作为醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂的新二氢喹啉-2-酮衍生物

摘要

本发明提供具有通式(I)的新化合物，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法，其中R

说明书

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地 涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮 过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。

本发明提供式(I)的新化合物，

其中

R¹是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R²是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R³是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁴是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

或R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成双键；

R⁵是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁶是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁷是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

或R⁶和R⁷与它们连接的碳原子一起形成环烷基；

A是-C(O)NR⁸-，-S-，-O-；

R⁸是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R⁹是取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被 一至三个独立地选自H，卤素，氧代，氰基，烷基，卤代烷基，环烷基和 卤代环烷基的取代基取代；

R¹⁰是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

R¹¹是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；

或药用盐或酯。

本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或 相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约 20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高 血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中， 心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管 紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡， 并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。 ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持 续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE 和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首 先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及 盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻 断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还 将减少醛固酮的非基因组影响。

醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的 分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸 收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠” 情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化 应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的大鼠(通 过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球 扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿 反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。 ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞 因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平 上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所 述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细 胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固 酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。

存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内 酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。

近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重 要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切 除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张 素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加 的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药 物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周 后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地， 仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的 PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验 性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中， FAD286显示为改善肾脏功能和形态。

向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂， LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑 制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温 和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合 成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降 低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性 对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2 抑制剂。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗 活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含 有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗 或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭， 高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途以及所述化合物、盐或 酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力 衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。

术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特 别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中 具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁 基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，乙基，丙基和异丙基。 更特别的烷基是甲基。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环 体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“双环体系”表示两个环，其经由公用的单键或双键(稠环双环体 系)，经由一系列三个以上共用原子(桥接双环体系)或经由共用单一原子(螺 双环体系)彼此稠合。双环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或 芳族的。双环体系可以包含选自N，O和S中的杂原子。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。 在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。 双环表示由两个具有两个共有碳原子的饱和碳环组成。特别的环烷基是单 环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。 双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的单环环 烷基是环丙基，环丁烷基，环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙 基。

术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相 同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的所有 氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲 基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的 卤代烷基是三氟甲基。

术语“卤代环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个 已经被相同或不同的卤素原子代替，特别是氟原子代替。卤代环烷基的实 例包括氟环丙基，二氟环丙基，氟环丁基和二氟环丁基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴， 或碘。特别的卤素是氯和氟。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系， 包含1，2，3或4个选自N，O和S中的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳 基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑 基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基， 嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻 唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯 并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基， 苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹 喔啉基。特别的杂芳基包括苯并唑基，吡啶基和嘧啶基。更特别的杂芳 基是吡啶基。

术语“氧代”表示＝O基团。

"药用酯"表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物， 其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和 易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此 外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I) 化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。

术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含 义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在 另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示 例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基 是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基 (Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更 特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。

缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。

式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在： 光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体， 非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物 的混合物。

根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

还是本发明一个实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物及其 药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特 别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹是烷基。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R²是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R³是H。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁴是H。

本发明的再另外的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R⁵是H。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁶是H。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁷是H。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R⁸是H。

本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 A是-O-。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁹是取代的吡啶基，取代的嘧啶基或取代的苯并唑基，其中取代的吡啶 基，取代的嘧啶基和取代的苯并唑基被一至三个独立地选自H，卤素， 氰基，烷基和卤代烷基的取代基取代。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹是吡啶基， 取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基或苯并唑基，其中取代的吡啶基 和取代的嘧啶基被一至三个独立地选自卤素，氰基，烷基和卤代烷基的取 代基取代。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R⁹是吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基或苯并唑基，其中 取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三个独立地选自卤素，氰基，烷基和 卤代烷基的取代基取代。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R⁹是被一至三个独立地选自卤素和烷基的取代基取代的吡啶基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R⁹是甲基吡啶基，氯吡啶基或氟吡啶基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物， 其中R⁹是甲基，氯吡啶基或氟吡啶基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R¹⁰是H或烷基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R¹⁰是烷基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其 中R¹¹是H或卤素。

本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中 R¹¹是卤素。

如本文所述的式(I)的化合物的具体实例选自：

6-[5-(6-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

6-[5-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-甲基-6-[5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

6-[5-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-甲基-6-[5-(吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-甲基-6-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；

6-[5-(2-氯-嘧啶-5-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-甲基-6-[5-(嘧啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(苯并唑-2-基硫烷基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基硫烷基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；

