阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法

摘要

本发明属于药物化学领域，具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法。该方法是以(1H-咪唑-5-基)甲醇（化合物式II）为原料，经羟基保护反应、与β-苯乙基溴取代反应、与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐的亲电取代反应、环合反应以及氧化反应合成阿卡他定（化合物式I）。本发明提供的方法不涉及到现有技术中提及的咪唑环羟甲基化反应，将阿卡他定结构中的羟甲基从起始原料引入，减少了高温条件及有毒试剂甲醛的使用，进而避免了羟甲基化过程中双羟甲基化副产物的产生，节约成本。本发明合成原料价廉易得，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法。

背景技术

阿卡他定（Alcaftadine），中文化学名称为：11-(1-甲基-4-哌啶亚基)-6, 11-二氢-5H-咪唑[2, 1-b]- [3]苯丙氮杂-3-甲醛，英文化学名称为：11-(1-methyl-4-piperidinylidene)-6, 11-dihydro-5H-imidazo[2, 1-b] [3]benzazepine-3 –carbaldehyde，化学分子式为C₁₉H₂₁N₃O，相对分子质量为307.39。结构式为式I所示：

阿卡他定(alcaftadine)是Vistakon制药公司开发的一种新型组胺H1受体拮抗剂。于2010年7月获美国FDA批准上市，商品名为Lastacaft。该药为滴眼液，用于2岁以上人群过敏性结膜炎相关性眼部瘙痒的治疗。阿卡他定是三环类组胺H1受体拮抗药，能够抑制组胺从肥大细胞中释放，并能降低嗜酸性粒细胞的趋化作用与活化作用。这是继ISTA制药公司开发的苯磺酸贝他斯（Bepreve）之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物，它必将为眼部疾病的患者带来福音，应用前景十分广泛。

阿卡他定原研专利US 5468743公开了一种以1H-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺为原料，经亲核取代、环合、氧化、格氏反应、氢化、脱水、羟甲基化及氧化反应合成阿卡他定的方法，该法涉及到格式反应，氢化反应以及羟甲基化反应，对设备要求高，不适于工业化生产。

合成路线一：

专利EP 0588858公开了一种以1-苯乙基-1H-咪唑为起始原料，经傅克酰基化、脱保护、甲基化、环合、乙基氧羰基保护、羟甲基化以及氧化反应合成阿卡他定的方法，该方法合成路线长，反应产率低，反应时间长。

合成路线二：

专利WO 2014154620A1中公开了阿卡他定的合成方法，以1-苯乙基-1H-咪唑为原料，经傅克酰基化、环合反应合成中间体6, 11-二氢-11-（1-甲基-4-亚哌啶基）-5H-咪唑[2, 1-b][3]苯丙吖庚因（化合物VII），其通过将化合物VII与酸反应制成盐形式，再经羟甲基化、氧化反应合成阿卡他定。

合成路线三：

专利WO 2014083571 A1中公开了阿卡他定及其晶体的制备方法，[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基] (1-甲基哌啶-4-基)甲酮经酸性条件下环合、羟甲基化、氧化反应制得阿卡他定；[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基] (哌啶-4-基)甲酮经酸性条件下环合、甲基化、羟甲基化以及氧化反应制得阿卡他定。其中包括将中间体VII的羟甲基化的反应。

合成路线四：

合成路线五：

中国专利CN201310237420.7、CN 92105040.2和CN96106116.2分别公开了阿卡他定中间体6, 11-二氢-11-（1-甲基-4-亚哌啶基）-5H-咪唑[2, 1-b][3]苯丙吖庚因（化合物VII）的合成方法。

综上所述，化合物VII是现有技术中合成阿卡他定的关键中间体，而由于咪唑为富电子的芳香族化合物，容易发生C-4、C-5位亲电取代反应，从而导致关键中间体VII在选择性的单羟甲基化反应过程中容易产生不可控的咪唑C-4、C-5位双羟甲基化副产物，且反应过程中使用到对环境有污染的甲醛，反应温度偏高，反应时间过长，反应产率过低，对设备要求高，不适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供合成阿卡他定的药物中间体化合物。

本发明的目的还在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便、副反应少、生产成本及设备要求低、生产周期短、产品质量高的阿卡他定的合成方法。

