一种蒙脱石复合物缓释剂、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法和应用，该缓释片主要由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂组成，所述缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。本发明采用聚乙二醇4000改性蒙脱石制成蒙脱石复合物作为缓释材料，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放盐酸二甲双胍的目的。本发明还提供盐酸二甲双胍缓释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种蒙脱石复合物缓释剂、盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法和应用，属于 药品技术领域。

背景技术

糖尿病已经成为全球范围内的重大公共医疗难题，在我国近10年间，最新糖尿病年报 显示，目前我国糖尿病人群已超过9200万。盐酸二甲双胍为双胍类降糖药。双胍类药物是 国际上公认安全有效的口服降血糖药物，为目前成年Ⅱ型糖尿病的常规用药，糖尿病可发生 多种并发症，有些还直接威胁到患者的生命。Ⅱ型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要 比普通人群高出2～4倍，患者会因此而减少寿命5～10年。在所有与糖尿病相关的死亡中， 有80％左右与心血管疾病(CVD)有关，因此，医学界一直都积极地采取一切措施，尽最大努 力来减少Ⅱ型糖尿病心血管危险的因素。目前，盐酸二甲双胍可作为治疗型糖尿病的一线用 药。但其普通制剂药效维持时间短，生物利用度较低，一日内需多次服药。

统计数据表明我国糖尿病患病率不断增高，但治疗和控制率很低，我国组织多次全国范 围的成年人群糖尿病患病率抽样调查。每次筛查覆盖地区、人群的年龄范围和使用的诊断条 件都不尽相同，准确地比较糖尿病患病率的变化幅度并不可靠，但中国人群糖尿病患病率持 续上升却是不争的事实。世界卫生组织数据库资料显示，目前中国人群糖尿病患病率与其他 国家相比并不是很高，但由于中国拥有世界上最多的人口和糖尿病患病率持续上升，与其他 各成员国相比，我国患者人数最多且不断增加，我国在糖尿病防控方面的负担也最大。

盐酸二甲双胍缓释片作为一种降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低 基础血糖和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药，它 可减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和 利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对Ⅱ型糖尿病患 者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低 空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。

蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，其单位晶胞由两层硅氧四面体片 和一层铝氧八面体片组成，属于典型的其四面体中的Si⁴⁺可以被AL³⁺置换，八面体中的Si⁴⁺、 AL³⁺易被Mg²⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Zn²⁺、Mn²⁺等置换，使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱石的这 些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性，使之用于药学上具有独特的优 势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较好的疗 效。

中国专利文献(CN102440975A)公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，每10000片由以下重 量的原料药及辅料制成：盐酸二甲双胍5000g；羟丙甲纤维素1750g；羧甲基纤维素钠1750g； 硬脂酸180g；硬脂酸镁200g；75％乙醇适量；制得的盐酸二甲双胍缓释片能在体内缓慢释放、 可维持血药浓度平稳，半衰期延长，可用于治疗II型糖尿病。中国专利文献(CN103816130A) 公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，含有以下重量份的成分：盐酸二甲双胍400～600份，羧 甲基纤维素钠30～60份，羟丙甲纤维素200～250份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 水分散体180～220份，硬脂酸镁5～10份；该发明以较低的原料成本和较简单的工艺制备 盐酸二甲双胍缓释片，获得产品的缓释性能好，在1小时、3小时与10小时时的释放量分别 为20％～45％，45％～75％与80％以上。

以上现有技术中公开的盐酸二甲双胍缓释片均是在盐酸二甲双胍加入常规缓释制剂的 辅料制备而成，主要是以羟丙甲纤维素为骨架型缓释材料，其缓释材料在缓释制剂中大量使 用，而且盐酸二甲双胍容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，尤其是空腹服用时，对人体的胃 肠道产生刺激性作用，引起患者的腹泻，临床上反映以羟丙甲纤维素为骨架剂的缓释材料， 在人体中崩解效果较差，当患者产生腹泻时，容易使原片随着排泄物一起从体内排出，使患 者的治疗无法达到效果，导致患者服药依从性较低，也限制许多患者的使用。

目前，国内外对于蒙脱石在药用缓释材料方面的研究，特别是作为聚乙二醇4000改性 蒙脱石药用缓释材料的研究还未见报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种蒙脱石复合物缓释剂、盐酸二甲双胍缓释片，本 发明还提供该缓释片的制备方法和应用。