1-甲基-6-[5-(3-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(3-氯-吡啶-2-基硫烷基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

2-[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基甲氧基]-异烟 腈；

6-[5-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；

6-[5-(5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[4-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(6-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

2-[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-N-(6-甲基-吡 啶-2-基)-乙酰胺；

N-(3-氯-苯基)-2-[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3- 基]-乙酰胺；

N-(6-氯-吡啶-2-基)-2-[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶 -3-基]-乙酰胺；

及其药用盐。

如本文所述的式(I)的化合物的另外的具体实例选自：

7-氟-1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；

7-氟-1-甲基-6-[4-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4- 二氢-1H-喹啉-2-酮；

6-[5-(6-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3,4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

7-氟-6-[5-(3-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二 氢-1H-喹啉-2-酮；

及其药用盐。

用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的目标。

本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的 合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本 领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混 合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技 术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的 取代基和符号具有本文中给出的含义。

以下缩写用于本文中：

AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1,1- 羰基二咪唑，CH₂Cl₂＝二氯甲烷，DBU＝2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a] 氮杂，DCE＝1,2-二氯乙烷，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DCC＝N,N’- 二环己基碳二亚胺，DMA＝N,N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡 啶，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳 二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et₂O＝二乙醚，Et₃N ＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 鎓六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，许尼 希碱＝iPr₂NEt＝N-乙基二异丙胺，IPC＝工序间控制，LAH＝氢化铝锂， LDA＝二异丙氨基锂，HMDS＝六甲基二硅氮烷，LiBH₄＝硼氢化锂， MeOH＝甲醇，NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠，NaBH₄＝硼氢化钠，NaI＝碘 化钠，Red-Al＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔 丁基二甲基氯硅烷，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。

方案1

内酰胺化合物1(方案1)是已知的或可以通过本文所述的或本领域技 术人员已知的方法制备。化合物1可以如下所述在氮处烷基化：使用碱如 氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，接着加入式R¹-Y的烷基化试剂，其中Y 是卤素，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，在溶剂如DMF或THF中，优选在0℃ 至约80℃之间的温度范围，给出N-烷基化的内酰胺2(步骤a)。

内酰胺2与例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-5二氧杂硼杂环 戊烷)在溶剂如二甲亚砜或二噁烷中在乙酸钾和催化剂如(1,1'-双-二苯基膦 基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与二氯甲烷的1:1复合物)存在下在至多约100℃ 的温度下的反应给出硼酸酯化合物3(步骤b)。硼酸酯化合物3与合适的 芳基卤4或6(对于芳基卤4或6的可能合成，参见方案3)的缩合可以使 用Suzuki条件进行，例如在催化剂存在下，所述催化剂如三邻甲苯基膦/ 乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，双(三苯基膦)氯化钯(II)或任选地以二氯甲 烷复合物(1:1)的形式的二氯[1,1'-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)，并在碱，如 水性或非水性磷酸钾，碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂如二甲亚砜，甲 苯，乙醇，二噁烷，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，并在惰性气氛如氩 或氮中，在优选在室温至约130℃之间的温度范围进行，得到加合物5 或7(步骤c)。化合物7可以通过以下方案，实施例中所述的方法或通过 本领域技术人员周知的方法进一步转化为通式5的化合物(步骤d)。

方案2a

方案2b

羟基-烷基取代的卤代芳基化合物100(方案2a)与芳基-硼酸衍生物3 在如对步骤c所述的条件下(方案1)的Suzuki反应以及之后的例如通过用 亚硫酰氯在溶剂如DCM中在大约室温的处理的OH到氯官能团的转化产 生氯烷基化合物102(步骤a、b)。当在溶剂如DMF，乙腈或DMSO中在 约0℃至溶剂回流温度的温度用碱如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾处理时，化 合物103与氯烷基化合物102反应生成加合物104(步骤c)。

在Mitsunobu条件下，例如利用三苯基膦和二叔丁基-，二异丙基-， 二乙基-偶氮二甲酸酯或二-(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯作为试剂，在溶剂如甲 苯，二氯甲烷或四氢呋喃中，优选在环境温度，羟基-烷基化合物101与苯 酚，苯硫酚或HS-/HO-杂环103反应从而主要提供醚加合物104(步骤c)。

