一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物及制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物及制备方法。该组合物的组分及重量份数包括樟芝20～25份、茴三硫3～5份、稀释剂15～20份、表面活性剂0.5～1份、崩解剂15～20份，润滑剂0.1～0.5份。该组合物的制备方法包括备料，樟芝有效成分的提取，湿法制粒，整粒，压片。本发明将两种药物樟芝、茴三硫有机的结合在一起，最大限度的减少了原料药的种类及药用辅料用量。在樟芝抑制肝癌的基础上，茴三硫可促进肝细胞的恢复，两者协同作用明显，能有效治疗肝癌。癌症病人不会因为化疗的副作用而导致自身免疫力降低等缺陷。本发明的组合物制备工艺简单，易于工业化生产，服用方便，提高了病人的医从性，因而治疗效果会更好。

说明书

技术领域

本发明属于治疗肝癌的药物组合物领域，具体讲是一种治疗肝癌的樟芝茴 三硫组合物及制备方法。

背景技术

樟芝(Antrodiacamphorata)是我国特有的珍稀药用真菌，且专一寄生于 牛樟树上，樟芝的化学成分非常复杂，现代分离技术证实，樟芝含有防癌、抗 癌、提高免疫力的生理活性物质，主要成分为多糖体和三萜类化合物。三萜类 化合物是目前樟芝子实体发现最多的萜类化学成分，一般被认为樟芝萃取物中 苦味成份的主要来源。其中多达10多种新发现三萜类为樟芝所独有，实验证实： 这些三萜类化合物能抑制肝癌细胞的增殖、毒杀老鼠血癌(P-388murine leukemia)细胞活性、抗副交感神经作用、抗血清素活性、活化神经细胞生长 能力等功能；比多醣体扮演着更重要的抗肿瘤活性调节角色。高血压患者往往 因为血压高，导致脑血管破裂而中风，三萜类化合物能有效的抑制Angiotensin ConvertingEnzyme(ACE血管紧张素转换酶)的活性，进而降低血压。申请号 为200510044806.1的专利公开了一种抗肝癌的樟芝胶囊及其制备方法；请号为 201310088358.X的专利公开了樟芝子实体与破壁灵芝孢子粉的组合物及其在免 疫调节中的应用，樟芝子实体及灵芝孢子粉都是比较贵的药品，得到的组合物 价格比较贵，不是普通收入的家庭能够消费购买的；申请号为201010502077.0 的专利公开了牛樟芝抗癌活性物质、制备方法及其用途；另外还有其他专利都 是研究牛樟芝抗癌活性物质的提取方法，对于樟芝组合物研究的比较少，尤其 是对如何提高樟芝药效的组合物目前没有人研究。

发明内容

本发明的目的是针对目前樟芝组合物研究比较少，尤其是对如何提高樟芝 药效的组合物目前没有人研究的缺陷，提出一种能够提高樟芝药效，将两种药 物有机的结合在一起，药物有效利用率高的治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物及制 备方法。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，该组合物的组分及重量份数包括樟芝 20～25份、茴三硫3～5份、稀释剂15～20份、表面活性剂0.5～1份、崩解剂15～20 份，润滑剂0.1～0.5份。

进一步的，所述的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，该组合物的组分及 重量份数包括樟芝22份、茴三硫4份、稀释剂18份、表面活性剂0.7份、崩解 剂17份，润滑剂0.3份。

进一步的，所述的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，稀释剂为：淀粉、 糖粉、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素中的至少一种。

进一步的，所述的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，表面活性剂为：脂 肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至 少一种。

进一步的，所述的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，崩解剂为：干淀粉、 羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维 素钠中的至少一种。

进一步的，所述的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，润滑剂为：硬脂酸 镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。

本发明还提供了一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的制备方法，具体步骤

包括：

1)备料，按照所述一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的组分及重量份数备 料；

2)樟芝有效成份的提取：将樟芝粉碎过200目筛，向超声提取罐中加入樟 芝4倍体积的酒精，酒精质量浓度为95％，将粉碎后的樟芝加入超声提取罐中， 超声6h，取上清液标记为a溶液；再次向超声提取罐中加入樟芝2倍体积的酒 精，酒精质量浓度为95％，超声6h，取上清液标记为b溶液，合并溶液a、b得 溶液A，将溶液A在压力为-0.06～-0.08Mpa、温度为40～45℃条件下浓缩至溶液 A体积的五分之一得浓缩液B；

3)湿法制粒：将步骤2)所得浓缩液B及一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合 物的其它组分一起湿法制粒，湿法制粒的干燥设备为流化床，设定流化床的干 燥温度为55～60℃，时间为15～30min，得颗粒C；

