟后释放不低于85％进行比较。

实施例22和对比实施例L

重复实施例22中使用的方法，同时利用下表中的配方：

组分 对比实施例L 实施例22 Eudragit L100-55 55.0 55.0 硅酸钙 0.0 4.0 滑石 21.8 17.8 二氧化钛 13.0 13.0 柠檬酸三乙酯 6.6 6.6 巴西棕榈蜡 2.0 2.0 碳酸氢钠 1.1 1.1 十二烷基硫酸钠 0.5 0.5 100.0 100.0

对于实施例22而言，在pH1和pH4.5两种介质中兰索拉唑的释放小 于或等于3％，并且在pH6.8的介质中兰索拉唑释放96％。所有测试均符合 药典的要求。对于不含硅酸钙的对比实施例L而言，包衣的兰索拉唑糖球 在pH1的介质中不符合药典测试要求，60分钟后释放52％兰索拉唑，与 10％的上限值进行比较。

实施例23

重复实施例1的步骤，但是使用不同的配方，其包含20份Eudragit L100-55、40份滑石、22份二氧化钛、15份硅酸钙、2份泊洛沙姆407、0.5 份碳酸氢钠和0.5份十二烷基硫酸钠。

实施例24

重复实施例1的步骤，但是使用不同的配方，其包含70份Eudragit L100-55、12.6份滑石、5份硅酸钙、8份泊洛沙姆407、1.4份碳酸氢钠和 3.0份十二烷基硫酸钠。