经由烷氧基二苯基膦的氧化还原缩合可以用于在羟基-烷基化合物 101(其中R⁶和/或R⁷不是H)和苯酚，苯硫酚或HS-/HO-杂环103之间形 成醚键：羟基-烷基化合物101和N,N-二甲基氨基二苯基膦在升高的温度 (约100℃)在溶剂如1,2-二氯乙烷中反应从而形成烷氧基二苯基膦，其在大 约室温与化合物103和2,6-二甲基-1,4-苯醌原位反应从而提供醚或硫醚化 合物104(步骤d)。

羧基-烷基取代的卤代芳基化合物106(方案2b)与芳基-硼酸衍生物3 在对步骤c所述的条件下(方案1)的Suzuki反应提供羧基烷基芳基衍生物 107(步骤e)。羧基烷基芳基衍生物107可以如下所述地与合适的氨基芳基 或杂芳基化合物偶联从而提供酰胺108：使用周知的偶联方法，如例如使 用EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)，任选地在 HOBT(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，优选在 0℃至室温之间，或使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸盐)或TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼 酸盐)，三乙基胺或Huenig碱(N-乙基二异丙胺)，在N,N-二甲基甲酰胺中， 优选在0℃至室温之间(步骤f)。

方案3

羟基-烷基化合物100(方案3)是已知的或可以例如通过以下方式自二 卤代吡啶化合物150和醛或酮151制备：例如在-78℃用nBuLi处理二卤 代吡啶化合物150，继之以在溶剂如THF中再次在约-78℃的温度与醛或 酮151反应并且随后温热至RT(步骤a)。

在Mitsunobu条件下，例如利用三苯基膦和二叔丁基-，二异丙基-， 二乙基-偶氮二甲酸酯或二-(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯作为试剂，在溶剂如甲 苯，二氯甲烷或四氢呋喃中，优选在环境温度，羟基-烷基化合物100与苯 酚，苯硫酚或HS-/HO-杂环103反应从而主要提供醚或硫醚加合物152(步 骤b)。

经由烷氧基二苯基膦的氧化还原缩合可以用于在羟基-烷基化合物 100(其中R⁶和/或R⁷不是H)和苯酚，苯硫酚或HS-/HO-杂环103之间形 成醚键：羟基-烷基化合物100和N,N-二甲基氨基二苯基膦在升高的温度 (约100℃)在溶剂如1,2-二氯乙烷中反应从而形成烷氧基二苯基膦，其在大 约室温与苯酚，苯硫酚或HS-/HO-杂环103和2,6-二甲基-1,4-苯醌原位反 应从而提供醚或硫醚化合物152(步骤b)。

氯烷基化合物153可以通过以下方式自羟基-烷基化合物100获得：例 如通过在溶剂如DCM中在大约室温用亚硫酰氯处理将OH转化为氯官能 团(步骤c)。当在溶剂如DMF，乙腈或DMSO中在约0℃至溶剂回流温度 的温度用碱如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾处理时，苯酚，苯硫酚或HS-/HO- 杂环103与氯烷基化合物153反应从而生成加合物152(步骤d)。

羧基烷基芳基化合物106是已知的或可以通过以下方式自相应的芳基 乙酸酯化合物155获得：i)在溶剂如四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中用碱 如LDA或HMDS处理，继之以加入单烷基卤化物，α，ω二卤代链烷或 顺序地加入两种不同的烷基卤化物，反应优选在-78℃至室温进行(步骤e)； ii)标准皂化(步骤f)。羧基烷基芳基衍生物106可以如下所述地与合适的 氨基芳基或杂芳基化合物156偶联从而提供酰胺157：使用周知的偶联方 法，如例如利用EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)， 任选地在HOBT(1-羟基苯并-三唑)存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺 中，优选在0℃至室温之间，或使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)或TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基脲四氟硼酸盐)，三乙基胺或Huenig碱(N-乙基二异丙胺)，在N,N- 二甲基甲酰胺中，优选在0℃至室温之间(步骤f)。

