用于探测脑中的异常神经电活动的装置

摘要

多个实施方案提供了一种用于探测脑内的引起癫痫性发作或其他神经学状况的异常神经电活动(ANEA)的装置和方法。一个实施方案提供了用于探测ANEA的装置，该装置包括一个引入器，该引入器具有至少一个腔。所述引入器通过颅骨内的开口被引入脑组织中。一个参考电极被放置在所述引入器的远处部分。多个电极构件可以被送入所述至少一个腔内，每个电极构件具有绝缘部分和一个暴露的远处部分。所述电极构件在所述引入器中具有非展开状态和在送出所述引入器时具有展开状态。在所述展开状态，所述电极构件基本彼此垂直，而暴露的远处部分限定一个能够确定由ANEA引起的电场矢量和ANEAA的病灶方向的探测体积。

说明书

本申请是申请日为2010年1月26日、名称为“用于探测异常神经 电活动的方法和装置”的第201080008430.8号发明专利申请的分案申请。

技术领域

本文描述的实施方案涉及用于探测和治疗表现为异常神经电活动 (aberrant neural-electric activity)的神经学事件或状况的装置、 系统和方法。更具体地，本文描述的实施方案涉及用于探测和治疗癫痫 (epilepsy)的电极装置和方法。

背景技术

存在很多种表现为脑中的异常神经电活动的神经学事件和状况，包 括癫痫、偏头痛，以及甚至是某些形式的抑郁症。癫痫是一种表现为导 致短暂的意识障碍或意识丧失、异常的运动神经现象、精神或感官上的 扰乱、或自律神经系统的紊乱的，周期性发生的无诱因突然发作的疾病。 它是由脑中的神经元的异常放电(firing)——一种已知的致癫痫状况 ——引起的。这些异常的放电或释放电(electrical discharge)可能始 于少量的神经元集群(neuronal population)(它们被称为致痫灶，该 状况被限定为病灶性癫痫)或始于脑中的更大片的区域(该状况被定义 为一般性癫痫)。通常，在出现完全发作之前,可能会存在一个异常的神 经元放电时段。该时段被称为发作前状态，它可能包括一个或多个异常 的放电事件，也即发作前事件。

无论是什么原因，该疾病对人力和财力的影响都是很大的。目前， 在美国，癫痫患病人数约为3百万，而全世界约为5000万，其中仅美 国每年就诊断出200,000个新病例。美国人口的10％在其一生中将遭受 一次癫痫发作。由于癫痫突然发作的破坏性，该疾病将妨碍病人进行很 多常规的活动，其中包括驾车或操作机器。很多州对那些诊断为患有癫 痫的人实施了驾驶限制。对于这些病人中的一部分人，该疾病是如此的 严重以至于他们基本是残疾的。该疾病所导致的直接或间接经济损失估 计为每年125亿美元。

尽管存在很多可获得的药物疗法，但是这些疗法具有很多副作用， 其中包括细胞增生、口齿不清以及记忆力减退。这些疗法还要求对治疗 剂量进行精确控制，以避免因剂量太低而出现癫痫发作或因剂量太高而 导致出现副作用。还估计至少20-30％的癫痫病人不能通过目前能获得 的药物疗法得到有效的治疗。在带有部分性癫痫发作的医药难治性癫痫 的病人群体中,已知反癫性发作的药物不能很好地对该癫性发作起作 用。对于这些和其他病人而言，唯一的选择是激进的脑外科手术，而该 脑外科手术带有非常大的致残率死亡率问题并且在很多病例中还作为 禁忌。尽管在使用脑的电刺激、尤其是深脑的电刺激作为治疗这些疾病 的方式上做了很多尝试，但这些方法限于使用连续的刺激，也没有使用 探测装置来根据病人脑活动的变化来对刺激进行调节或改变。而且，连 续的深脑刺激还具有很多缺陷。为了达到效果，所述治疗可能要求刺激 经常是癫痫性发作的起源或病灶的新皮层。然而，在该区域的连续的或 者频繁的刺激可能导致各种神经学上的症状，其中包括口齿不清、感官 上的障碍、被动的情绪记忆力减退和抑郁症。而且，病灶可能源于脑中 的很多区域，而不只是新皮层，例如，其中包括大脑皮层、初级运动皮 层、运动前皮层海马状突起等。因此，仅仅刺激新皮层可能不是很有效。

尽管已经用过多种方法借助于脑电图测量(EEG)来定位致痫灶， 但是这些方法非常依赖于同样具有很多缺陷的表面电极。这些缺陷包 括，当存在两个或更多个可能互相抵偿(由于信号的偶极性质)的病灶 或封闭的场病灶(closed field foci)(由于病灶位于一片非平行的组 织中)时，若形成癫痫的病灶位于深脑组织中，则信号非常弱。关于表 面电极的其他缺陷还包括，位于病灶上面的各种组织层(如，脑膜、骨 头、皮肤等)倾向于在更大的头皮层上传播信号，使得定位变得困难， 以及，由病灶产生的偶极可能取向为平行于或倾斜于电极这一事实导致 信号的相位反转以及信号的错误定位。对于植入的电极而言，也会出现 很多同样的问题——包括定位的困难和相位反转。这些问题会导致更难 以探测引发发作的发作前事件，因为在发作前事件期间的异常的神经电 活动的大小和持续时间相对于真正的发作而言可能是较小的。

因此，需要一些用于探测发作或发作前事件/状态的设备和方法， 以便给予精确的治疗(如药物或刺激)，以防止发作和/或最小化发作的 影响。而且，由于癫痫性发作的病灶可能源于脑的很多个区域中，因此 需要一些能够探测癫痫性事件发作的设备和方法，而无论该病灶位于何 处。

发明内容

本文描述的实施方案提供了一种利用被植入的电极来探测表征为 异常神经电活动的癫痫和其他状况的系统装置和方法。很多实施方案提 供了一种利用被植入设备来探测癫痫的装置和方法，该被植入设备具有 彼此垂直取向的电极构件，该电极构件被配置为能够探测和定位脑中的 异常神经电活动的方向。具体的实施方案可以探测由异常神经电活动的 病灶或其他起因所产生的电场矢量，以及利用这信息来探测癫痫性发作 的开始或探测预示着癫痫性发作的开始的事件。