一种阿卡他定中间体化合物III，其结构如式III所示：

其中，R选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基，优选三甲基硅烷。

一种阿卡他定中间体化合物IV，其结构如式IV所示：

其中，R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基，优选三甲基硅烷。

一种阿卡他定中间体化合物V，其结构如式V所示：

其中，R选自氢、碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基。

本发明进一步公开了一种阿卡他定的合成方法，其合成路线如下所示：

包括以下步骤：

（1）(1H-咪唑-5-基)甲醇式II在DIPEA作用下，二氯甲烷溶剂中，与羟基取代试剂RCl反应合成化合物式III；

（2）化合物式III在碱条件下，乙腈溶液中，与β-苯乙基溴在75℃下反应合成化合物式IV；

（3）化合物式IV在碱存在下，乙腈溶液中，与1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐反应制得化合物V；

（4）化合物V在氮气保护下，与三氟甲磺酸在加热条件下反应合成化合物式VI；

（5）化合物式VI与二氧化锰在回流条件下反应合成化合物式I。

本发明公开了步骤（1）中所述的羟基取代试剂RCl选自碳原子数为1~2的相同或不同的三烷基氯硅烷、乙酰氯、苯甲酰氯或特戊酰氯，优选三甲基氯硅烷。

本发明公开了步骤（2）中所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，甲醇钠，甲醇钾中的一种或两种。

本发明公开了步骤（3）中所述的碱选自三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢化钠，甲醇钠，甲醇钾中的一种或两种。

本发明进一步公开了步骤（4）中所述的加热条件选自温度为90~120℃的加热条件。

本发明提供了阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法，与现有技术相比，其显著优点：（1）化合物式III、IV（除R选自氢外）、V经检索为新化合物。（2）现有技术中中间体化合物式VII在选择性羟甲基化反应中，采用高温条件下与甲醛反应，反应过程中羟甲基化反应的选择性不可控，反应时间较长，产率偏低，进而拉低整个合成中的总产率与效率。本发明提供的以化合物式II为原料合成化合物式I的方法，与现有技术的合成方法相比，将阿卡他定结构中的羟甲基从起始原料带入，省略了咪唑环在甲醛高温条件下反应几天羟甲基化的反应过程，减少了高温条件及有毒试剂甲醛的使用，避免了二羟甲基化副产物的产生，减少合成时间。该方法与现有技术相比，具有合成产率高、副产物少、产品纯度好、反应周期短，原料廉价易得以及适合于工业化生产的优点。

具体实施方式

为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出修正。

实施例1

5-（三甲基硅基氧基亚甲基）-1H-咪唑化合物式III的合成

(1H-咪唑-5-基)甲醇（9.9g，0.1mol）加至二氯甲烷中（100mL），搅拌均匀。加入DIPEA（38.8g，0.3mol），继续搅拌30min。随后冷却至0~5℃，滴加三甲基氯硅烷（TMSCl，17.4g，0.16mol），滴毕同温搅拌1~2h，反应液浓缩至干，得油状物化合物式III。

实施例2

1-苯乙基-5-三甲基硅基亚甲基-1H-咪唑化合物式IV的合成

将上步所制化合物式III和碳酸钾（16.5g，0.12mol）加入乙腈（150mL）中，搅拌均匀。升温至75℃，缓慢滴加β-苯乙基溴（18.5g，0.1mol）。滴加完毕后继续反应5h。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩至干，剩余油状物溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中，滴加浓盐酸至pH=3~4，静止后分液，取水层，加入碳酸氢钠固体，至pH=7~8，且无气泡产生，二氯甲烷萃取3次，有机相浓缩至干，油状物过柱提纯得化合物式IV（14.5g，85%）。¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):3.01(2H, t), 4.19(2H, t), 4.42(2H, s), 4.95(1H, s, OH), 7.10(1H, s), 7.13-7.29(5H, m), 7.51(1H, s)；¹³C-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):36.7(CH₂), 47.1 (CH₂), 47.3(CH₂), 126.3(CH), 128.2(CH), 128.3(2×CH), 128.5(2×CH), 137.0(C), 138.1(C), 140.9(C)。