发明的技术方案如下：

一种蒙脱石复合物缓释剂，由聚乙二醇4000分子链插入蒙脱石的纳米层间以增大层间 距，并改善其片层的强亲水性界面环境，利于对药物分子的载入，按以下方法制备而成：取 蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入2～10％的聚乙二醇4000，升温至50～60℃， 搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述的蒙脱石复合物缓释剂在制备盐酸二甲双胍缓释片药物中的应用。

一种盐酸二甲双胍缓释片，该缓释片主要由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂、润滑剂、 助流剂组成，其特征在于，所述缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。

上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：

取蒙脱石加到纯化水中分散，以蒙脱石质量计加入2～10％的聚乙二醇4000，升温至50～ 60℃，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。

上述蒙脱石复合物中，聚乙二醇4000分子链插层到蒙脱石层间，通过转换部分层间水 而进入蒙脱石层间通道，在蒙脱石层内形成有机层，使蒙脱石层间距增大，且比表面积也进 一步提高。详细的实验将在后面加以说明。例如实验例2聚乙二醇4000处理后的蒙脱石的 衍射角由蒙脱石的5.9°移向4.2°。由布格拉方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别 为1.556nm和2.045nm。

以上所述盐酸二甲双胍缓释片中，优选的，粘合剂为聚维酮K30、润滑剂为硬脂酸镁、 助流剂为二氧化硅；缓释剂蒙脱石复合物中的聚乙二醇4000用量是蒙脱石的2～10％；缓释 剂蒙脱石复合物的用量是盐酸二甲双胍的40～106％。

本发明提供以下更为优选的技术方案：

一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

进一步优选的：

一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

更进一步优选的：

A、一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

或者，

B、一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

或者，

C、一种盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱石。本发明所使用的 原料未特别说明的均为常规市购产品。

本发明所述的盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，包括以下步骤；

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石，粉碎过筛备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75～80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)取蒙脱石加到纯化水中，分散2～4h，随后加入聚乙二醇4000，升温至50～60℃， 继续搅拌2～4h，离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；

(4)按照配比称取聚维酮K30加入步骤(2)制得的乙醇/水溶液中，升温至50～60℃ 搅拌直至溶解后得溶解物，备用；

(5)将盐酸二甲双胍加入步骤(3)制得的蒙脱石复合物中，混合均匀，然后将步骤(4) 制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干 颗粒，备用；

(6)按照配比将硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(5)制得的干颗粒混合均匀，压片即得。

根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的盐酸二甲双胍过80～100目筛；所述的蒙脱 石，过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(3)中蒙脱石加入纯化水中，其中质量比蒙脱石：纯化水 ＝1：10；

根据本发明，优选的，步骤(3)中烘干温度为50～60℃，蒙脱石复合物的含水率为2～ 5wt％；粉碎过325～350目筛；

根据本发明，优选的，步骤(5)中所述干燥是在50～80℃条件下干燥1～4小时；所述 的干颗粒的含水率为3wt％以下；所述整粒干颗粒过20～40目筛；

所述的盐酸二甲双胍缓释片药物规格是0.25g/片、0.5g/片。

发明详述

本发明提供一种盐酸二甲双胍缓释片，该缓释片由盐酸二甲双胍、缓释剂聚乙二醇4000 修饰的蒙脱石、粘合剂聚维酮K30、润滑剂硬脂酸镁、助流剂二氧化硅组成。在本发明的配 方中，蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，经过聚乙二醇4000改 性蒙脱石成蒙脱石复合物作为缓释材料。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢 释放盐酸二甲双胍的目的。该缓释制剂能温和有效降糖，使药物在体内缓慢释放，维持稳态 血药浓度，提高药物使用的安全性，提高患者的顺应性。由于盐酸二甲双胍对人体的胃肠道 粘膜产生刺激性，在临床上常常发生腹泻、恶心、呕吐、胃胀等副作用，在本发明中加入蒙 脱石既作为缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提 高粘膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大 盐酸二甲双胍缓释片临床的使用量。

因此，本发明还提供盐酸二甲双胍缓释片在制备治疗糖尿病药物中的应用。

下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实验例1：蒙脱石对二甲双胍的体外吸附试验

1、仪器与试药：紫外分光光度计；电子分析天平；电热恒温水浴箱；蒙脱石；盐酸二 甲双胍对照品；盐酸二甲双胍原料。

2、方法与结果

2.1 溶液的配制

2.1.1 盐酸二甲双胍对照品溶液：精密称取盐酸二甲双胍标准品100mg置于250ml容量 瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，续滤液作为盐酸二甲双胍贮备液。精密 量取1.0mL贮备液置100mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得A液。