一个实施方案提供了用于探测脑中的诸如由癫痫之类所引起的异 常神经电活动的装置，该装置包括：一个引入器，该引入器具有一个近 端和一个远端、多个腔以及联接至每个腔的端口。所述引入器被配置为 通过颅骨内的一个钻孔或其他开口引入脑组织中。在很多实施方案中， 所述引入器自身可以通过一个插入颅骨的开口内的钻孔塞子(burr  hole plug)或类似设备被引入。通常，所述塞子还包括一个将所述引 入器锁定或固定至塞子，从而使所述引入器一旦被插入则不再移动的锁 定设备，如夹钳。所述锁定设备和夹钳可以包含用来探测所述引入器的 移动或探测所述引入器的未锁定状态的传感器。所述端口通常被放置在 引入器的远处部分，而近端被配置为被联结至电连接器。所述连接器可 以被联结至具有一个或多个信号处理电路和用于分析电极构件所接收 的信号的算法的电路系统和处理器。一个参考电极被放置在所述引入器 的远处部分。三个或更多个电极构件可以被送入至多个腔内，每个电极 构件都具有一个绝缘外套，该绝缘外套沿着电极构件的一段长度延伸并 使所述电极构件的一个远处部分暴露。还考虑了具有四个、六个或九个 电极的实施方案。每个电极构件在被包含在引入器内时具有一个非展开 (non deployed)状态，以及在被送出引入器时具有一个展开状态。当 电极构件处于展开状态时，它们被配置为基本彼此垂直，尽管其他布置 也同样是可预期的。这种彼此垂直的关系可以通过本身可以基本彼此垂 直的所述端口的空间布置来实现。

通常，对所述电极的远处部分进行操作，使其在展开状态时具有弯 曲形状。所述弯曲可以包括30度、45度和60度的角度，并且可以通 过使用一种或多种的形状记忆金属实现所述弯曲。理想的是，所述电极 构件具有一个被配置以使它们被送入脑组织中并维持它们的弯曲形状 以及具有以下所限定的探测体积的大小和形状的刚度。该电极构件的刚 度连同它们的弯曲形状还可以被用来，在电极构件被展开在脑组织中 时，锚定或稳定该电极构件的位置。此外，电极构件的大小和形状应使 得该电极构件对它们被展开于其中的脑组织的生理影响(例如包括不相 关的身体反应)以及对脑的正常的神经电活动的影响最小化。类似地， 电极构件的导电表面区域被配置为对脑的神经电活动具有最小影响。在 各实施方案中，电极构件的被送入组织的长度的范围可以从约0.1cm到 3cm，对于优选实施方案，则是约0.5cm到1.5cm。

所述电极构件的弯曲使得该电极构件的暴露的远处部分限定一个 能够确定致癫痫的或其他异常神经电活动的病灶的方向的探测体积。通 常，探测体积具有四面体形状，尽管还可以考虑其他形状。所述探测体 积的形状和大小可以匹配异常神经电活动的具体位置和特征或事先被 确定的其他疾病特征(例如局部开始的发作)。

电极构件的布置连同探测体积可以被配置为确定由异常神经电活 动所产生的电场矢量。通常，该布置关于从所述引入器伸出的三个电极 是彼此垂直的，以便限定一个三维笛卡尔坐标系，而参考电极位于所述 引入器的远端或其他位置，以使得该参考电极处于坐标轴的原点。通过 知晓暴露的电极构件的长度，可以确定所述三个轴的每一个中的电场矢 量的大小(使用矢量和三角法计算)，由此使用该大小来进而确定整个 电场矢量(大小和方向)。

在各实施方案中，所述引入器可以包括一个偏转器，所述偏转器被 配置为在电极构件被往远处送出端口时使电极构件偏转，从而使电极构 件具有弯曲形状，由此使得暴露的远处部分限定所述探测体积。在这样 的实施方案中，所述引入器仅需要一个使电极构件送入其中并穿过的 腔，其中所述偏转器被放置在所述腔的远处部分，使得该偏转器在电极 构件被送出腔时偏转该电极构件。

本发明的各实施方案还提供了用于探测异常神经电活动(ANEA)(如 在癫痫性发作、偏头痛或其他相关的神经学事件或状况之前或期间的异 常神经电活动)的方法。更具体地，多个实施方案提供了用于探测ANEA 的病灶——包括探测这种病灶相关的方向和位置——的方法，同时使用 该信息来预测癫痫性发作、偏头痛或其他神经学事件的开始。在本发明 的示例性方法中，本文所描述的多个彼此垂直展开的电极被用于探测和 计算由ANEA的病灶所产生的电场矢量，并使用该信息来确定病灶相对 于所展开的电极的方向。信号处理和其他算法然后可以被用于分析由 ANEA的病灶所产生的所述电场矢量和神经电信号以及波形的位置、大 小和频率特征，以及预测是否正在发生或即将发生癫痫性发作或偏头痛 或其他神经学事件或状况。所述预测可以基于所探测的信号和波形与在 癫痫性发作或其他神经学事件或状况之前或期间的信号的波形特征和 波形所进行的比较。一旦确定癫痫性发作即将发生或正在发生，可以将 信号发送至一个外部监控设备的报警器，以警示病人接受适当的药物； 它们也可以通过一个蜂窝电话网络被无线通信至一个医疗健康专业人 员。此外，一旦探测到此类事件，病人可以被给予电刺激(使用相同或 不同的一套电极构件)，该电刺激被配置为阻止或减少发作持续时间。 在此刺激的同时，或独立于此刺激，可以自动地向病人给予抗发作药物， 该药物通过颅骨内输送(通过头皮内的钻孔，如被用于探测装置的钻孔) 或者通过静脉注射来输送，或两者都用。所述药剂可以具有大丸药的形 式以实现一个峰值颅骨内浓度，以及所述药剂可以具有更长期的颅骨内 剂量或IV剂量的形式。所述颅骨内输送或IV输送可以通过一个外部的 由病人佩戴的药泵来实现。或者，所述输送可以通过被植入头皮下的、 颈部中的或其他邻近区域的药泵装置来实现。