卤代芳基化合物152和157是化合物4的实例并且是用于如对于步骤 c所述的Suzuki反应(方案1)的合适的底物。

方案4

氯丙酸苯胺202(方案4)可以通过以下方式自氯丙酰氯200和苯胺201 制备：在溶剂如DCM中，在碱如吡啶存在下，优选在大约室温反应(步骤 a)。当优选在不存在溶剂的情况下在升高的温度，例如在100至150℃用 AlCl₃处理时，氯丙酸苯胺202进行闭环从而生成内酰胺化合物203(步骤 b)。内酰胺化合物203可以如下所述在氮处烷基化：使用碱如氢化钠或叔 丁醇钠或叔丁醇钾，接着加入式R¹-Y的烷基化试剂，其中Y是卤素，甲 苯磺酸酯或甲磺酸酯，在溶剂如DMF或THF中，优选在0℃至约80℃之 间的温度范围，给出N-烷基化的内酰胺204(步骤c)。N-烷基化的内酰胺 204的卤化可以例如通过使用N-溴或N-氯琥珀酰亚胺，在溶剂如DMF中， 优选在大约室温进行，从而给出X分别等于溴或氯的卤代内酰胺化合物2 (步骤d)。

本发明的实施方案还是一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所 述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁹，R¹⁰，R¹¹和A如上所定义， R¹⁰¹和R¹⁰²独立地选自烷基和环烷基，或R¹⁰¹和R¹⁰²与它们所连接的硼原 子一起形成环戊硼烷，并且X是卤素或三氟甲磺酸基。

特别地，在溶剂，如二甲亚砜，甲苯，乙醇，二烷，四氢呋喃或 N,N-二甲基甲酰胺中，任选地与水，特别地乙醇或DMF，在催化剂，如 三邻甲苯基膦/乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，双(三苯基膦)钯(II)氯离子或 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)，特别地四-(三苯基膦)-钯或双(三 苯基膦)氯化钯(II)的存在下，在碱，如磷酸钾，碳酸钠或碳酸钾水溶液或 非水溶液，特别地碳酸钠水溶液的存在下，在惰性气氛如氩或氮中，在优 选RT至回流的温度范围，特别地在RT至130℃。

还是本发明目的的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活 性物质。

同样是本发明目的的是一种药物组合物，其包含如本文所述的根据式 (I)的化合物和治疗惰性载体。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性 肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用 途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性 肾病的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血 性心力衰竭的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血 压的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发 性醛固酮过多症的用途。

本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化 合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮 过多症和库欣综合征。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述 化合物用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述 化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述 化合物用于治疗或预防高血压。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述 化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛 固酮过多症和库欣综合征。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药 物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药 物的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药 物的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药 物的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。

本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭， 高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有 效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方 法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法， 所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法 包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的 方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。

测试程序

本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或 稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人 CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1，猕猴(cynmolgus)CYP11B1或猕 猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表 达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋 白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比) 的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自 CYP11家族的酶的宿主细胞。

G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌 瘤。

表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新 霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标 准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定 的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或 11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。

表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％ CO2/95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400μg/mlG418(遗传霉 素(Geneticin))的McCoy's5a介质改性的(MediumModified)，ATCC目录号 (CatalogNo.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓 度的底物(0.3-10uM11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的 DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并 温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2 为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用 分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。

对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测 试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将 加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然 后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin (MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：

$y=\frac{AB+{\mathrm{Cx}}^D}{B+x^D}$

其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值 并且D是斜率值。

最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于 当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。

本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统 测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定； Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。

如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000 uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM 之间的EC₅₀(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005uM至50uM之 间的EC₅₀(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间 的EC₅₀(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制 剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶 胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例 如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例 如以注射溶液剂形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和 硬明胶胶囊的药物惰性，无机或有机辅剂一起加工。可以使用例如，乳糖， 玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸 和硬明胶胶囊的这种辅剂。

用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物 质和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转 化糖，葡萄糖，等。

用于注射溶液剂的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油， 等。

用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液 体多元醇，等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿 剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂， 掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体 需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20 mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量， 分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当 显示必要时，可以超过本文给出的上限。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛 固酮介导的疾病。

本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还显示CYP11B1的可变抑 制。这些化合物可以用于与CYP11B2的可变抑制组合的CYP11B1抑制。 这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量 的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症， 外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病)。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心 血管病症(包括高血压和心力衰竭)，肾病症，肝病症，血管病症，炎性病 症，疼痛，视网膜病，神经病(如外周神经病)，胰岛素病，水肿，水肿病 症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，纤维变性病，抑郁症等。

心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心 脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样 坏死，心力衰竭，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺 血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心肌坏 死损害心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。