4)整粒：将步骤3)所得颗粒C粉碎过20～40目筛得颗粒D；

5)压片：将步骤4)所得颗粒D通过压片机进行压片，片重为0.5～0.8g。

为了更有效治疗肝癌，本发明经过大量筛选试验，将中药樟芝的有效成分 跟西药茴三硫有机的结合在一起。樟芝有效成分三萜类化合物能抑制肝癌细胞 的增殖、毒杀老鼠血癌细胞活性、抗副交感神经作用、抗血清素活性、活化神 经细胞生长能力等功能；比多醣体扮演着更重要的抗肿瘤活性调节角色；樟芝 多糖具有抗疲劳、抗肿瘤、提高免疫力、降血糖、保肝、抗氧化等多种生物活 性。茴三硫的作用为：1)促进胆汁的排出，使胆酸、胆色素及胆固醇等固体成 分的分泌量显著增加，特别是增加胆色素分泌；2)本药还能明显增强肝脏谷胱 甘肽水平，显著增强谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶等活性，从而显 著增强肝细胞活力，使胆汁分泌增多。能消除肝炎病灶的肝充血等症状，促进 肝细胞活化，有利于肝功能恢复正常；3)本药有催涎促消化作用，能促进唾液 分泌，对抗精神病药物引起的唾液减少特别有效；能促进胃肠道蠕动和肠管内 气体排出，可迅速消除腹胀、便秘、口臭、恶心、腹痛等消化不良症状；4)本 药还有分解胆固醇作用和解毒作用，能促进体内醇类物质快速代谢而消除，降 低血中胆固醇含量并防止其沉着或附着于血管内壁；对酒精、药物、食物等引 起的中毒具有很好的解毒作用和抗过敏作用；5)本药还能促进尿素的生产和排 泄，有明显的利尿作用。本发明药用辅料的选择在保证容易压片的同时，樟芝 有效成分及茴三硫能更好的溶出及吸收。

本发明工艺的选择：樟芝有效成分的提取工艺简单稳定，重复性好，在将 有效成分最大程度提取的同时将提取成本降至最低。湿法制粒工艺的选择，保 证在制粒工艺操作中不会导致樟芝有效成分及茴三硫的活性丧失，同时有利于 压片工序的操作。

本发明的有益效果：

本发明将两种药物樟芝、茴三硫有机的结合在一起，最大限度的减少了原 料药的种类及药用辅料用量。樟芝三萜有抑制肝癌细胞的增值等作用，樟芝多 糖有抗肿瘤、提高免疫力、保肝等作用；茴三硫能促进胆汁排出、增强肝细胞 活力有利于肝功能恢复正常等作用。在樟芝抑制肝癌的基础上，茴三硫可促进 肝细胞的恢复，两者协同作用明显，能更有效的治疗肝癌。肝癌病人不需要进 行化疗，因此不会因为化疗的副作用而导致自身免疫力降低等缺陷。本发明的 组合物制备工艺简单，易于工业化生产，服用方便，提高了病人的医从性，因 而治疗效果会更好。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易 理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明 而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，该组合物的组分及重量份数包括樟芝 22份、茴三硫4份、微晶纤维素18份、聚山梨酯0.7份、羧甲基淀粉纳17份， 微粉硅胶0.3份。

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的制备方法，具体步骤包括：

1)备料，按照一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物所述的组分及重量份数备 料；

2)樟芝有效成份三萜的提取：将樟芝粉碎过200目筛，向超声提取罐中加 入樟芝4倍体积的酒精，酒精质量浓度为95％，将粉碎后的樟芝加入超声提取 罐中，超声6h，取上清液标记为a溶液；再次向超声提取罐中加入樟芝2倍体 积的酒精，酒精质量浓度为95％，超声6h，取上清液标记为b溶液，合并溶液 a、b得溶液A，将溶液A在压力为-0.06～-0.08Mpa、温度为40～45℃条件下浓缩 至溶液A体积的五分之一得浓缩液B；

3)湿法制粒：将步骤2)所得浓缩液B及一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合 物的其它组分一起湿法制粒，湿法制粒的干燥设备为流化床，设定流化床的干 燥温度为55～60℃，时间为15min，得颗粒C；

4)整粒：将步骤3)所得颗粒C粉碎过20目筛得颗粒D；

5)压片：将步骤4)所得颗粒D通过压片机进行压片，片重为0.5g。

本发明的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的使用方法：每日2～3次，每 次2片，或遵医嘱。

贮藏：遮光、密封保存。

实施例2

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，该组合物的组分及重量份数包括樟芝 20份、茴三硫3份、可压性淀粉15份、脂肪酸山梨坦0.5份、低取代羟丙基纤 维素15份，滑石粉0.1份。