在用于在脑内放置探测装置的各种方法中，在植入探测装置之前， 具有癫痫或其他表征为ANEA的状况的病人可以接受一系列EEG或其他 相关的脑扫描，以确定可能导致他们的癫痫的ANBNEA的病灶的位置和 其他特征。然后该信息可以被用于引导所述探测装置或者将所述探测装 置放置在脑中。特别是，所展开的电极可以被用于放置在靠近病灶的位 置处。这可以提高所述装置在探测病灶所引起的ANEA上的灵敏度和精 确度。此外，所展开的电极的形状，包括由所述电极限定的探测体积， 可以相对于所述病灶的位置和信号特征被调整，从而提高ANEA探测的 灵敏度和精确度。

下文参考附图更详细地描述了本发明的这些和其他实施方案，和多 个方面的更多细节。

附图说明

图1是一个用于探测异常神经电活动(ANEA)的系统和装置的实施 方案的平面图。

图2a是一个侧视图，示出了来自图1的实施方案的用于探测脑中 的异常神经电活动的系统和装置的放置和使用。

图2b是一个侧视图，示出了在颅骨的钻孔中放置塞子以及在脑的 组织部位引入ANEA探测装置。

图3是展开的电极构件的远处部分的截面侧视图，其中示出了在引 入器中使用弯曲的腔来偏转电极构件。

图4a-4c是多个示出了被放置在引入器中以便偏转电极构件的偏 转定位器的一些实施方案的视图。图4a-4b是透视图；图4c是前截面 图。

图5是示出了存在于偏转器上的电极构件的立体图；

图6a是侧视图，示出了ANEA探测装置的一个实施方案，其中电极 构件于引入器内处于非展开状态；

图6b是侧视图，示出了ANEA探测装置的一个实施方案，其中电极 构件已被送出引入器处于展开状态；

图7a是立体图，示出了处于展开状态中的电极构件的彼此垂直的 取向；

图7b是立体图，示出了处于展开状态中的电极构件的取向，以及 由处于展开状态中的这些电极构件限定的探测体积；

图8a和图8b是侧视图，示出了弯曲电极的多个实施方案；图8a 示出了具有陡然的弯曲的电极的实施方案，图8b示出了具有曲线状弯 曲的实施方案；

图9是一个侧视图，示出了包括绝缘套和导电核的电极构件的一个 实施方案；

图10a-10b是电极构件的实施方案的截面视图，图10a示出了具有 实心的导电核的电极构件，而图10b示出了具有至少一个腔的电极构 件；

图11是绘制图，示出了电极构件与笛卡尔坐标系的对准；

图12是绘制图与示意图的组合图，示出了电极构件与笛卡尔坐标 系的对准以及因异常的神经电活动所导致的电极构件的电压的产生；

图13是一个绘制图，示出了由异常神经电活动所产生的电场矢量 和其极分量；

图14是一个框图，示出了用于各种ANEA探测装置实施方案的控制 模块的一个实施方案；

图15是一个药物输送设备的实施方案的框图/侧视图；

图16a-16e是示出了用于引入引入器以及展开电极构件以便探测脑 内的目标组织部位中的异常神经电活动的病灶的方法的侧视图；图16a 示出了开在颅骨中的钻孔开口；图16b示出了钻孔塞子在钻孔开口中的 放置；图16c示出了通过钻孔塞子将引入器引入并送入；图16d示出了 引入器被完全送入；图16e示出了电极构件被展开成一个用于探测病灶 的结构；

图17a和17b是脑内的电场矢量方向的随时间而变化的3d曲线图； 图17a是在一个正常活动的时间段上；图17b是在脑内的异常神经电活 动时间段上；

图18是在脑内的正常和异常神经电活动时间段上的电场矢量的振 幅随时间而变化的曲线图。

具体实施方式

本文描述的各实施方案提供了用于探测各种神经事件或状况—— 如表征为异常神经电活动的癫痫——的系统、装置和方法。很多实施方 案提供了用于在神经电活动所引起的事件或状况真正实际显现之前，探 测异常神经电活动的系统、装置和方法(例如，在出现癫痫性发作、偏 头痛或其他神经学事件或状况之前探测电活动)。在一个实施方案中， 一个设备被植入，该设备包括适当取向的电极构件，该电极构件被配置 为能够探测和定位脑中的异常神经电活动的方向。具体实施方案可以探 测和解释由异常神经电活动的病灶或其他起因所产生的电场。在一个实 施方案中，这样的信息被确定和解释为癫痫性发作或其他神经学事件或 状况的开始的标记。

更进一步，本文描述的实施方案提供了对病人脑内的可能导致癫痫 性发作前事件或发作事件的异常神经电活动(ANEA)的探测。在一个实 施方案中，由ANEA导致的或与其相关的电场从病人的脑内或颅骨内被 探测。从该电场确定电场矢量特征。该电矢量被解释为是癫痫性发作前 事件或发作事件的标记。该标记可以对应于一个可能成为发作的先兆 (precursor)的特征。根据一个或多个实施方案，探测所述电场可以 以探测ANEA时刻处颅骨内或脑内的电极的电压(或电流)的形式来进 行。

现在参考图1-3，各实施方案提供了用于探测异常神经电活动 (ANEA)的系统5和装置10。系统5包括装置10和一个本文描述的控 制模块80。装置10包括一个具有一个或多个腔25的引入器20，一个 参考电极35以及多个可以送入腔25内以便被展开在脑组织中的电极构 件30。电极构件30在被放置在引入器内时具有非展开状态，而在被送 出引入器时具有展开状态。在展开状态中，电极构件可以具有一个弯曲 形状30B。该弯曲形状可以用来限定用于探测ANEA的病灶F的探测体 积DV。