肾病症包括急性和慢性肾衰竭，末期肾病，肌酸酐清除率降低，肾小 球滤过率降低，糖尿病肾病，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩 增，肾小球毛细血管病灶血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球 硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，肾病， 蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管 外细胞(新月体)肿胀和增殖。

肝病症包括，但不限于，肝硬化，肝腹水，肝充血，非酒精性脂肪肝 炎等。

血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红 血球外渗和碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白 胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化， 血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能 障碍，等。

炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例 如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。

水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，脾充血，肝腹水，呼 吸或肺充血，等。

胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病， 葡萄糖过敏，前驱糖尿病状态，综合征X，等。

纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤 维化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗 或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心 肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。

在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。

在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。

在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。

在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗 或预防肾病症。

在另一个实施方案中，肾病症是肾病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗 或预防II型糖尿病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗 或预防I型糖尿病。

以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。

假如制备实施例获得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述 的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。

实施例

如果没有另外说明，所有实施例和中间体均在氩气氛下制备。

中间体A-1

1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮

[A]6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(5g，22.1mmol)在DMF(100mL)中冷 却至0℃的溶液中分份加入叔丁醇钾(4.96g，44.2mmol)并将反应混合物 在0℃搅拌15min。然后，加入甲基碘(4.08g，28.8mmol)并允许反应混 合物升温至室温并继续搅拌过夜。加入更多MeI(1.25g，8.86mmol)并将 反应混合物加热至40℃直至反应完成。将混合物用EtOAc稀释，倾倒入 100mL的1MHCl中并将水相用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机 物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0 至30％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(4.23 g，80％)，为灰白色固体。MS:240.0，242.1(M+H⁺)。

[B]1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向烧瓶装入6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3g，12.5mmol)， 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.81g，15.0 mmol)，乙酸钾(3.68g，37.5mmol)和二噁烷(48mL)。将混合物用Ar吹扫， 然后加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(1:1) [PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加合物](457mg，0.625mmol)并将所得混合物加热至 80℃过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc(2 x150mL)洗涤。将所得滤液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至 干燥。将剩余物通过用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯 化，给出标题化合物(2.63g，73％)，为灰白色固体。MS:288.0(M+H⁺)。

中间体A-2

2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-氯吡啶

[A]3-溴-5-氯甲基-吡啶

向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(1g，5.32mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴 加入亚硫酰氯(2.53g，21.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混 合物用DCM稀释，倒入20％NaOH水溶液(20mL)中并将所得的溶液用 DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过 滤并蒸发至干燥从而提供标题化合物(1.02g，93％)，为浅褐色固体。MS: 208.3(M+H⁺)。

[B]2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-氯吡啶和1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-6-氯-1H-吡啶-2-酮

向3-溴-5-氯甲基-吡啶(0.05g，0.242mmol)在DMF(1mL)中的溶液加 入6-氯-2-羟基吡啶(0.031g，0.242mmol)和K₂CO₃(0.067g，0.484mmol) 并将反应混合物在室温搅拌6h。将混合物用EtOAc稀释，倒入H₂O(3mL) 中并将水层用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机物用Na₂SO₄干燥， 过滤并蒸发。将剩余物通过硅胶急骤色谱法纯化，利用0至100％EtOAc- 庚烷梯度进行洗脱，从而提供2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-氯吡啶(0.05g， 69％)，为无色液体，MS:301.3(M+H⁺)；和1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-6-氯-1H- 吡啶-2-酮(0.011g，15％)，为黄色固体。MS:301.3(M+H⁺)。

中间体A-3

2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基吡啶

向6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.1g，0.916mmol)在THF(10mL)中的溶液加 入(5-溴吡啶-3-基)甲醇(0.172g，0.916mmol)，三苯基膦(0.264g，1.01 mmol)，之后加入二-(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯(0.37g，1.01mmol)然后将反 应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，倒入NaHCO₃水溶液 (10mL)中并将水层用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗 涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将剩余物置于二乙醚(10mL)中并在冰 箱中静置2h。此时间后，将固体沉淀滤出并将所得的滤液蒸发至干燥。 将剩余物通过硅胶急骤色谱法纯化，利用0至30％EtOAc-庚烷梯度进行 洗脱，从而提供标题化合物(0.037g，15％)，为无色油状物。MS:279.3 (M+H⁺)。