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的制备方法，具体步骤包括：

1)备料，按照一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物所述的组分及重量份数备 料；

2)樟芝有效成份三萜的提取：将樟芝粉碎过200目筛，向超声提取罐中加 入樟芝4倍体积的酒精，酒精质量浓度为95％，将粉碎后的樟芝加入超声提取 罐中，超声6h，取上清液标记为a溶液；再次向超声提取罐中加入樟芝2倍体 积的酒精，酒精质量浓度为95％，超声6h，取上清液标记为b溶液，合并溶液 a、b得溶液A，将溶液A在压力为-0.06～-0.08Mpa、温度为40～45℃条件下浓缩 至溶液A体积的五分之一得浓缩液B；

3)湿法制粒：将步骤2)所得浓缩液B及一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合 物的其它组分一起湿法制粒，湿法制粒的干燥设备为流化床，设定流化床的干 燥温度为55～60℃，时间为20min，得颗粒C；

4)整粒：将步骤3)所得颗粒C粉碎过30目筛得颗粒D；

5)压片：将步骤4)所得颗粒D通过压片机进行压片，片重为0.8g。

本发明的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的使用方法：每日2～3次，每 次1片，或遵医嘱。

贮藏：遮光、密封保存。

实施例3

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，该组合物的组分及重量份数包括樟芝 25份、茴三硫5份、糖粉20份、聚氧乙烯脂肪酸酯1份、交联聚乙烯吡咯烷酮 20份，硬脂酸镁0.5份。

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的制备方法，具体步骤包括：

1)备料，按照一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物所述的组分及重量份数备 料；

2)樟芝有效成份三萜的提取：将樟芝粉碎过200目筛，向超声提取罐中加 入樟芝4倍体积的酒精，酒精质量浓度为95％，将粉碎后的樟芝加入超声提取 罐中，超声6h，取上清液标记为a溶液；再次向超声提取罐中加入樟芝2倍体 积的酒精，酒精质量浓度为95％，超声6h，取上清液标记为b溶液，合并溶液 a、b得溶液A，将溶液A在压力为-0.06～-0.08Mpa、温度为40～45℃条件下浓缩 至溶液A体积的五分之一得浓缩液B；

3)湿法制粒：将步骤2)所得浓缩液B及一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合 物的其它组分一起湿法制粒，湿法制粒的干燥设备为流化床，设定流化床的干 燥温度为55～60℃，时间为30min，得颗粒C；

4)整粒：将步骤3)所得颗粒C粉碎过40目筛得颗粒D；

5)压片：将步骤4)所得颗粒D通过压片机进行压片，片重为0.6g。

本发明的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的使用方法：每日2～3次，每 次2片，或遵医嘱。

贮藏：遮光、密封保存。

实施例4

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物，该组合物的组分及重量份数包括樟芝 24份、茴三硫3.5份、糊精17份、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物0.8份、交联羧甲 基纤维素钠16份，硬脂酸镁0.4份。

一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的制备方法，具体步骤包括：

1)备料，按照一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物所述的组分及重量份数备 料；

2)樟芝有效成份三萜的提取：将樟芝粉碎过200目筛，向超声提取罐中加 入樟芝4倍体积的酒精，酒精质量浓度为95％，将粉碎后的樟芝加入超声提取 罐中，超声6h，取上清液标记为a溶液；再次向超声提取罐中加入樟芝2倍体 积的酒精，酒精质量浓度为95％，超声6h，取上清液标记为b溶液，合并溶液 a、b得溶液A，将溶液A在压力为-0.06～-0.08Mpa、温度为40～45℃条件下浓缩 至溶液A体积的五分之一得浓缩液B；

3)湿法制粒：将步骤2)所得浓缩液B及一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合 物的其它组分一起湿法制粒，湿法制粒的干燥设备为流化床，设定流化床的干 燥温度为55～60℃，时间为25min，得颗粒C；

4)整粒：将步骤3)所得颗粒C粉碎过30目筛得颗粒D；

5)压片：将步骤4)所得颗粒D通过压片机进行压片，片重为0.7g。

本发明的一种治疗肝癌的樟芝茴三硫组合物的使用方法：每日2～3次，每 次1片，或遵医嘱。

贮藏：遮光、密封保存。

本发明的崩解试验检查：

根据《中国药典》2010版(二部)附录XA崩解时限检査法检查。

所用仪器：升降式崩解仪。

方法：取供试品6片，分别置吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各 片均应在15min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应 符合规定。

结果：本发明的实施例1-4所得样品经崩解试验检查均符合规定。

本发明的脆碎度检查：

根据《中国药典》2010版(二部)附录XG片剂脆碎度检查法检查。

所用仪器：脆碎度测试仪。

方法：检查法片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重 大于0.65g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100 次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、 龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复检2次，3 次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

