一种四氢苯并e1,2,4三氮杂*类化合物及其制备方法

摘要

本发明公开一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂

说明书

技术领域

本发明涉及一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物及其制备方法，属于杂 环化合物及合成方法领域。

背景技术

苯并三氮杂类化合物作为苯并二氮杂类药物的生物电子等排体，具有 重要的生物和药理活性。苯并三氮杂类化合物具有治疗中枢神经疾病的活性， 有些化合物还具有抗炎抗癌、治疗高血压和甲状腺功能亢进的作用，并且可用 作CCK₂拮抗剂等药物活性(Biochem.Pharmacol.,2004,68,417-421；J.Mol. Graph.Model.,2008,27,409-420；Bioorg.Med.Chem.,2008,16,2974-2983；Med. Chem.Res.,2013,22,1488-1496.)。正是因为苯并三氮杂类化合物具有广泛而 重要的生物活性，因此基于新结构的苯并三氮杂类化合物的设计与合成已经 引起了科学家们极大的兴趣。基于苯并三氮杂类结构的先导化合物的研究与 开发也已经成为科学家们努力的方向之一。

综上所述，苯并三氮杂类化合物因其广泛且重要的生物和药理活性而成 为药物化学和有机合成领域中的一类重要分子，因此，基于新结构的苯并三氮 杂类化合物的分子设计与合成方法的开发，对具有潜在治疗多种疾病的新的 苯并三氮杂类结构的先导化合物的研究与开发具有重要的意义。

发明内容

本发明目的是提供一种新颖的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物及其制 备方法。

一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物，所述四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的结构通式如(Ⅰ)所示：

其中：

R₁选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨 基、烷氧基、烷硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳 氧基、芳硫基，优选自碳数6～10的芳基；

R₂-R₃选自-CH₂-CH₂-、

R₄选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6～10的 芳基，碳数18以下的杂芳基，优选自碳数1～10的杂芳基，碳数18以下的烯基。

R₅选自碳数18以下的烷酰基，碳数18以下的芳酰基，优选自碳数6～10 的芳酰基，碳数18以下的烯酰基等吸电子取代基。

本发明的再一目的是提供一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的制 备方法，包括以下步骤：以邻氨基芳香醛(Ⅱ)和N’-酰基芳香肼(Ⅲ)为原料， 在酸催化下反应，反应式如下，得到结构式(Ⅰ)所示的四氢苯并[e][1,2,4]三氮 杂类化合物。

进一步地，在上述技术方案中，所述酸选自酸性较强的有机酸，如三氟乙 酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，甲磺酸中的一种或几种。

进一步地，在上述技术方案中，式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅰ)中各个取代 基的具体结构中：

R₁选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨 基、烷氧基、烷硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳 氧基、芳硫基，优选自碳数6～10的芳基；

R₄选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6～10的芳基， 碳数18以下的杂芳基，优选自碳数1～10的杂芳基，碳数18以下的烯基。

R₅选自碳数18以下的烷酰基，碳数18以下的芳酰基，优选自碳数6～10的 芳酰基，碳数18以下的烯酰基等吸电子取代基。

进一步地，在上述技术方案中，邻氨基芳香醛(Ⅱ)与N’-酰基芳香肼(Ⅲ) 摩尔比为1:1～1.5。

进一步地，在上述技术方案中，酸与原料化合物(Ⅱ)的摩尔比为0.05～ 0.5:1.0～1.5。

进一步地，在上述技术方案中，酸与原料化合物(Ⅲ)的摩尔比为0.05～ 0.5:1.0～1.5。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度在室温至150℃，反应时间为10分 钟至48小时。

进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、 乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈等溶剂中的一种或几种。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂用量为每摩尔化合物(Ⅱ)2.5升。

表1中列举了上述式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅰ)中各个取代基的具体结构 和产物结构。

表1

通过实验论证，认为本发明的机理如下：在酸的作用下，化合物邻氨基芳 香醛(Ⅱ)和N’-酰基芳香肼(Ⅲ)发生缩合反应生成甲亚胺亚胺，然后发生[1,5]- 负氢迁移生成两性离子中间体，继而环化生成产物四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类 化合物。

下面以邻吡咯烷基苯甲醛与N’-乙酰苯肼的反应为例，说明此反应的机理。

在三氟乙酸的作用下，N’-乙酰苯肼与邻吡咯烷基苯甲醛缩合，生成甲亚胺 亚胺中间体。然后在酸活化下，发生[1,5]-负氢迁移生成两性离子中间体，继而 发生环化反应生成1-(5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂 -4(2H)-基)乙酮。如下所示：