引入器20具有近端21和远端22，并被配置为被插入病人的颅骨S， 以便将电极构件30定位在脑B内的目标组织部位TS。近端21可以被 配置为被联接至一个或多个电的、流体的或其他的连接器40。电连接 器40的实施方案可以包括标准连接器，如USB和火线连接器(Firewire  connector)，并可以被配置为被联接至外部处理器、A/D转换器以及类 似的电路系统。连接器40还可以包括诸如RF或红外线端口的通信端口。 在很多实施方案中，连接器40被配置为被联结至外部控制模块80。在 这些和相关实施方案中，连接器40可以通过连接构件45被联结至模块 80，连接构件45可以包括电线和一个或多个用于输送流体的腔46，所 述流体包括含有药的流体。

在各实施方案中，引入器20可以被配置为被通过颅骨S中的开口 O直接引入脑组织内，或者它可以通过塞子或其他颅骨入口设备60—— 如被配置为放置和固定到钻孔BH之内的钻孔塞子61——被引入(如图 2a和2b所示)。通常，塞子60包括一个锁定设备62，诸如夹钳或其他 固定机构，该锁定设备将引入器20锁定或固定到塞子60，从而使引入 器20在插入以后不移动。引入器20还可以通过塞子60上的凸缘64(或 其他合适的结构或机构)来稳定。塞子、引入器或锁定设备中的一个或 多个可以包含一个传感器63，用于探测引入器的移动，或者探测引入 器的非锁定状态或者探测引入器是否变松了。合适的传感器63可以包 括接触传感器、霍耳效应开关、加速计等类似设备。传感器63还可以 被联结至本文所讨论的控制模块80中的电路系统，从而在引入器20不 再处于固定状态时则警示病人或医护人员。该电路系统可以包括各种过 滤器(如低通、高通等)，以从由引入器20从锁定设备62变松所导致 的移动中，过滤掉由正常的头部和身体运动所造成的移动。

引入器远端22可以被配置为具有一个锥形的或其他相关的形状， 且能够穿透组织以便于被引入脑组织内。所述引入器还可以被配置为追 踪一个被送入穿过腔25的引导线(未示出)，以便于将所述远端22放 置在脑内的所选的目标组织部位TS处。通过使用一个或多个位于所述 的包括远端22的引入器上的一个或多个位置处的无线电不透明的或产 生回声的标记26，也可以有助于远端在目标部位TS处的放置。标记26 允许引入器在荧光观察或其他成像形式下被送入。整个或部分引入器 20可以包括本领域所知的各种生物兼容的聚合物，其中包括，但不限 于，聚乙烯、PET、PEBAX、PTEE、硅树脂、聚氨酯，及这些的组合。这 些材料还可以包括本领域已知的一种或多种无线电不透明的材料，其中 包括二氧化钛。

如图3所更详细示出的，引入器20包括一个或多个腔25，该腔25 可以被配置为用于送入电极构件30、引导线、观察仪、光源等类似设 备。腔25还可以被配置为用于吸入和输注包含一种或多种用于治疗癫 痫、偏头痛和其他脑相关的状况和疾病的药物溶液的溶液。每个腔25 还可以一个端口27，该端口27位于引入器的远处部分20dp，用于允许 电极构件30以及流体和药物穿过。在很多实施方案中，引入器可以包 括用于每个电极构件30的分立的腔25。这允许独立地送入电极构件30。 如本文所讨论的，在很多实施方案中，构件30的远处部分可以包括一 个弯曲或曲线部30b。这可以通过配置腔25的远处部分25d来使其具 有一个与构件30中所需的弯曲量相应的内弯曲25b来实现。在各实施 方案中，弯曲25b的角25ba可以处于20度到90度的范围，对于具体 实施方案，可以为30度、40度、45度、50度、60度、70度和80度。

现在参考图4A，4B，4C和5，一个或多个实施方案设置了，使所 有或部分电极构件30可以送入单个腔25内。在这些及相关实施方案中， 构件30中的弯曲30b可以通过使用一个在电极构件被送出引入器时将 电极构件偏转的偏转器50来实现。通常，偏转器50可以被放置在腔 25的远处部分25dp，但也可以被放置在其他位置。偏转器50包括一系 列的单独的通道51，这些通道以一个选定的角度引导电极构件30，以 实现所需的弯曲量。通常，偏转器可以包括至少三个通道51，而其他 更多数量的通道也是可以考虑的。理想的是，通道51是围绕引入器的 纵轴线20l径向均匀地分布的(例如，对于三个构件，它们可以间隔近 似120度)。而且，它们也可以被形成在偏转器50的本体52内，并沿 着偏转器的长度从偏转器的近处部分53延伸到远处部分54。理想的是， 偏转器的近端55被成形为在电极构件30被送入穿过腔25时将该电极 构件30偏转至通道51中。此外，理想的是，通道51可以被设计大小， 以使得仅有一个电极构件30将装入一个通道。在使用中，这两个特征 赋予偏转器50引导其自身的能力，从而使使用者可以分离地或集中地 将所需数量的电极构件30送入引入器中，以及将它们引导入分立的通 道51中。在其他实施方案中，通道51自身可偏转(例如通过使用压电 材料或其他可以被电流弯曲的类似材料)，从而使得使用者可以选择以 及甚至修改展开的构件30中的弯曲量。在使用中，这种特征可以允许 使用者在荧光观察或其他成像形式下观察构件30的位置的同时，改变 该构件30中的弯曲量，从而实现和确保电极构件的所需的取向。这种 特征还允许医护人员改变构件30的方向和取向，从而优化或调整它们 的探测能力，以探测脑中具体区域的ANEA的病灶F。

