一种不对称催化合成四氢呋喃2,3-b苯并吡喃或四氢吡喃2,3-b苯并吡喃的方法

摘要

本发明公开了一种不对称催化合成四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃的方法，步骤如下：将2-(2-硝基乙烯基)取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、催化剂溶于溶剂中，加入苯甲酸，在15-40℃搅拌反应20-40h，然后加入浓盐酸-二氯甲烷混合液，继续反应1-3h；将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析，即得四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃。本发明的合成方法简单，条件温和，反应收率较高，对映选择性优秀，所得到的手性四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃化合物具有高的对映体纯度，在天然产物全合成和药物发现中具有重要应用价值。

说明书

技术领域

本发明涉及一种不对称催化合成四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃存在于很多天然产物中，比如天然产物Xyloketal D、Xyloketal G和Alboatrin的分子中都含有四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃。Mulberrofuran G和Sorcocenol E中都含有取代的吡喃[2,3-b]苯并吡喃。已有报道这类结构具有抗癌、抗病毒和抗胆碱酯酶的活性。

现有技术中，关于这类结构的消旋体的合成比较常见，而使用简单的非手性底物在手性催化剂催化下合成这类结构的手性体的方法非常罕见。

2002年，Pizzo等报道了硝基化合物1和二氢呋喃或者二氢吡喃发生[4+2]环加成反应，然后经过脱羧环化得到取代的四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或者四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃，产物为消旋体(参见：David Amantini,Francesco Fringuelli,and Ferdinando Pizzo.Uncatalyzed[4+2]Cycloadditions of 3-Nitrocoumarins with Vinyl Ethers in Solventless Conditions.A New Entry to Chromene Derivatives.J.Org.Chem.2002,67,7238-7243.)。

2001年，Yadav等报道了水杨醛的亚胺衍生物4和二氢吡喃在LiBF₄的催化下生成取 氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃，产物同样为消旋体(参见：J.S.Yadav,B.V.Subba Reddy,Ch.Madhuri,G.Sabitha,B.Jagannadh,S.Kiran Kumar,A.C.Kunwar.LiBF 4-catalyzed formation of fused pyrano-and furanobenzopyrans.Tetrahedron Letters,2001,42,6381-6384)。

因此，开发新的不对称方法简单、高效地合成这类手性结构，对天然产物全合成和药物发现具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种不对称催化合成四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃的方法。该合成方法简单高效，对映选择性优秀，所得到的手性四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃化合物具有高的对映体纯度，在天然产物全合成和药物发现中具有重要应用价值。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种不对称催化合成四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃的方法，步骤如下：

将2-(2-硝基乙烯基)取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、催化剂溶于溶剂中，加入苯甲酸，在15-40℃搅拌反应20-40h，然后加入浓盐酸-二氯甲烷混合液，继续反应1-3h；将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析，即得四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃。

2-(2-硝基乙烯基)取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、催化剂、溶剂、苯甲酸和浓盐酸-二氯甲烷混合液加入量的比为：1mmol：(2-3)mmol：(0.2-0.4)mmol：(2-4)ml：(0.5-1.5)mmol：(1-3)ml。

优选的，所述2-(2-硝基乙烯基)取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、催化剂、溶剂、苯甲酸和浓盐酸-二氯甲烷混合液加入量的比为：1mmol：2.5mmol：0.3mmol：3ml：1mmol：2ml。

所述2-(2-硝基乙烯基)取代苯酚的取代基为氢、甲基、甲氧基、溴或氯。

所述催化剂为硅氧基二芳基吡咯烷。

所述的溶剂为DMF、DMSO、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇，优选甲苯或氯仿，更优选氯仿。

所述浓盐酸-二氯甲烷混合液中，浓盐酸和二氯甲烷的体积比为0.1:10。

所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝3:1(体积比)。

优选的，加入苯甲酸后，在25℃搅拌反应24h。

反应方程式如下：

式中，R取代基为氢、甲基、甲氧基、溴或氯；7a为2-羟基四氢呋喃，7b为2-羟基四氢吡喃；8为催化剂。

本发明的有益效果：

本发明的合成方法简单，条件温和，反应试剂便宜易得，反应收率较高，对映选择性优秀，所得到的手性四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃化合物具有高的对映体纯度，在天然产物全合成和药物发现中具有重要应用价值。

具体实施方式

下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢呋喃(7a)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：89％。产物ee值99％；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.23(t,J＝6.6Hz,1H),7.09–6.73(m,3H),5.80(d,J＝4.7Hz,1H),5.08(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),4.55(t,J＝11.1Hz,2H),4.10–3.78(m,3H),2.94–2.59(m,1H),2.05–1.86(m,1H).