从反应机理可以看出，本发明经过缩合反应和[1,5]-负氢迁移/环化的串联反 应过程，为“一锅法”合成。本发明反应机理新颖，全部产物都为新的苯并三 氮杂类化合物，未见文献报道。

发明有益效果

本发明通过“一锅法”的简单程序高效构建了结构新颖的四氢苯并[e][1,2,4] 三氮杂类化合物。反应先经过邻氨基芳香醛(Ⅱ)与N’-酰基芳香肼(Ⅲ)的缩合反 应生成甲亚胺亚胺中间体，然后发生[1,5]-负氢迁移/环化过程生成目标产物。目 前利用以甲亚胺亚胺为中间体的串联负氢迁移/环化反应机理来合成苯并三氮杂 类化合物的方法未见文献报道。而且，这类四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合 物也未见文献报道。该反应操作简便，产物收率较高，为研究这类苯并三氮杂 类化合物的生物活性及其他用途提供了很好的合成途径。

具体实施方式

下面结合实例详细说明本发明，但是下面的实验实例仅为本发明较佳的实 施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在 本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换 或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

实施例1制备苯基(5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三 氮杂-4(2H)-基)甲酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL, 0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温 搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得 目标化合物白色固体128.1mg，产率87％。

实施例2制备(7-氯-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-benzo[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三 氮杂-4(2H)-基)(苯基)甲酮

室温下，向5mL的反应管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛(83.6mg,0.40 mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤， 得目标化合物白色固体143.4mg，产率89％。

实施例3制备(8-硝基-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-benzo[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4] 三氮杂-4(2H)-基)(苯基)甲酮

室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-5-硝基苯甲醛(88.1mg,0.40 mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤， 得目标化合物黄色固体91.6mg，产率65％。

实施例4制备(9-溴-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三 氮杂-4(2H)-基)(苯基)甲酮

室温下，向5mL的反应管中，加入4-溴-6-吡咯烷基苯甲醛(101.7mg,0.40 mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤， 得目标化合物白色固体138.4mg，产率77％。

实施例5制备1-(5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮 杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08 mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌 10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡 黄色固体88.4mg，产率72％。

实施例61-(7-氯-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂 -4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛(83.6mg,0.40 mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体84.0mg，产率62％。

实施例7 1-(8-溴-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂 -4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-5-溴苯甲醛(101.7mg,0.40 mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体105.1mg，产率68％。

实施例8 1-(9-溴-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂 -4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入4-溴-6-吡咯烷基苯甲醛(101.7mg,0.40 mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体92.7mg，产率60％。

实施例91-(10-氯-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮 杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-3-氯苯甲醛(83.6mg,0.40 mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体91.6mg，产率67％。

实施例10 1-(5-(4-甲氧基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4] 三氮杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(4-甲氧基苯基)乙酰肼(75.7mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入 TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA 20 μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得 目标化合物淡黄色固体95.8mg，产率71％。

实施例111-(5-(4-甲基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三 氮杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(4-甲基苯基)乙酰肼(69.0mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体84.8mg，产率66％。

实施例12 1-(5-(4-氯苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮 杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(4-氯苯基)乙酰肼(77.5mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6 μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应6h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体97.8mg，产率72％。

实施例13 1-(5-(4-溴苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮 杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(4-溴苯基)乙酰肼(96.2mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6 μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应8h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体106.6mg，产率69％。

实施例14 1-(5-(3-甲基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三 氮杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(3-甲基苯基)乙酰肼(70.6mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA (6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体106.7mg，产率83％。

实施例15 1-(5-(3-溴苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮 杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(3-溴苯基)乙酰肼(96.2mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6 μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应10h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体105.1mg，产率68％。

实施例16 1-(5-(3,5-二甲基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并 [2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(3,5-二甲基苯基)乙酰肼(74.9mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加 入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA  20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱) 得目标化合物淡黄色固体108.7mg，产率81％。

实施例17 1-(5-(3,4-二氯苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4] 三氮杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(3,4-二氯苯基)乙酰肼(92.0mg,0.42mmol,1.05eq.)，分子筛200mg，1mL 乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应14h。反应 冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝ 10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体66.8mg，产率44％。

实施例18 1-(5-(萘-1-基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮 杂-4(2H)-基)乙酮

室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)， N'-(萘-1-基)乙酰肼(84.0mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6 μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应3h。反应冷却后加入TEA 20μL， 室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标 化合物淡黄色固体105.2mg，产率74％。

表2为本发明实施例合成的具体的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物结 构，物理性质及表征数据，但本发明不局限于这些化合物。

表2