现参见图6a、6b、7a、7b、8a和8b，一个或多个实施方案设置了， 电极构件30在被放置在引入器内时具有非展开状态(如图6a所示)而 在被送出引入器时具有展开状态，如图6b所示。在展开状态中，电极 构件可以具有一个可以探测异常神经电活动的病灶F的取向。在一个实 施方案中，这通过配置电极构件以使它们具有基本彼此垂直的取向来实 现。更具体地，就每个电极构件的纵向轴线30l而言，使电极构件之间 的角度30a近似为90度，从而限定一个对应于一个探测体积DV的三维 笛卡尔坐标轴系统，如图7a和7b的实施方案所示。如本文将要讨论的， 该配置允许电极构件可以测量由病灶F产生的电场EF所形成的电压， 从而得出电场矢量——其包括了该矢量的方向和大小。对于彼此垂直 的取向，所限定的探测体积DV基本是四面体的，如图7b的实施方案所 示。还可以考虑其他一些限定了其他探测体积DV的取向，如各种多面 体形状。例如，四个电极构件可以被配置为限定基本为金字塔形的探测 体积。还可以配置额外的多个电极构件，例如六个或更多个，以限定一 个近似圆锥形的探测体积。

当在引入器内处于非展开状态时，电极构件30是处于压缩状态的， 并基本是直的。随着电极构件30被送出远端22，它们开始扩展，从而 限定一个用于探测病灶F的体积DV。当被送出引入器20时，该电极构 件可以包括一个弯曲形状30b。这可以通过在制造电极构件时使其具有 弹性记忆能力，从而在其被送出引入器20时呈现弯曲形状30b，来实 现。所述弯曲形状30b还可以通过将电极构件送入穿过如本文所述的弯 曲腔25或一个偏转器50而获得。弯曲30b的角度30ba可以处于20度 到90度的范围内，对于具体实施方案，可以为30度、40度、45度、 50度、60度、70度和80度。弯曲30b可以基本是陡然的，如图8a的 实施方案所示，或者可以具有一个选定量的曲率，以赋予一个曲线状形 状30c给电极构件的展开部分30dp，如图8b的实施方案所示。

现在参考图9、10a和10b，通常，电极构件30将包括一个导电核 32，以及一个外部绝缘套或护套33——其沿着电极构件的绝大部分长 度延伸，从而使得电极构件的接触组织的导电部分34仅仅是远端30de。 导电部分34的长度34l将为1mm或更少，尽管也可以考虑更长的部分。 在一个或多个实施方案中，所述长度是处于约0.75mm至约0.25mm的范 围内。绝缘套34可以包括本领域所知的各种生物兼容的聚合物，如硅 树脂、聚氨酯。套34还可以具有润滑的特性以有助于电极构件送入组 织内。而且，套34可以包含本领域所知的各种药物洗脱化合物，以减 少到套上的生物粘附(细胞和分子)。构件30的导电核32可以由本领 域所知的各种生物兼容导电材料制造而成，其中包括金属和导电聚合物 等类似材料。合适的金属的一个实施例包括304V钢。在一个优选方案 中，构件30包括一种形状记忆材料，如NITINOL。对于具体的形状记 忆实施方案，被送入的电极构件30能在它们被脑组织加热到所选的形 状记忆材料的转变温度以上时呈现它们的展开状态。

在很多实施方案中，电极构件的远端30de具有一个尖端的形状或 其他能够穿透组织的形状，以便于被送入组织中。而且，理想的是，电 极构件30具有足够的刚性，以使能够被送入组织中，但又具有足够的 柔性，以在被送出引入器时呈现弯曲形状。所述刚性和柔性可以通过选 取构件的直径、材料和材料处理方式(例如退火)来实现，一如医药引 导线领域内所知晓的。在各实施方案中，电极构件的直径30d可以处于 0.0005"到0.018"的范围内，对于具体实施方案，可以为0.001"、 0.005"、0.010"和0.015"。通常，电极构件30是实心的，如图10a的 实施方案所示；然而，在各实施方案中，构件30也可以具有腔31，如 图10b的实施方案所示。腔31可以用于一种或多种药物的颅骨内给药。 在这样的实施方案中，构件30可以通过本领域已知的各种海波管制造 而成。而且，在各实施方案中，构件30还可以包括一个或多个用于测 量各种可以预示发作或发作前事件的组织特性的传感器30s。相应地， 这种传感器可以包括，但不限于，pH、温度、pO₂、pCO₂、葡萄糖以及 其他生化相关传感器。来自这些传感器的测量结果可以与电压/电场矢 量测量结果相组合，用于确定发作前和发作事件。

现在参考图11-12，在很多实施方案中，电极构件30的展开部分 30dp(即伸出到引入器20外面的部分)可以具有基本彼此垂直的取向， 使每个电极构件30沿着笛卡尔坐标系CCS的一个轴线A取向。这些轴 线的原点Or对应于通常将位于引入器20的远端22(图6a)的参考电 极35的位置。由此获得x，y和z电极构件30x，30y和30z。这些取 向的电极构件中的每一个超过参考电极35伸出一个选定距离l，从而 获得距离l_x，l_y和l_z，这些距离在一个优选的实施方案中是基本相同 的。由病灶F产生的电场EF(图7b)导致各电极构件30x，30y和30z 上的电压V_x，V_y和V_z。实际电压是由接触组织的导电部分34和参考 电极35之间的电势差造成的，所述参考电极35通常放于引入器20远 端22的附近。在很多实施方案中，电极构件30x，30y和30z可以共用 一个公共参考电极35或每个都有其自己的参考电极。

现在将对用于计算由异常神经电活动的病灶F所产生的电场矢量的分量以及相应的病灶F相对于引入器远端的方向D的数学方法进行 讨论。这些和其他相关方法，连同公式1-6，可以纳入本文描述的算法 83中。现在参考图11-13，以及下面的公式1-6，电场矢量具有一个 大小E，其具有标量分量E_x,E_y和E_z，和角度方向θ和。通过电极构 件30x,30y和30z所得的电压测量结果V_x，V_y和V_z使得可以通过公式 (1)计算E_x,E_y和E_z,矢量的大小可以通过公式(2)计算。公式4-6允 许通过角度和θ的确定来确定矢量相对于原点Or的方向(以及因 此相对于引入器远端22的方向)。通过确定该方向，允许确定发射矢量的病灶F的方向D(相对于引入器远端22)。