2.1.2 盐酸二甲双胍样品溶液制备:精密称取盐酸二甲双胍粉末约0.32g、O.64g、和 1.28g分别置于250mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，量取1.0、0.5、0.25mL分别置于100mL 容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得B1、B2、B3液。

2.1.3 蒙脱石混悬液制备：取蒙脱石3.0g置于250mL容量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇 匀，过滤，弃去初滤液，续滤液即为C液。

2.1.4 配伍溶液：精密称取盐酸二甲双胍白色粉末约0.32g、0.64g、和1.29g,分别置 于250mL容量瓶中,各加入3g蒙脱石，再加蒸馏水至刻度，摇匀，置(37±0.5)℃水浴放置， 每隔15min振摇1次，2小时后过滤，续滤液分别为D1、D2、D3液。

2.2 测定波长的选择和紫外吸收光谱的绘制：根据2010版中国药典，盐酸二甲双胍的 最大吸收波长为233nm，因此，分别取A、B1、C液,以蒸馏水为空白，在波长233nm处测定。

从样品溶液的紫外吸收光谱图可以看出，A、Bl两溶液在233nm波长处的吸收度相近， 分别是0.4561和0.4498，并且从溶液A+B1的UV上可以看出，A、Bl两溶液的吸收光谱几 乎重叠，C液在233nm波长处的吸收值极小，吸收值为0.0725，说明蒙脱石对本实验选取的 233nm波长处进行含量测定时，也无干扰。

2.3 标准曲线绘制：精密称取盐酸二甲双胍对照品25mg，置于200ml容量瓶中，加水稀 释至刻度，摇匀，分别吸取2、4、6、10、15、20(ml)置于100ml的容量瓶中，加水稀释 至刻度，即得浓度为2.5、5、7.5、12.5、18.75、25(μg/ml)的系列浓度溶液，照分光光 度法(中国药典2010年版附录VIA)，在233nm波长处测定吸收度，计算回归方程为：

A＝0.0797C+0.0033  r＝0.9999

以上表明盐酸二甲双胍溶液的浓度在2.5～25μg/ml与吸收度的线性关系良好。

2.4 稳定性试验：取A、Bl、C液，在室温放置4h、8h、24h，分别测定吸收度，结果 表明吸收度几乎无变化。

2.5 含量测定：分别取B1、B2、B3、D1、D2、D3溶液，以蒸馏水为空白，在233nm波 长处测定吸收度。根据回归方程求出浓度，再乘以稀释倍数，即得蒙脱石吸附前后溶液中盐 酸二甲双胍的含量，结果见表1；

表1 蒙脱石吸附前后溶液的吸收度及含量

2.6 吸附率：吸附率(％)＝(1-吸附后溶液药物浓度/吸附前溶液药物浓度)×100％。结果 见表2。

表2 蒙脱石对不同剂量盐酸二甲双胍的吸附率

体外试验显示：各种剂量的盐酸二甲双胍均被蒙脱石强吸收，平均吸附99.86％，本试验 充分表明，单纯使用蒙脱石作为缓释材料，会影响二甲双胍缓释片释放。

盐酸二甲双胍化学名称是1,1-二甲基双胍盐酸盐，分子结构式如下

由于蒙脱石八面体层中部分铝离子被镁离子取代而带上负电荷，所以蒙脱石层间常常带 有钠、钾、钙、氢等离子，这些离子可与其它带正电的离子交换。蒙脱石带有不饱和的负电 荷，具有吸附正电荷的特性以及较强的阳离子交换能力。盐酸二甲双胍中的双胍已经被盐酸 质子化，存在有阳离子，故能被蒙脱石吸附。

实验例2：聚乙二醇4000对蒙脱石进行修饰处理后盐酸二甲双胍缓释片体外释放度的测定及 释放机制的研究实验

1、仪器与药品：紫外可见分光光度计、溶出度试验仪；盐酸二甲双胍缓释片(实施例 1制备)；

2、实验方法

(1)标准曲线的制备

精密称取已干燥至恒重的盐酸二甲双胍对照品20mg，置1OOml容量瓶中，用蒸馏水溶 解并稀释至刻度，摇匀，从中精密吸取O.5ml、lml、2ml、3ml、5ml置5个100ml量瓶中， 用蒸馏水稀释至刻度，按2010版药典于233nm波长处测定吸光度A，得浓度C(μg/m1)与吸 光度A的直线回归方程为：