实施例2：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)-氯-苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢呋喃(7a)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：56％，dr＝88:12,98％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.19(d,J＝8.6Hz,1H),6.99–6.80(m,2H),5.81(d,J＝5.4Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.7Hz,1H),4.54(dd,J＝12.4,9.9Hz,1H),4.03–3.80(m,4H),2.78(tt,J＝10.1,5.1Hz,1H),2.10–1.93(m,1H),1.57–1.38(m,1H).

实施例3：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)-溴-苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢呋喃(7a)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：57％，dr＝88:12,96％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(t,J＝8.3Hz,1H),5.80(d,J＝5.3Hz,1H),5.03(dd,J＝12.5,5.6Hz,1H),4.61–4.44(m,1H),4.05–3.81(m,3H),2.77(ddd,J＝14.9,10.0,5.1Hz,1H),2.09–1.90(m,1H),1.49(dt,J＝20.8,10.3Hz,1H).

实施例4：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)-甲基-苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢呋喃(7a)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐 酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：71％，dr＝98:2,99.8％ee。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(s,1H),5.81(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(dd,J＝12.5,5.8Hz,1H),4.56(dd,J＝12.4,9.8Hz,1H),4.05–3.81(m,3H),2.78(ddd,J＝19.1,9.7,5.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.06–1.92(m,1H),1.53(dt,J＝19.1,8.8Hz,1H).

实施例5：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)-甲氧基-苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢呋喃(7a)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：86％，dr＝98:2,98％ee。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.51(d,J＝1.9Hz,1H),5.79(d,J＝5.8Hz,1H),5.02(dd,J＝12.4,5.9Hz,1H),4.54(dd,J＝12.3,9.8Hz,1H),4.01–3.90(m,1H),3.90–3.80(m,2H),3.76(s,3H),2.79(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.04–1.85(m,1H),1.45(dd,J＝20.3,10.0Hz,1H).

实施例6：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢吡喃(7b)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取， 合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：92％,dr＝81:19,97％ee。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),6.95(dd,J＝11.5,6.2Hz,3H),5.50(d,J＝1.9Hz,1H),5.00(dd,J＝12.7,6.0Hz,1H),4.59(dd,J＝12.7,9.5Hz,1H),4.12–3.94(m,2H),3.79(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),2.28–2.14(m,1H),1.89–1.74(m,1H),1.67(dd,J＝7.2,3.0Hz,2H),1.47–1.32(m,1H).

实施例7：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)-氯-苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢吡喃(7b)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：59％，dr＝91:9,>99％ee。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.16(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),5.46(s,1H),4.92(dd,J＝12.8,5.8Hz,1H),4.56(dd,J＝12.7,9.7Hz,1H),3.95(dd,J＝16.9,6.6Hz,2H),3.76(dd,J＝11.1,4.6Hz,1H),2.26–2.13(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.66(d,J＝8.0Hz,2H),1.39–1.29(m,1H).

实施例8：

把1mmol 2-(2-硝基乙烯基)-溴-苯酚(6)、2.5mmol的2-羟基四氢吡喃(7b)和0.3mmol催化剂(8)溶于3mL氯仿，加入1mmol苯甲酸，反应在25℃下搅拌24小时，直至2-(2-硝基乙烯基)苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物(二氯甲烷：浓盐酸＝10：0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入10mL水，然后用二氯甲烷(8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行硅胶柱 层析，石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：

产率：53％，dr＝44:1,81％ee。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),5.46(s,1H),4.92(dd,J＝12.8,5.8Hz,1H),4.54(td,J＝23.0,12.7Hz,1H),3.94(dd,J＝25.3,13.0Hz,2H),3.76(dd,J＝10.9,4.2Hz,1H),2.17(d,J＝9.7Hz,1H),1.75(t,J＝10.9Hz,1H),1.66(s,2H),1.40–1.19(m,1H).

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术的技术人员在本发明批露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。