(1)E_x＝V_x/l_x,E_y＝V_y/l_y,和E_z＝V_z/l_z

$\left(2\right)\left|\bar{E}\right|={({E_x}^2+{E_y}^2+{E_z}^2)}^{1/2}$

现在参考图14-15，在很多实施方案中，装置10可以被联接至一个 被配置用于执行一个或多个功能的控制模块80(参见图1)(此后被称 为模块80)。这些功能可以包括存储和分析接收自电极构件30、传感器 63的信号，探测发作前或发作事件，向病人和医护人员警示迫近的发 作和控制各种干预动作，以防止发作，其中包括药物输送和脑组织的电 刺激。模块80可以包括一个或多个处理器、状态设备、电路(如功率 控制器、过滤器等)、报警器、电池以及其他功率存储设备。它还可以 包括一个或多个通信源110，如RF通信芯片，其用于通过MICS或其 他医学无线通信协议来与外部医学监控仪器进行无线通信。模块80还 可以包括一个集成药物输送设备90，以及本文描述的脑刺激器100。控 制模块80可以由病人佩戴或可以被配置为被皮下植入到头部和颈部 (如图2a所示)以及体内其他区域。

模块80通常可以包括至少一个控制器81，该控制器81可以包括 各种逻辑资源82，如处理器，状态设备或这两者的组合。处理器82可 以是现成的(如那些由或Texas制造的)，或者可以 包括一个常规的芯片，如ASIC。控制器81可以包括一个或多个可以通 过软件、硬件或这两者的组合所执行的算法83。对于软件实施，算法 83可以被存储在集成或联接至逻辑资源82的存储器资源84(如ROM、 RAM、DRAM等)内。算法83可以被配置用于执行若干个功能，这 些功能包括但不限于：处理和存储接收自电极构件30、传感器30s或 63的信号39，计算电场矢量的分量——包括该矢量的大小和方向D， 探测ANEA、发作前事件或发作事件中的一个或多个；向病人和医护人 员警示迫近的发作以及与外部医学监控仪器通信；以及控制用于防止发 作的各种干预设备和动作，诸如药物输送和脑组织的电刺激。如本文所 描述的，各探测算法83可以被配置为产生一个指示是否正在发生发作 前事件或发作事件的探测得分。算法83可以被配置为包括本领域已知 的一个或多个信号处理算法，如快速傅里叶变换、小波算法、模糊逻辑 算法等类似算法。

在很多实施方案中，模块80包括一个刺激器设备或刺激器100， 该刺激器设备或刺激器100被配置为经由电极构件30(或其他植入电 极)发送一个抑制信号101，以防止发作的开始或停止正在发生的发作 或减少该发作的持续时间。刺激器100将通常包括功率控制和充电电路 系统以及放电电容器或其他可放电的功率电压源。它还可以包括各种起 搏和/或信号处理电路，以便在一个延长的时间段内提供抑制信号的占 空比。

药物输送设备90可以包括本领域已知的一个或多个药物泵，其中 包括往复式泵(如活塞泵)、蠕动泵、螺杆泵等类似的泵。它可以被小 型化，以便植入到头内或颈部内或人体的其他部分。小型化的泵可以包 括MEM和/或基于气泡喷射的小型泵。而且，它可以被配置用于颅骨 内的给药或IV给药或两者。对于颅骨内给药，设备90可以经由流体连 接器40、41被流体联接至引入器20的一个或多个腔25，从而通过腔 25和/或通过电极构件30的空心实施方案的腔31输送药。连接器41可 以包括鲁尔锁(luer-lock)，连接器，托海博斯特(Touhy Borst)适配 器以及其他类似设备。输送设备90还可以被配置用于输送液体、固体 或两者。对于液体输送，设备可以使用一个或多个往复式泵、旋转泵或 蠕动泵设备。对于固体输送，可以使用一个小型螺杆泵。通常，设备 90将还可以包括一个含有一种或多种药物96的储藏器95。然而，储藏 器95还可以与输送设备90分立，尽管还是经由一个导管或类似连接构 件被流体连接至输送设备。在稍后的方案中，储藏器可以被皮下植入或 甚至可以被置于人体外部，以实现药物的补给(例如通过经由皮肤的注 射)。理想的是，输送设备90还被配置为通过来自模块80和控制器81 的信号87来控制。储藏器95还可以包括一个或多个被配置用来感测储 藏器中余留的药物(液体或固体)量的传感器97，以便在储藏器需要 被补给的时候警示病人或医生。

现在参考图2b和图16a-e，将讨论一种引入引入器20和展开电极 构件30的方法。在引入装置10之前，具有癫痫或其他表现为ANEA 的状况的病人可以接受一系列EEG或其他相关的脑扫描，以确定可能 导致所要医治的状况的ANBNEA的病灶的位置和其他特征。然后利用 该信息来确定用于展开电极构件的目标组织部位TS，以及颅骨内用于 引入引入器的相应部位。在很多情况下，引入器可以通过钻孔塞子被引 入；然而，可以理解，这仅为示例性的，其他方法同样适用。在钻出钻 孔BH且放置钻孔塞子61后，引入器被送入到脑组织内，以到达所希 望的目标组织部位TS。所述送入可以在荧光观察或其他形式的医学成 像观察下进行。通过使用引入器上的远端标记，可以有助于将引入器的 远端22放置在所希望的目标部位TS。此外，引入器可以包括沿着其长 度的指示插入深度的刻度标记24。一旦插入到所希望的深度，外科医 生可以通过使用锁定设备62将引入器锁定就位。可以通过例如由接触 传感器63所发送的信号来获得确定引入器已经被锁定就位。