C＝l2.2369A-0.0549  (r＝0.9999)

说明在此浓度范围内,吸光度与浓度线性关系良好；见表3：

表3 不同浓度盐酸二甲双胍溶液的吸光度

(2)溶出度测定

取实施例1本品6片，照中国药典2010版二部附录XC溶出度测定法第一法，以l000ml 脱气蒸馏水为溶剂，转速100r/min，温度37±0.5℃，自投药开始计时，分别于lh、2h、3h、 4h、5h、6h、8h、10h、12h取液5ml；同时补液5ml，立即用微孔滤膜滤过，弃去初滤液， 取续滤液2ml置于100ml量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，在233nm波长处测定吸光度， 以标准曲线求得溶出量。计算6个片的不同时间的平均累积释放度(Q)。结果见表4和图1。

表4 不同时间的平均累计溶出度测定结果

(3)数据处理：对上述数据按不同模型拟合，结果如下表5。

表5 盐酸二甲双胍缓释片体外模型拟合

结果表明：本品可持续释药12h，其中在前3h内，平均累积溶出度上升较快。按零级和 一级动力学方程拟合，相关系数均较小，按扩散方程(Higuchi方程)拟合，相关系数选0.990， 由表中可以看出，蒙脱石复合物-盐酸二甲双胍在12h内的体外释放基本符合扩散方程 (Higuchi方程)，即制剂中药物的释放量与时间的平方根间呈直线关系，说明该蒙脱石复 合物对盐酸二甲双胍的体外释放具有一定的缓释效果。

3、蒙脱石用聚乙二醇4000有机化处理分析

蒙脱石是膨润土的主要矿物成分，其性质与层间可交换性阳离子种类有很大关系。根据 层间可交换性阳离子的种类，其中蒙脱石具有吸水率和膨胀倍数高、阳离子交换容量大、胶 质价高等特性，本发明主要任务是开发蒙脱石作为盐酸二甲双胍药物的缓释载体，要求蒙脱 石与药物分子间具有良好的接触界面。蒙脱石较强的亲水性表面和较高的层间库仑力都不利 于其对药物分子的载入，为了改善蒙脱石与原料药的界面结合情况，需要对蒙脱石进行有机 化修饰改性。

常规实验中对蒙脱石的表面改性处理是利用蒙脱石的离子交换反应进行的，一般采用阳 离子型烷基季胺盐插层制备的纳米蒙脱石性能较好，但阳离子表面处理剂对人体有溶血现象 等不利影响，不能作为药用辅料开发。在本实验中选用的聚乙二醇4000是一种中性高分子 化合物，具有无毒、水溶、稳定等性能，作为药物辅料已经被中国药典所收载，在药剂学领 域中有着广泛的应用。当聚乙二醇分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而 进入蒙脱石层间通道，这样在蒙脱石层内将形成有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表 面积也将进一步提高，见表6。

表6 蒙脱石和蒙脱石复合物的理化性能

蒙脱石、与经过聚乙二醇4000对蒙脱石修饰后蒙脱石复合物的XRD衍射图见图2、图3。 由图可以看出，经过聚乙二醇4000处理后的蒙脱石的衍射角由蒙脱石的5.9°移向4.2°。由 布格拉方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的层间距分别为1.556nm和2.045nm，证实聚乙二 醇4000分子链已插入蒙脱石的片层间进而改善其片层的表面环境，为载入盐酸二甲双胍提 供有利条件。

对蒙脱石复合物而言，由聚乙二醇4000分子链插入蒙脱石的纳米层间增大层间距，与 药物接触的表面积相应增多；同时其界面性质也由于聚乙二醇4000分子链的作用得到改善， 为有机药物分子的载入提供了友好界面。实验结果表明蒙脱石复合物对载入盐酸二甲双胍的 体外溶出具有一定的缓释作用，这主要是由于进入蒙脱石层间的药物分子受到了蒙脱石片层 的限制以及聚乙二醇4000分子链的影响。

