法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-03-23
授权
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2018-03-09
著录事项变更 IPC(主分类):A61K9/20 变更前: 变更后: 申请日:20150623
著录事项变更
2018-03-09
专利申请权的转移 IPC(主分类):A61K9/20 登记生效日:20180213 变更前: 变更后: 申请日:20150623
专利申请权、专利权的转移
2015-12-09
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K9/20 申请日:20150623
实质审查的生效
2015-11-11
公开
公开
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体而言,涉及一种防治疗栓塞性疾病的药物制 剂,尤其涉及一种含有利伐沙班的片剂及其制备方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]- 1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,结构式如下:
分子式:C19H18ClN3O5S分子量:435.89
该药是由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂,于2008 年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准,商品名为Xarelto。利伐沙班 是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药,用于预防和/或治疗各 种栓塞性疾病,特别是预防和治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心 绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术(aortocoronarybypass)后的再闭塞和再狭 窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病。利伐沙班用于预防成年患 者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成,同时在静脉血栓患者 的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。
利伐沙班为脂溶性药物,在二甲基亚砜中溶解,在甲醇或水中几乎不溶,在25℃ 条件下,水性介质中溶解度仅为5-7mg/L,导致其制剂体外溶出度差,体内生物利用度 非常低。对于难溶性药物而言,常用的改善药物溶出的方法有:固体分散体、环糊精 包合、药物微粉化、表面活性剂增溶、微乳化、制备脂质体等。其中,药物微粉化是 最为常见的方法之一,中国专利CN101128205A、CN103550165A、CN103877060A、 CN1886120A、CN104337787A、CN104173313A提供的制备方法虽然有所差别,但实 质上均采用将利伐沙班微粉化的方法,并对其粒度进行了控制。然而,由于利伐沙班 原料本身具有粘性,容易在粉碎过程中聚集结块,较难达到目标粒径,且能耗高,粉 尘大,不利于生产和劳动保护。药物微粉化以后,更易于重新聚集,导致原料粒径变 大,溶出效果变差;微粉化药物较强的静电吸附作用也会导致混合均匀性较差等问 题。
CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法,将利伐沙班采用湿法 粉碎的方法粉碎,并控制湿法研磨后利伐沙班粒径D90小于5μm。该发明的关键点仍为 原料微粉化,由于采用湿法粉碎,会导致有关物质明显增大。
CN104666262A公开了一种利伐沙班片剂,将利伐沙班、羟丙基纤维素溶解在二乙 二醇单乙基醚中,加入气相二氧化硅吸附,然后压制成片剂。由于处方中含液体辅料 二乙二醇单乙基醚具有一定的挥发性,存储过程中含量降低,导致溶出降低。
CN104055743A涉及一种含利伐沙班的口服片剂,该片剂采用粉末直接混合压片的 制备方法制备,所制备的片剂溶出度较差。
CN101321517A通过制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班,但药物稳定性 降低。
CN103550166A提供了一种利伐沙班口服微球制剂,其生产工艺复杂,使用了四氢 呋喃等有机溶剂,不利于劳动保护。
发明内容
对利伐沙班进行微粉化处理是现有技术解决该药物溶出差问题最为常用的技术手 段,但由于原料本身的特性及微粉化技术存在的一些缺陷,导致制备的片剂并未达到 预期的效果。
鉴于现有技术的不足,本发明的目的在于通过重新筛选处方并进行工艺改进,提 供一种溶出度高、溶出稳定性好、制备工艺简单的利伐沙班片剂。具体而言,本发明 的目的是通过如下技术方案实现的:
一种防治疗栓塞性疾病的利伐沙班片剂,该片剂由含药颗粒与其它药学上可接受 的辅料混合后压片而成,所述的含药颗粒含有利伐沙班、司盘80、聚氧乙烯氢化蓖麻 油、白陶土。
优选地,如上所述的利伐沙班片剂,其中的含药颗粒由利伐沙班、司盘80、聚氧 乙烯氢化蓖麻油和白陶土组成。
进一步优选地,如上所述的利伐沙班片剂,其中的含药颗粒的各组分的用量比 为:
再进一步优选地,如上所述的利伐沙班片剂,其中的含药颗粒的各组分的用量比 为:
再进一步优选地,如上所述的利伐沙班片剂,其中的含药颗粒按如下方法制备而 成:将利伐沙班加入司盘80和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合液中,在40℃-50℃的水浴 条件下加热并搅拌至溶解,然后加入白陶土,持续搅拌使混匀,冷却至室温,过筛即 得。
本发明还提供了上述利伐沙班片剂的制备方法,该方法包括如下步骤:
(1)将利伐沙班加入司盘80与聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合液中,以40℃-50℃水 浴加热并搅拌至溶解,备用;
(2)将白陶土加入步骤(1)的混合液中,持续搅拌,混合均匀,冷却至室温, 过16-40目筛,备用;
(3)将步骤(2)制备的含药颗粒与其它药学上可接受的辅料混合,压片。
优选地,如上所述的利伐沙班片剂的制备方法,其中所述其它药学上可接受的辅 料为填充剂、崩解剂、润滑剂;其中,填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中 的一种或几种,崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素 和羧甲基淀粉钠中的一种或几种,润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅和硬脂酸富马酸钠 的一种或几种。
与现有技术相比,本发明涉及的利伐沙班片剂具有如下优点和显著进步性:
(1)溶出迅速,5min溶出90%以上;
(2)药物无需微粉化处理,也不需使用有机溶剂,易于劳动保护;
(3)制备方法简单,易于操作。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果,但本发明的保护 范围并不局限于以下实施例。
实施例1
制备方法:
(1)将利伐沙班加入司盘80与聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合液中,在40℃-50℃的 水浴条件下加热,搅拌至溶解,备用;
(2)将白陶土加入步骤(1)的混合液中,持续搅拌,混合均匀,冷却至室温, 过20目筛备用;
(3)将步骤(2)制备的含药颗粒与处方量的预胶化淀粉、交联聚维酮、二氧化 硅、硬脂酸镁混合均匀,用直径9mm浅弧冲压片,即得。
实施例2
制备方法:
(1)将利伐沙班加入司盘80与聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合液中,在40℃-50℃的 水浴条件下加热,搅拌至溶解,备用;
(2)将白陶土加入步骤(1)的混合液中,持续搅拌,混合均匀,冷却至室温, 过20目筛备用;
(3)将步骤(2)制备的含药颗粒与处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素 钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀,用直径10mm浅弧冲压片,即得。
实施例3
制备方法:
(1)将利伐沙班加入司盘80与聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合液中,在40℃-50℃的 水浴条件下加热,搅拌至溶解,备用;
(2)将白陶土加入步骤(1)的混合液中,持续搅拌,混合均匀,冷却至室温, 过20目筛备用;
(3)将步骤(2)制备的含药颗粒与处方量的预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧 化硅、硬脂酸富马酸钠混合均匀,用直径11mm浅弧冲压片,即得。
实施例4利伐沙班片的溶出度测定
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。用十八烷基硅烷键 合硅胶为填充剂;以乙腈-水(40:60)为流动相;检测波长为250nm;柱温为40℃。取 本品,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法),以醋酸盐缓冲液 (取2.99g醋酸钠,置1000ml水中,加1.66ml冰醋酸和20ml的10%SDS溶液,用氢氧化 钠或冰醋酸调节至pH值4.50±0.1)900ml为溶出介质,转速为每分钟75转,依法操作, 经5min时,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取利伐沙班对照品约 27.5mg,精密称定,置50ml量瓶中,加乙腈适量超声使溶解,冷却至室温,稀释至刻 度,摇匀,精密量取适量,用溶出介质稀释制成每1ml中约含11μg的溶液,作为对照 品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱 图,按外标法以峰面积计算每片的溶出量。测定结果见表1。由表1的试验统计结果可 知,本发明制备的利伐沙班片溶出迅速,5min即可完全溶出,并且加速试验后溶出基 本无明显变化,这说明制剂溶出度高、溶出稳定性好。
表1利伐沙班片5min溶出度测定结果(%)
机译: 利伐沙班治疗血栓栓塞性疾病
机译: 可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的新形式的特定取代的噻吩羧酰胺(利伐沙班)具有比已知修饰更高的溶解度
机译: 利伐沙班治疗血栓性双歧疾病