电极构件30然后可以被展开，以获取具有可选的尺寸和形状的探 测体积DV。该电极构件30可以被单独地展开或一起展开。它们还可以 被手动送入或通过使用送入构件28(其联接至构件30的近处部分)或 本领域已知的其他送入方式被送入。电极构件的插入深度例如可以通过 使用放置在送入构件30上的挡块(未示出)和/或通过每个电极构件30 上的挡块37(图3)来控制。构件30的展开还可以由荧光观察或其他 成像形式来引导。在一些实施方案中，可以通过在荧光观察图像(或其 他图像)上添加标识ANEA的病灶F的可能位置的一个标记或其他指 示物来促进该过程。内科医生可以使用该标记来定位展开的电极构件的 位置及确定其方向，以便优化对来自病灶F的ANEA信号的探测。例 如，内科医生可以使用标记来展开电极构件，以使它们的远端被放置在 病灶F的一个可选距离内。而且，可以使用它来实现一个或多个电极构 件的纵向轴线的可选的角度取向，例如，90度，以便使由来自病灶F 的ANEA信号所产生的电场矢量所导致的在那些电极构件上所形成的 电压最大化。

在将电极构件展开以后，内科医生可以执行一个或多个测试，以确 定电极构件正在发挥作用并能够探测来自一个或多个病灶F的ANEA 信号。这可以包括从一个放置在脑内的分立的电极(未示出)发送一个 测试信号，使该测试信号相对于电极构件的方向性取向与病灶F相对于 电极构件的方向性取向相同。该测试信号可以被配置为模拟真正的 ANEA信号的振幅和频率。如果电极构件不能够探测该测试信号，则内 科医生可以重新展开所有或部分电极构件，直至他或她得到希望的响 应。在具体实施方案中，该测试信号不仅可以被用来测试所展开的电极 构件的功能性，而且还可以作为信标来辅助它们的展开。在这样的实施 方案中，内科医生可以在测试/信标信号正被发送时展开和放置电极构 件，以最大化由电极构件所测量的最终电压。在将电极构件30正确展 开后，可以使用锁定设备63或另外的锁定机构将电极构件锁定就位。 然后使用本领域已知的标准方法将钻孔塞子密封/关闭，连接器40(图 6a)可以经由一个或多个线被连接至控制模块80(或其他类似设备)， 或所述连接可以是无线的。控制模块80可以被皮下植入到头和颈部区 域内或可以由病人佩戴。在模块80含有用于治疗ANEA的病灶F的药 物输送设备90的实施方案中，模块通常可以被皮下植入到头和颈部区 域内。在模块不含有用于治疗ANEA的病灶F的药物输送设备的实施 方案中，模块可以被置于任意多个位置，或者可以由病人佩戴。在这样 的实施方案中，分立的药物储藏器以及药物输送设备可以被植入头和颈 部内，以便提供药物的颅骨内输送。或者，药物可以通过静脉注射(IV) 来输送，此时，储藏器以及药物输送设备可以被置于任意若干个位置和 /或置于外部由病人佩戴。在使用了颅骨内输送以及静脉输送的组合的 实施方案中，药物储藏器/输送设备可以被植入头和颈部区域内，以及 另外的输送设备/储藏器可以被病人佩戴用于IV输送。

将给出关于使用装置10探测ANEA以及利用该信息来探测诸如突 然发作之类的神经学事件或状况的方法的讨论。在这些以及相关的实施 方案中，将给出用于探测发作前事件以及发作事件(这样的事件可以对 应于发作前状态和发作状态)的方法。为了易于讨论，发作前事件和发 作事件将指癫痫性发作前事件(也指猝发前状态或事件)和癫痫性发作 事件(此后称发作)；然而，将理解，这些方法适用于探测与其他神经 学事件或状况和病症(如偏头痛以及其他相关状况)相关的发作前事件 /状态和发作。如上面所讨论的，装置10通过测量每个电极构件30和 参考电极35之间的电势差以及利用这些值计算电场矢量，来测量由 神经活动所产生的脑内的电场矢量。电场矢量的各特征然后可以被用 作发作事件或发作前事件的指示。现在参考图17-18，在正常的脑活动 期间，电场矢量将通常具有随机的方向D(如上面所描述的由角度θ 和所限定的)，如图17a所示。此外，在正常的脑活动期间，电场矢 量的大小/振幅将是随机的，但具有一个位于某一阈值T下的时间 平均值，如图18所示。相反，在异常的神经电活动时间段内，如在猝 发前事件或发作事件期间所发生的，电场矢量将相比于正常脑活动 在一个延长的时间段内集中在某一方向D或方向性区域DR内，如图 17b所示。集中时间可能是十分之几秒，至好几秒或更长(如0.10秒到 10秒，对于具体实施方案，为0.2秒、0.5秒、1秒、2秒和5秒)，也 可以考虑更短的集中时间(如0.01秒至0.1秒)。在发作前事件或发作 事件期间，方向性区域DR将以柱面C或其他相关几何形状为界。而且， 在一持续时间段内，电场幅度将超过阈值T而位于正常活动以上，如图 18所示。这可以包括：对于发作前事件或其他类似事件，超过第一阈 值T₁，以及对于发作事件或其他类似事件，超过第二阈值T₂。

在具体的实施方案中，位于模块80内的算法83可以使用电场矢量 特征的一个或多个变化(如，在电场矢量的幅度和方向上的变化)，来 探测一个指示猝发前事件、癫痫性发作事件或其他发作事件的ANEA 的时间段(这种ANEA时间段可以被用作猝发前事件、癫痫性发作事 件或其他发作事件的标记)。例如，可以基于停留在具体方向或方向性 锥上持续一段比所选时间段更长的时间的电场矢量来探测一个猝发前 事件或发作。对于其中ANEA的已知病灶的位置在放置装置10之前就 已经被确定的应用中，如果所探测的电场矢量的方向在所选的包括了之 前探测的病灶F的方向的方向锥内(该方向是病灶相对于引入器远端的 方向)，则可以采用额外的算法上的加权。