结论分析：蒙脱石经聚乙二醇400O表面有机化处理后，层间距由1.556nm增大到 2.045nm，比表面积变大的同时界面的性质也得到改善，使原料药盐酸二甲双胍顺利通过溶 液插层法进入表面修饰后的蒙脱石复合物中。蒙脱石复合物载盐酸二甲双胍在体外溶出过程 中表现出较好的缓释效果，蒙脱石复合物成为盐酸二甲双胍的缓释载体。

实验例3：聚乙二醇4000对蒙脱石进行修饰处理后在盐酸二甲双胍缓释片中的用量

二甲双胍缓释片采用独特的缓释技术，利用蒙脱石在聚乙二醇进行表面修饰处理后的缓 释材料(蒙脱石复合物)，可延长盐酸二甲双胍在体内的滞留时间，使药物以固定的速率释 放，并由于蒙脱石的存在，服用时可缓解胃肠道不良反应，能够提高患者的依从性。

1、处方的初步设计：

根据盐酸二甲双胍的性质，水溶性极强，因此，我们的处方设计初步选定常用的蒙脱石 /聚乙二醇4000复合物作为缓释材料，辅以其他辅料，来进行处方的筛选和优化，以释放度 作为目标，进行处方的筛选。设计的初步处方如下：见表7：

表7 原辅料组成表

2、处方筛选：

为了使产品达到缓释效果，使有效血药浓度维持较长时间，制成的盐酸二甲双胍缓释片， 以不同的量组方，以溶出度、脆碎度进行评价。按照实施例1所表述的制备方法制备；盐酸 二甲双胍缓释片；见表8：

表8 处方筛选实验结果表

结果评价：上述实验结果显示，当处方1、处方2，其释放度已经超过本品的成品释放 度限度标准，处方1～2因为释放太快，而处方6释放又太慢，因此将处方1～2，处方6淘 汰，而处方5因为脆碎度较差，也被淘汰，确定处方3～4为最终处方。

实验例4：盐酸二甲双胍缓释片释放度的比较实验

1、试药和仪器

1.1 药品：盐酸二甲双胍缓释片对照样品(美国百时施贵宝公司，规格500mg/片)；实施 例2制备盐酸二甲双胍缓释片规格500mg/片；

1.2 仪器：紫外分光光度计、智能溶出试验仪；

2、释放度的测定

按中国药典2010版二部附录XC中的第一法，转速为100rpm，释放介质为以磷酸盐缓冲 液(PH6.8)1000ml，温度为(37±0.5)℃，分别于1、2、4、6、8、10、12h时间点处取样 5ml，同时补充同温的释放介质5ml；取出的样品微孔滤膜过滤后，稀释一定倍数后，于233nm 处测定吸光度，并计算累计释放百分率。随机选取实施例2制备盐酸二甲双胍缓释片和对照 片各6片，以上述方法进行试验，计算各时间点处的累计释放百分率，结果见表9和图4、 图5。

表9 实施例2样品和对照样品不同时间点累计释放率(％)

结果表明实施例2缓释片和进口缓释片1h的累计释放百分率分别为27.71％和 25.30％,6h的累计释放百分率分别为67.46％和70.34％，12h的累计释放百分率分别为 90.91％和91.91％，满足试验要求。采用相似因子法的研究表明：两种样品释放曲线的f₂为(84.18±4.67)，在50≤f₂≤100之间，因此该制剂的释放行为和对照品极其相似。

3、结果分析

两种盐酸二甲双胍缓释片在胃肠道pH环境中，释放行为无显著性差异，相似因子法是评价 固体制剂体外释放曲线是否相似的方法，其计算公式如下：

$f_2=50log\left\{{[1+(1/n)\underset{t=1}{\overset{n}{\Sigma }}{(R_1-T_1)}^2]}^{-0.5}100\right\}.$

一般相似因子大于50(50～100)说明两条曲线相似。试验结果表明，实施例1制备的缓 释片和对照样品相比，释放曲线的为(84.18±4.67)，体外释放没有显著性差异，可为今后 的临床试验提供一些试验根据。

