一种治疗高磷酸盐血症药物的制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗高磷酸盐血症的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物，是咀嚼片剂，其中各组分的组成如下：碳酸镧水合物477-954g；聚乳酸5-10g；葡萄糖结合剂500-1000g；胶态二氧化硅20-40g；硬脂酸镁10-20g。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种治疗高磷酸盐血症药物的制备方法，更具体涉及一种治疗高磷酸盐血症药物通过干法制粒的制备方法。

背景技术：

高磷酸盐血症是患有慢性肾功能不全或慢性肾脏病(CKD)患者的一个特有问题。约70％患有晚期肾病(ESRD)进行肾透析治疗的患者需要治疗高磷酸盐血症。该病症可以导致严重的骨问题以及皮肤和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相关。常规透析无法降低血液中磷酸盐水平，因此水平随时间升高。升高的磷酸盐水平是应用饮食限制和磷酸盐结合剂联合进行治疗的。

WO96/30029公开了经选择的碳酸镧水合物可以经胃肠道施用,治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症。WO2005/018651公开了一种可咀嚼的镧制剂,其包括药学有效量的镧化合物和至少一种可咀嚼的可药用赋形剂，还涉及一种包含药学有效量的镧化合物的片剂或粉末药物制剂包含镧化合物的药物制剂的组合物及其制备方法，即采用粉末直压的方法得到片剂。

碳酸镧咀嚼片中的镧化合物为碳酸镧水合物，具有下式：La₂(CO₃)₃·nH₂O，其中n值为3至6。

碳酸镧咀嚼片是目前已经上市的一种药物，但其配方和制备方法没有公开，本发明人在使用碳酸镧水合物制备咀嚼片过程中，发现碳酸镧水合物流动性差，同时，每片镧含量为250-500mg，采用粉末直压的方法，碎片较多、收率低、不易运输和保存，而粉末经制粒再压片的方法可减少碎片的产生，提高收率，由于碳酸镧水合物是具有特定水合状态的药物，采用湿法制粒的方法，即碳酸镧水合物需经与辅料混合、水润湿、制粒，经过高温干燥，碳酸镧水合物会降解为碱式碳酸镧，对药物的稳定性有较大影响。干法制粒可以避免这方面的缺陷，即将药品在较强压力下干法制得结构紧密的颗粒。并且颗粒空气含量低，流动性好易于压片。但实验发现，干法制粒对于碳酸镧水合物而言，因其中的水分子含量较大，而且晶体结构松软，片剂硬度不高，同时放置一定时间后容易出现麻面。

本发明经过研究，提出了一种解决问题的方法。

本发明通过在配方的辅料中加入聚乳酸，将药物细粉与辅料混合后挤压成片，经震荡破碎为颗粒，再进行压片。该方法工艺过程简单，不必经过制粒干燥的过程，省时且可保证药物稳定性。

发明内容：

本发明涉及一种治疗高磷酸盐血症的药物组合物及其制备方法，其中所述治疗高磷酸盐血症的药物为碳酸镧水合物。

本发明的药物组合物，是咀嚼片剂，其中各组分的组成如下：

其中250mg规格(以镧计)的咀嚼片处方如下：

其中500mg规格(以镧计)的咀嚼片处方如下：

其中所述葡萄糖可以使用葡萄糖结合剂如：果糖、麦牙糖、甘露醇等替代。

其中所述二氧化硅可以是胶态二氧化硅，

其中碳酸镧水合物具有下式：La₂(CO₃)₃·nH₂O，其中n值为3至6，优选4‐5.

本发明还包括本发明的药物组合物的制备方法，步骤如下：

将碳酸镧水合物与聚乳酸、葡萄糖、二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机，经震荡破碎为中间体颗粒，将中间体颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压1000片即得。

本发明的碳酸镧咀嚼片的制备方法中，其中所述挤压压力2MPa至8MPa，碳酸镧颗粒堆密度为0.6g/ml至0.9g/ml；经震荡破碎为颗粒，药物颗粒粒径60目以下20％至30％；60目以上筛分截留70％至80％。

本发明通过干法制粒：①选择特定的挤出压力②对破碎后颗粒粒径的选择等综合技术手段使得制备的碳酸镧咀嚼片易于压片，而且同样药量情况下，在技术上防止了因水分与热影响碳酸镧水合物部分降解为碱式碳酸镧的倾向，所制产品通过X射线粉末衍射分析，未检出碱式碳酸镧多晶型Ⅰ和碱式碳酸镧多晶型Ⅱ的产生，而且生产过程中药物填充顺利，提高生产可控程度，同时片剂硬度提高，放置一定时间后没有麻面产生。

具体实施方式：

以下通过实施例对本发明做更细致的描述。但是，这些实施例仅限于说明本发明，并不对本发明构成任何形式的限制。

实施例1

a.按比例称量如下原料：

其中碳酸镧水合物，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。

b.将954g碳酸镧水合物与10g聚乳酸，1000g葡萄糖结合剂、40g胶态二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0.8g/ml；经震荡破碎为颗粒，选择颗粒粒径60目以下30％；60目以上筛分截留70％；

c.将药物颗粒和20g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得碳酸镧咀嚼片。

实施例2

a.按比例称量如下原料：

其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。

b.将477g碳酸镧与5g聚乳酸，500g葡萄糖、20g胶态二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0.8g/ml；经震荡破碎为颗粒，选择颗粒粒径60目以下30％；60目以上筛分截留70％；

c.将药物颗粒和10g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得碳酸镧咀嚼片。

实施例3

a.按比例称量如下原料：

其中碳酸镧水合物，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。

b.将954g碳酸镧水合物与1000g葡萄糖结合剂、40g胶态二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0.8g/ml；经震荡破碎为颗粒，选择颗粒粒径60目以下30％；60目以上筛分截留70％；

c.将药物颗粒和20g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得碳酸镧咀嚼片。

实例4

a.按比例称量如下原料：

其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。

b.将477g碳酸镧与500g葡萄糖、20g胶态二氧化硅混合均匀，投入干法制粒机制得颗粒，挤压压力为4MPa，药物压片堆密度为0.8g/ml；经震荡破碎为颗粒，选择颗粒粒径60目以下30％；60目以上筛分截留70％；

c.将药物颗粒和10g硬脂酸镁混合均匀，压片，即得碳酸镧咀嚼片。

下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果，对实施例1、2以及对照实施例3、4所制备的碳酸镧咀嚼片进行质量检测，同时安排实施例1、2、3、4产品在40℃/75％RH条件下加速试验和在25℃/60％RH条件下长期试验，考察各检验项目的变化，所得数据如表1-3所示：

表1实施例1-4碳酸镧咀嚼片的0天检验结果

表2实施例1-4碳酸镧咀嚼片500mg在40℃、75％RH条件下加速试验6个月

表3实施例1-4碳酸镧咀嚼片500mg在25℃、60％RH条件下长期试验6个月

由以上检验数据可知，本发明制得碳酸镧咀嚼片中镧含量和碳酸盐含量均符合标准，碱式碳酸镧多晶型Ⅰ和碱式碳酸镧多晶型Ⅱ均未检出。经过40℃/75％RH条件下加速试验和25℃/60％RH条件长期试验6个月后，各项检验指标无显著变化，均符合质量标准，说明本发明制备的样品质量很好，稳定性良好。与对比实施例3，4相比，硬度减少小，未出现麻点。

根据上述的实施例对本发明做了详细描述，需要说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。