在预示性电场矢量特征的另一实施例中，一个猝发前事件或发作可 以基于电场幅度是否超过某一具体阈值以及更优选地，基于电场幅度的 时间平均值是否超过该阈值来探测。也可以使用这两个方法的组合，使 电场矢量的方向和幅度都需要超过阈值。此外，可以使用模式识别算法 来探测指示猝发前事件或发作(也称为发作事件)的电场中的某些信号 模式。可以从自病人本身、一个癫痫病人群体或这两者的组合体所提取 的EEG测量结果来产生这种模式的一个数据库。然而，探测算法可以 采用利用电场幅度和方向中的一个或两个的模式探测，以便确定猝发前 事件或发作。超过某一阈值的探测得分可以被用来预测猝发前事件或发 作，其中超过第一值的得分指示猝发前事件，超过第二值的得分指示发 作。而且，加权可以被分派给这些或其他探测参数，从而使算法产生一 个作为这些参数的函数的探测得分值。加权可以从一个取自病人群体的 加权数据库中选取，也可以针对每个单独的病人通过以下方式建立所述 加权：使用外部EEG电极或就位的装置10在一段时间内监控病人，然 后引发发作前或轻微的癫痫性发作，并为这些探测参数记录数据。加权 还可以在随后的猝发前事件或发作后通过保健提供者手动更新，或通过 使用自学习方法论由算法本身加以更新。

当探测得分超过一个指示猝发前事件或发作事件的阈值时，模块 80可以执行一个或多个功能。首先，先参考图14，模块可以发送一个 信号85到一个报警器120以向病人警示，使他们可以采取预防性措施， 如用药，以及坐下或躺下或停止任何有害行为。它还可以发送一个无线 信号86(经由RF或IR端口)到医院里或医生办公室的监控设备130 (这可以通过使用蜂窝电话或本领域已知的各种医学遥感探测设备来 实现)。它还可发送一个信号87至药物输送设备90，使输送一剂抗癫 痫药物和/或发送信号88至刺激设备100，使经由电极构件30(或其他 植入电极)发送抑制信号101，以阻止发作的开始或停止正发生的发作。 在各实施方案中，两种干预都可以使用。抑制信号101可以具有各种形 式。在一个实施方案中，它可以被配置为对导致猝发前事件或发作的病 症F周围的区域进行去极化。在另外的实施方案中，它可以被匹配至导 致猝发前事件或发作的异常神经电活动的具体模式，使其与异常神经电 活动不同相，或者削弱其对周围组织的影响。在一个优选的实施方案中， 通过使用电极构件30作为刺激电极36来输送抑制信号；然而，也可以 考虑使用分立的电极作为刺激电极。

对于采用药物干预的实施方案，所输送的药物的剂量可以基于探测 得分值和/或探测事件是一个猝发前事件还是发作来用滴定法测取。基 础剂量可以基于各病人参数，如体重、年龄、癫痫类型(如局部发作癫 痫)而被确定。合适的抗癫痫药物包括苯妥英钠(phenytoin sodium) (苯妥英钠(dilantin))，速尿(furosemide)或其他袢利尿剂(loop  diuretic)，也可以考虑本领域已知的其他抗癫痫药物。在药物输送期间 以及之后，系统10可以被配置为连续监控脑活动，以确定猝发前事件 或发作是否减轻以及减轻到什么程度。根据探测得分和其他因素，可以 依所需重复剂量给药。如果探测得分仍然高于一个选定水平，可以给予 增加的剂量。而且，可以基于探测得分、癫痫类型、发作方式、年龄、 体重等中的一个或多个来使用可选的剂量方案。例如，对于猝发前事件， 可以通过颅骨给予大片剂，而对于全发作，治疗可以包括颅骨内给予大 片剂，以及随后同一药物在更长期间内维持某一剂量(IV或颅骨内给 药)，或甚至在发作期后在一可选时间段内给予第二药物。此外，在各 实施方案中，可选的剂量方案，可以不仅仅基于单独的探测得分，而且 还基于探测得分的时间模式，来输送，即使得分是低于猝发前事件或发 作事件阈值。例如，药物剂量可以基于在一选定时间段上的探测得分的 某一数量的尖峰信号来输送。各种剂量方案还可以被配置为借助颅骨内 输送设备和IV泵来结合使用颅骨内给药和IV给药。

在各实施方案中，剂量方案可以依据所输送的具体药物或药物的组 合来裁定。若使用利尿磺胺等类似物，所述剂量方案可以采取大片剂的 形式，其被配置为获取一选定的峰值颅骨内浓度，随后维持相同或不同 药物的剂量。在包括使用多个发作药物的具体实施方案中，探测得分还 可以用于确定实际要给予什么药。例如，高于第一阈值的探测得分可以 用于第一药物，而高于第二阈值的探测得分可以用于选择第二药物。

在用于探测导致发作或发作前事件的异常神经电活动的方法的其 他各实施方案中，也可以使用组织阻抗的变化，其中该变化通过电极构 件30来测量。这种方法的工作原理是，脑组织的阻抗在发作前或发作 状态下变化。组织阻抗可以通过在导电部分34(图6b)和参考电极35 之间施加轻微的电压或电流来测量。阻抗的实部和虚部都可以被使用。 与采用电压/电场矢量测量结果的方法类似，所测的阻抗也可以被用于 产生探测得分，以此方式来预测发作前事件和发作事件。在具体实施方 案中，阻抗测量可以和电压/电场矢量测量相结合，以进一步提高在预 测发作前事件和发作事件上的灵敏度。

小结

前文出于解释和说明的目的给出了本发明的各实施方案的描述。但 这并不意在将本发明限制在所公开的精确形式下。很多改型、变体以及 改进对于从事于本领域的人而言是显而易见的。例如，各实施方案可以 被设定大小或加以调整以用于各种小儿科的应用，或用于医治任意数量 的涉及神经电活动的神经学事件或状况。

一个实施方案中的元件、特征或措施可容易地与其他元件、特征或 措施重新组合或被后者替代。而且，那些被描述为与其他元件结合在一 起的元件在各实施方案中可以作为独立元件存在。因此，本发明的范围 并不限于所描述的实施方法的具体形式，而是仅由所附的权利要求限 定。