实验例5：盐酸二甲双胍在家犬体内的药动学及相对生物利用度研究实验

盐酸二甲双胍是临床上常用的治疗非胰岛素依赖型的药物，它主要抑制肠壁吸收葡萄 糖，增加骨骼肌和周围组织对葡萄糖的摄取和利用，增加肝细胞对葡萄糖的摄取、抑制高血 糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用。本实验以6只雄犬单次交叉给予实施例1盐酸二甲 双胍缓释片和市售盐酸二甲双胍普通片(参比制剂)后的药动学特征，评价了该制剂与参比 制剂的生物等效性，采用高效液相色谱法(HPLC)测定雄犬血浆中的血药浓度，计算其药代动 力学参数，旨在了解本发明的二甲双胍缓释片在雄犬体内药物动力学，为临床合理用药和进 一步研究其体内作用机制提供依据。

1、仪器与试药及动物

仪器：高效液相色谱系统，配四元泵、二极管阵列检测器、自动进样器及工作站(美国 Agilent公司)；

试药：盐酸二甲双胍缓释片(实施例15O0mg/片)，盐酸二甲双胍片(市售普通片作为 参比制剂)。盐酸二甲双胍对照品(中国药品生物制品检定所)，乙腈、甲醇为色谱纯；其余 试剂为分析纯；

动物：选择6条健康成年♂犬，体重(15±5)kg，由山东大学实验动物中心提供；

2、方法

(1)6条健康成年♂犬实验前随机编号并分成A1和A2组，采用双周期交叉实验设计， 禁食12h后，空腹单剂量给药盐酸二甲双胍500mg，两次实验间隔为1周，实验期间禁服其 他药物。实验前，先对家犬进行手术，在其后肢小静脉处安置一滞留针，然后将实施例1盐 酸二甲双胍缓释片和市售普通片(500mg)以完整片剂直接塞入会厌部，使家犬自动吞咽并注 入20mL清水送下，给药后0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20、24h取前 肢静脉血2～3mL，并立即移入涂有肝素的试管中，离心，分离血浆，于-20℃冰箱保存，待 分析。

(2)血浆样品的预处理取血浆样品0.2mL，加入10％三氯醋酸溶液0.12mL，用涡漩 混合1min，置于高速离心机中(8000r/min)离心30min。取上清液直接进样，进样量20uL， 记录峰面积，求出血药浓度。

3、结果

(1)浓度测定结果：6条雄犬单次交叉口服实施例1缓释片和市售普通片的经时血药浓 度平均值进行连线，得平均血药浓度-时间曲线见图6和图7；

(2)药动学参数的计算：使用非隔室模型依赖方法分别处理上述血药浓度测定数据， 计算药动学参数。结果见表10。由以下结果可知，实施例1缓释片的平均滞留时间大于市售 普通片，说明其有很好的缓释效果。

表10 口服盐酸二甲双胍缓释片和普通片的药动学参数(n＝6)

数据的分析：从药动学参数及血药浓度-时间曲线来看，实施例1缓释片的达峰时间延 长，峰浓度略微下降，服药后24h的血药浓度均高于市售普通片，释药时间有所延长，缓释 片的平均滞留时间MRT较市售普通片为长，也同样证明了实施例1缓释制剂具有良好的缓释 效果。缓释片的相对生物利用度达110.1％，经统计分析证实其与市售普通片制剂的LnAUC 生物等效。

实验例6：盐酸二甲双胍缓释片相容性实验

本发明盐酸二甲双胍缓释片药物研究过程中选用的蒙脱石与聚乙二醇4000作为缓释材 料，尤其是新的辅料在处方中的应用，需进行原辅料的相容性试验，原辅料相容性试验如下；

将原料与所选辅料按一定比例物理混合，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方 法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放 置前后变化。试验结果如下：

1、高温条件原辅料相容性试验

将原辅材料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天取样，其中蒙脱石复 合物按实施例1方法制备；检验结果见表11。

表11 原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天

经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无 变化。水分检查结果显示随时间延长而降低。

以上结果表明盐酸二甲双胍在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。

2、高湿条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天取样，测定各项指标， 其中蒙脱石复合物按实施例1方法制备；结果见表12。

表12 原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天

经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变 化。因本法为物料暴露于高湿条件下，故部分项目水分有所增加。

以上结果表明盐酸二甲双胍在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表 明制剂应密封保存。

3、光照条件原辅料相容性试验

将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天取样，其中蒙脱 石复合物按实施例1方法制备；测定各项指标，结果见表13。