结果：本发明的实施例1-4所得样品经脆碎度试验检查均符合规定。

本发明的有关物质

照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇- 水(80∶20)为流动相；检测波长为258nm，柱温为35℃。理论板数按茴三硫峰 计应不低于5000。

测定法取供试品粉末适量，置100ml量瓶中，加流动相制成每1ml中含茴三 硫0.2mg/ml的溶液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液1ml，加流动相制成每 1ml中含茴三硫2mg/ml的溶液作为对照溶液；分别精密吸取供试品溶液及对照溶 液各10ml，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液如 显杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

结果：本发明的实施例1-4所得样品经有关物质检查均符合规定。

本发明的药效分析：

将重症联合免疫缺陷(SCID)小鼠共40只，通过接种HepG2细胞建立肝癌 动物模型，建模后第14天随机平均分为四组，分别为阴性对照组组，阳性对照 1组，阳性对照2组，试验组。阳性对照组和试验组分别灌胃给药，阳性对照1 组给药樟芝提取物，规格为0.5ml/次，3次/天；阳性对照2组给药茴三硫，规 格为实施例1所述樟芝茴三硫组合物中茴三硫含量的1/4,试验组给药实施例1 所述樟芝茴三硫组合物樟芝含量的1/4，规格为相当于樟芝提取物0.4ml/次，3 次/天；观察各组小鼠形态和行为的改变，选取建模第1天、7天、14天、21天、 28天、34天为时间点，用赖氏动态测各组小鼠血SGPT(U/L)值，并于建模后 第34天全部小鼠取肝脏，用10％福尔马林固定，作病理形态学观察。

各组小鼠形态行为结果：

阴性对照组小鼠与建模第15～17天出现嗜睡、萎靡少动、皮毛皱缩、背弓、 步态不稳、转圈等患病症状。阳性对照1组于建模第22～23天出现嗜睡、萎靡 少动、皮毛皱缩、背弓、步态不稳、转圈等患病症状。阳性对照2组于建模第 18～20天出现嗜睡、萎靡少动、皮毛皱缩、背弓、步态不稳、转圈等患病症状。 试验组于建模第26～27天出现以上患病症状。

SGPT(U/L)值检测

麻醉：乙醚麻醉小鼠至呼吸均匀，四肢松弛，40～45℃温水浸尾20～30秒。

采血：干棉球擦干鼠尾，剪刀剪断尾尖2-4mm，玻璃毛细吸管吸取40μl血 液，接橡胶帽迅速吹入1.65ml血细胞稀释液中。

检测方法：赖氏法。

SGPT(U/L)值结果：

SGPT(U/L)值结果分析：

试验组SGPT(U/L)值下降相对阳性对照1组较慢，说明本发明的组合物 药效比较樟芝提取物对肝癌的治疗效果好，阳性对照1组SGPT(U/L)值下降 相对阳性对照2组较慢，说明樟芝提取物对肝癌的治疗是有一定效果的，阳性 对照2组跟阴性对照组差别无统计学意义，因此茴三硫对肝癌无治疗作用。从 SGPT(U/L)值结果分析可以得出本发明的樟芝茴三硫组合物具有明显的协同 治疗作用。

病理形态学观察

将小鼠脱椎处死，取肝脏，用10％福尔马林固定。

阴性对照组：腹部隆起，腹大如鼓，能明显触及肿块。解剖见肝移植瘤呈 圆形，质地软，呈扩张性生长，浸润至肝脏组织，表面分布丰富的血管，肿瘤 重量增至2.26g。

阳性对照1组：腹部隆起，腹大，能触及肿块。解剖见肝移植瘤呈圆形， 质地软，呈扩张性生长，浸润至肝脏组织，表面分布丰富的血管，肿瘤重量增 至1.71g。

阳性对照2组：腹部隆起，腹大如鼓，能明显触及肿块。解剖见肝移植瘤 呈圆形，质地软，呈扩张性生长，浸润至肝脏组织，表面分布丰富的血管，肿 瘤重量增至2.11g。

试验组：腹部隆起，腹大，能触及肿块。解剖见肝移植瘤呈圆形，质地软， 呈扩张性生长，浸润至肝脏组织，表面分布丰富的血管，肿瘤重量增至1.16g。

结果分析：

试验组肝移植瘤增长相对阳性对照1组较慢，说明本发明的组合物药效比 较樟芝提取物对肝癌的治疗效果好，阳性对照1组肝移植瘤增长相对阳性对照2 组较慢，说明樟芝提取物对肝癌的治疗是有一定效果的，阳性对照2组跟阴性 对照组差别无统计学意义，因此茴三硫对肝癌无治疗作用。从病理形态学观察 结果分析可以得出本发明的樟芝茴三硫组合物具有明显的协同治疗作用。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发 明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员 对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定 的保护范围内。