中间体A-4

6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

[A]6-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将密封管充填以(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(1g，5.32mmol)，1-甲基 -6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (中间体A-1)(1.6g，5.58mmol)和DMF(15mL)。在用氩气将反应混合物 吹扫后，加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.373g，0.532mmol)和1MNa₂CO₃ 水溶液(13.3mL，13.3mmol)，并将反应加热至120℃达1.5h。将混合物 用Dicalite过滤，用EtOAc洗涤，并将所得的滤液蒸发至干燥。将剩余物 通过硅胶急骤色谱法纯化，利用3至10％MeOH-DCM梯度进行洗脱，从 而提供标题化合物(1.392g，97.5％)，为褐色固体。MS:269.5(M+H⁺)。

[B]6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.39g， 5.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液缓慢逐滴加入亚硫酰氯(2.47g，20.8 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3.5h。将混合物用DCM稀释，倒入 20％NaOH水溶液(20mL)中，利用冰浴冷却至0℃，并将所得的溶液用 DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发 至干燥。将剩余物与Et₂O一起研磨，将固体沉淀滤出并进一步干燥，从 而提供标题化合物(1.37g，90％)，为黄色固体。MS:287.4(M+H⁺)。

中间体A-5

7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二 氢-1H-喹啉-2-酮

[A]3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺

向3-氟苯胺(10mL，104.02mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡 啶(21mL，260.2mmol)和3-氯丙酰氯(12mL，124.4mmol)。将反应混合 物在室温搅拌3hr，直至如通过LC-MS分析所示，原料已经消失。然后 将反应混合物用H₂O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥 并在真空中浓缩，提供标题化合物，为固体。将其不经进一步纯化地用于 下一步骤中。

[B]7-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

将配有磁力搅拌棒的火焰干燥的50-mL烧瓶装入3-氯-N-(3-氟-苯基)- 丙酰胺(10g，49.6mmol)和AlCl₃(23.1g，173.6mmol)。在预热的油浴上， 将烧瓶在120～125℃加热2hr，直至LC-MS分析显示反应完全。在冷却 至室温后，将混合物用冰-水缓慢处理。在用EtOAc萃取后，将合并的有 机层依次用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在真 空中浓缩，提供白色固体(7.63g)，为两种区域异构产物(7-氟-3,4-二氢-1H- 喹啉-2-酮和5-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮)以5.3:1比例的粗制混合物。然后 将该混合物在EtOAc(70mL)中回流30min，之后将其冷却至室温并浓缩 至～35mL。将沉淀的固体(5.83g)通过真空过滤收集，提供所需7-氟-3,4- 二氢-1H-喹啉-2-酮，富集至95.8％。在再重复上述重结晶程序三次后，获 得4.12g的标题化合物，为白色固体，纯度为>99.5％。

[C]7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向7-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16.5g，0.1mol)在DMF(200mL)中的冰 冷溶液中分2份加入叔丁醇钾(22.4g，0.2mol)。将反应混合物在0℃搅拌 30min，之后加入MeI(25.4g，0.18mol)。在加入后，允许反应混合物缓 慢升温至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释， 然后倾倒入200mL的1NHCl水溶液中。在用EtOAc(200mL，3x)萃取后， 将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩， 给出粗制标题化合物，为油状物(16.0g，89％收率)。将其不经进一步纯化 地用于下一步骤中。

[D]6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16.0g，89.4mmol)在DMF(200 mL)中的冰冷溶液中加入NBS(16.0g，89.4mmol)。在加入后，将反应混 合物升温至室温并搅拌3hr。在LC-MS分析显示反应完成后，将混合物用 EtOAc(500mL)稀释并倾倒入水(500mL)中。然后将水层用EtOAc(200 mL，3x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并 在真空中浓缩，给出粗制标题化合物，为油状物(18.0g，78％收率)。将其 不经进一步纯化地用于下一步骤中。

[E]7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

向6-溴-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(18.0g，69.8mmol)在无水 二噁烷(400mL)中的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二 氧杂硼杂环戊烷)(20.0g，83.8mmol)，乙酸钾(20.5g，209.4mmol)和二氯 [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(1:1) [PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂加合物](2.55g，3.49mmol)。在氩气保护下，将反应 混合物在85℃加热过夜。在用EtOAc稀释后，将混合物通过硅藻土垫过滤 并将滤饼用另外的EtOAc洗涤几次。然后将合并的滤液用盐水洗涤，用无 水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶柱色谱分离(在己烷中的0至30％ EtOAc)提供粗制标题化合物，为白色粘性物质。用己烷研磨几次给出粗 产物，为浅褐色固体(10.0g，47％收率)。MS:306.1(M+H⁺)。