表13 原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天

经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含 量均无变化，水分略有增加。

以上结果表明盐酸二甲双胍在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性良好。

经原辅料相容性试验显示三种试验条件下，所有样品各项主要指标与原料比较均无明显 变化，表明盐酸二甲双胍与上述辅料均具有较好相容性，所选辅料合理。

实验例7：盐酸二甲双胍缓释片的长期稳定性实验

将实施例1的盐酸二甲双胍缓释片在上市规定的贮存条件下进行长期稳定性试验，考察 盐酸二甲双胍缓释片在运输、保存、使用过程中的稳定性特征，从而作为确定有效期和贮存 条件的依据。将采用铝塑包装、外套铝箔包装的盐酸二甲双胍缓释片样品，放置于25℃±2℃、 RH60％±10％的恒温、恒湿箱中放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，检 测各项质量指标。结果见表14。

表14 盐酸二甲双胍缓释片的长期试验

结果：经长期稳定性24个月的考察，结果显示与0月比较各项指标无明显变化，表明 盐酸二甲双胍缓释片在25℃±2℃、RH60％±10％条件下稳定性良好，在规定的各项条件下生 产、包装、贮存、运输均不会对本品的质量产生不利影响，可保障临床用药安全有效。

本发明的盐酸二甲双胍缓释片药物中的缓释剂采用蒙脱石与聚乙二醇4000制成的蒙脱 石复合物；利用蒙脱石阳离子交换性和吸水膨胀性，这两种辅料的协同作用，从而使盐酸二 甲双胍缓释片药物释放度好，并且工艺简便，工业化程度高，辅料使用少；生产成本低。

本发明的盐酸二甲双胍缓释片药物安全、高效、质量可控，该缓释片与现有技术相比有 如下显著的有益效果：

1、本发明的盐酸二甲双胍缓释片药物配方应用蒙脱石为缓释剂，使得缓释片中大幅度 的减少辅料的种类和使用量，药物释放度好并且缓释片稳定性好，工艺简便；

2、本发明中选用的聚乙二醇4000是一种中性高分子化合物，具有无毒、水溶、稳定等 性能，作为药物辅材已经被中国药典所收载，在药剂学领域中有着广泛的应用。当聚乙二醇 4000分子链插层到蒙脱石层间时，可以通过转换部分层间水而进入蒙脱石层间通道，这样在 蒙脱石层内将形成亲水的有机层，蒙脱石层间距将会增大，而且比表面积也将进一步提高， 形成蒙脱石/聚乙二醇4000插层复合物，其聚乙二醇4000结构逐渐由链状过渡到立体交链 状，空间位阻效应起到主导作用，阻碍蒙脱石的吸附性，使蒙脱石离子交换性得到有效的控 制；

3、由于盐酸二甲双胍对人体的胃肠道粘膜产生刺激性，在本发明中加入蒙脱石既作为 缓释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，蒙脱石对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘 膜屏障对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大盐酸 二甲双胍缓释片临床的使用量。

综上所述，本发明提供了一种盐酸二甲双胍缓释片药物，极大地改善了释放度并减少对 胃肠道的刺激性；在确保盐酸二甲双胍缓释片药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功 效不受影响，具有重大的创新突破，市场前景良好。

附图说明

图1是实施例1制备盐酸二甲双胍缓释片的释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐 标为累积释放度；

图2是蒙脱石X-射线衍射谱图，其中横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图3是聚乙二醇4000处理后的蒙脱石(蒙脱石复合物)X-射线衍射谱图，其中横坐标 为2θ(°)，纵坐标为强度(任意单位)；

图4是实施例2制备盐酸二甲双胍缓释片的释放曲线图，其中横坐标为释放时间，纵坐 标为累积释放度；

图5是对照样品(美国百时施贵宝公司)盐酸二甲双胍缓释片的释放曲线图，其中横坐 标为释放时间，纵坐标为累积释放度；

图6是家犬口服实施例1盐酸二甲双胍缓释片后的血药浓度-时间曲线，其中横坐标为 释放时间，纵坐标为血药浓度；

图7是家犬口服盐酸二甲双胍普通片后的血药浓度-时间曲线，其中横坐标为释放时间， 纵坐标为血药浓度。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。

实施例中原辅料来源说明如下：

原辅料名称 生产企业 执行标准 盐酸二甲双胍 山东科源制药有限公司 中国药典2010年版二部 蒙脱石 山东仙河制药有限公司 中国药典2010版增补版 聚乙二醇4000 湖南尔康制药股份有限公司 中国药典2010年版二部 聚维酮K30 湖南尔康制药股份有限公司 中国药典2010年版二部 硬脂酸镁 湖南尔康制药股份有限公司 中国药典2010年版二部 二氧化硅 湖南尔康制药股份有限公司 中国药典2010年版二部 药用乙醇(95％)(W/W) 湖南尔康制药股份有限公司 中国药典2010年版二部 纯化水 山东司邦得制药有限公司 中国药典2010年版二部

实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下:

万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号 GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、热风循环烘箱(型号CT-Ⅲ)、三维运动混合机(型 号SYH-800)以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。全自动双出料高速压片机(型 号GZPS-49)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明， 而非用于限定本发明的范围。

实施例1、一种盐酸二甲双胍缓释片制备方法

1、盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石，将盐酸二甲双胍粉碎过100目筛、蒙脱石粉碎 过350目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理，制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱 石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比，分散4h，随后加入聚乙二醇4000，升温50～60℃， 继续搅拌2h，离心分离，在50～60℃烘干并粉碎，过325目筛，得蒙脱石复合物，测定水 分在2wt％，备用；

所得蒙脱石复合物的衍射角由修饰前蒙脱石的5.9°移向4.2°；层间距为2.045nm。

原料蒙脱石、蒙脱石复合物的XRD衍射图见图2、图3。

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入75％(W/W)乙醇/水溶液中，升温50～60℃搅拌， 至止溶解后得溶解物，备用；

(5)盐酸二甲双胍加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜 软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在50～55℃条件下干燥3小时；颗粒水分控制在3wt％ 以下，过20目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到二甲双胍缓释片。

实施例2、一种盐酸二甲双胍缓释片制备方法

1、盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石，将盐酸二甲双胍粉碎过80目筛、蒙脱石粉碎过 325目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理，制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱 石：纯化水＝1：10(W/W)，分散2h，随后加入聚乙二醇4000，升温50～60℃，继续搅拌 4h，离心分离，在50～60℃烘干粉碎，过350目筛，得蒙脱石复合物，测定水分在3wt％， 备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入80％(W/W)乙醇/水溶液中，升温50～60℃搅拌， 至止溶解后得溶解物，备用；

(5)盐酸二甲双胍加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜 软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在60～65℃条件下干燥2小时干燥，颗粒水分控制 在3wt％以下，过40目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到二甲双胍缓释片。

实施例3、一种盐酸二甲双胍缓释片制备方法

1、盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石，将盐酸二甲双胍粉碎过100目筛、蒙脱石粉碎 过325目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成75％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理，制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱 石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比，分散3h，随后加入聚乙二醇4000，升温50～60℃， 继续搅拌3h，离心分离，在50～60℃烘干粉碎，过350目筛得蒙脱石复合物，测定水分在 5wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入75％(W/W)乙醇/水溶液中，升温50～60℃搅拌， 至止溶解后得溶解物，备用；

(5)盐酸二甲双胍加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜 软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在70℃条件下干燥1.5小时；颗粒水分控制在3wt％ 以下，过30目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到二甲双胍缓释片。

实施例4、一种盐酸二甲双胍缓释片制备方法

1、盐酸二甲双胍缓释片，由以下原料按质量份制成：

2、制备方法如下：

(1)按配比称取盐酸二甲双胍、蒙脱石，将盐酸二甲双胍粉碎过80目筛、蒙脱石粉碎过 350目筛，备用；

(2)将95％(W/W)的药用乙醇加入纯化水配制成80％(W/W)乙醇/水溶液，备用；

(3)蒙脱石的有机化改性处理，制备蒙脱石复合物：取蒙脱石加到纯化水中，其中蒙脱 石：纯化水＝1：10(W/W)质量百分比，分散2h，随后加入聚乙二醇4000，升温50～60℃， 继续搅拌4h，离心分离，在50～60℃烘干粉碎，过330目筛得蒙脱石复合物，测定水分在 2wt％，备用；

(4)按照处方量称取聚维酮K30加入80％(W/W)乙醇/水溶液中，升温50～60℃搅拌， 至止溶解后得溶解物，备用；

(5)盐酸二甲双胍加入步骤(3)后，进行混合均匀，然后将步骤(4)加入；制成适宜 软材；用22目筛制粒，所制备的湿颗粒在75℃条件下干燥1小时，颗粒水分控制在3wt％以 下，过30目筛整粒，备用；

(6)加入计量份硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混合均匀，压片即得到二甲双胍缓释片。