中间体A-6

6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于对于中间体A-4的制备所述的程序，将(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇 与7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(中间体A-5)反应，从而提供7-氟-6-(5-羟基甲基-吡啶-3- 基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；然后进一步用亚硫酰氯处理提供标题 化合物，为黄色固体。MS:305.5(M+H⁺)。

中间体A-7

6-(5-氯甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮

类似于对于中间体A-4的制备所述的程序，将(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)- 甲醇与7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-5)反应，从而提供7-氟-6-(5-羟基甲基-4-甲基 -吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮；然后进一步用亚硫酰氯处理提 供标题化合物，为浅褐色固体。MS:319.4(M+H⁺)。

中间体B-1

[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙酸

将密封管充填以2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(0.4g，1.85mmol)，1-甲基 -6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (中间体A-1)(0.585g，2.04mmol)和DMF(5mL)。在用氩气将反应混合物 吹扫后，加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.130g，0.185mmol)和1MNa₂CO₃水溶液(4.63mL，4.63mmol)，并将反应加热至120℃达2h。将混合物用 Dicalite过滤，用EtOAc洗涤，并将所得的滤液蒸发至干燥。将剩余物通 过硅胶急骤色谱法纯化，利用2至20％MeOH-DCM梯度进行洗脱，从而 提供标题化合物(0.135g，23％)，为黄色固体。MS:297.5(M+H⁺)。

实施例1

6-[5-(6-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮

将烧瓶充填以2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-6-氯吡啶(中间体A-2)(0.025 g，0.084mmol)，1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)(0.024g，0.084mmol)和DMF(1 mL)。在用氩气将反应混合物吹扫后，加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.006g， 0.008mmol)和1MNa₂CO₃水溶液(0.2mL，0.2mmol)，并将反应加热至 120℃达1.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，倒入H₂O(5mL)中并用EtOAc (2x10mL)洗涤。将所得的滤液用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并 蒸发至干燥。将剩余物通过制备型HPLC纯化，从而提供标题化合物(0.011 g，35％)，为无色无定形固体。MS:380.5(M+H⁺)。

实施例2

6-[5-(5-氟-吡啶-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉 -2-酮

向6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-4 [B])(0.05g，0.147mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入5-氟-2-羟基吡啶 (0.019g，0.174mmol)和K₂CO₃(0.048g，0.349mmol)，并将反应混合物在 室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，并将剩余物通过硅胶急骤色谱法纯 化，利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱，从而提供6-[5-(5-氟-吡啶-2- 基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.016g，25％)，为 无色固体，MS:364.5(M+H⁺)；和6-[5-(5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-吡 啶-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.045g，71％)，为无色固体。MS: 364.5(M+H⁺)。

类似于所述的实施例1或实施例2的制备程序，使用适当的起始物料 制备表1中列出的以下实施例：

表1

类似于所述的实施例2的制备程序，通过将6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-7- 氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-6)与以下列出的反应搭档反应 来制备表2中列出的以下实施例：

表2

类似于所述的实施例2的制备程序，通过将6-(5-氯甲基-4-甲基-吡啶 -3-基)-7-氟-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-7)与以下列出的反应 搭档反应来制备表3中列出的以下实施例：

表3

实施例28

2-[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-N-(6-甲基-吡 啶-2-基)-乙酰胺

向[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙酸(中间体 B-1)(0.041g，0.14mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入2-氨基-6-甲基吡啶 (0.023g，0.21mmol)和TBTU(0.05g，0.154mmol)，之后加入Hünig碱(0.109 g，0.84mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc 稀释，倒入饱和NaHCO₃溶液(5mL)中并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合 并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过制备型 HPLC纯化，从而提供标题化合物(0.018g，32％)，为无色固体。MS:387.7 (M+H⁺)。

类似于所述的实施例28的制备程序，通过将[5-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4- 四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙酸(中间体B-1)与以下列出的反应搭档反应 来制备表4中列出的以下实施例：

表4

实施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活 性成分：

实施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活 性成分：