实施例3

（5-（羟甲基）-1-苯基-1H-咪唑-2-基）（1-甲基哌啶-4-基）甲醇化合物式V的合成

化合物式IV（13.7g，0.05mol）和三乙胺（12.3g，0.12mol）加入乙腈（200mL）中，搅拌均匀。冷却至0~5℃，分批次缓慢加入事先新制备的1-甲基哌啶-4-碳酰氯盐酸盐（13.8g，0.07mol）。加入完毕后，转移至室温反应20h。滴加40%氢氧化钠水溶液至pH=9~10，然后浓缩至干。剩余固体溶于水和乙酸乙酯中，滴加浓盐酸至pH=3~4，静止后分液，取水层，加入碳酸氢钠固体至pH=7~8，且无气泡产生，于0~5℃搅拌析晶4~5h，抽滤，滤饼用水淋洗。所得滤饼干燥得化合物式V（14.9g，91%）。¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):1.58(2H, m), 1.72(1H, d, J=12.0Hz), 1.86(1H, t, J=11.2Hz), 2.14(3H, s), 2.73(1H, d, J=11.2Hz), 2.93(2H, t, J=7.2Hz), 3.51(1H, m), 4.38(2H, s), 4.53(2H, t, J =7.2Hz), 4.96(1H, s, OH), 7.08(1H, s), 7.12-7.24(5H, m)；¹³C-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):28.0(2×CH₂), 36.7(CH₂), 43.2(CH), 46.1(CH₃), 46.3(CH₂), 48.8(CH₂), 54.9(2×CH₂), 124.3(CH), 126.8(CH), 128.3(2×CH), 128.7(2×CH), 137.9(C), 141.0(C), 150.9(C), 194.2(C=O)。

实施例4

（11-（1-甲基哌啶-4-亚基）-6, 11-二氢-5H-苯并[d]咪唑[1, 2-a] 吖庚因-3-基）甲醇化合物式VI的合成

化合物式V（6.5g，0.02mol）置于反应瓶中，氮气置换空气三次，滴加三氟甲磺酸（26mL），升温至110℃反应。TLC监测反应，反应结束后冷却至20℃后，将反应液倒入冰水中，滴加50%氢氧化钠水溶液至pH=9~10，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，浓缩至干，过柱提纯（二氯甲烷：甲醇=94:6转92:8）得化合物式VI（4.6g，76%）。¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):1.98-2.07(1H, m), 2.07-2.18(1H, m), 2.15(3H, s), 2.26-2.36(1H, m), 2.46-2.56(1H, m), 2.57-2.66(1H, m), 2.66-2.73(1H, m), 2.73-2.80(1H, m), 3.00(1H, d, J =14.0Hz), 3.35(1H, m), 3.90(1H, m), 4.35-4.45(1H, m), 4.39(2H, s), 4.95(1H, s, OH), 6.81(1H, s), 7.03(1H, d, J =6.4Hz), 7.13-7.23(2H, m), 7.33(1H, d, J =6.4Hz)；¹³C-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):29.9(CH₂), 30.9(CH₂), 31.0(CH₂), 45.5(CH₃), 46.1(CH₂), 53.0(CH₂), 56.3(CH₂), 56.5(CH₂), 124.3(C), 126.0(CH), 126.4(CH), 127.4(CH), 128.2(CH), 132.6(C), 136.7(C), 139.8(C), 140.3(C), 143.7(C)。

实施例5

按照实施例4的操作方法，将升温温度调至90℃，得化合物式VI（2.4g，39%）。

实施例6

按照实施例4的操作方法，将升温温度调至120℃，得化合物式VI（4.3g，71%）。

实施例7

阿卡他定化合物式I的合成

化合物式VI（2.0g，6.4mmol），二氧化锰（10g）加入氯仿（30mL）中回流18h。反应液冷却至20℃，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，合并滤液并浓缩至干。剩余油状物用异丙醚搅洗，抽滤，干燥得黄色固体7的粗品。

化合物式VI粗品溶于乙腈，升温至80℃，加乙腈至固体溶解，加入活性炭，0.5h后趁热抽滤，滤液缓慢降温析晶5h，抽滤，干燥得类白色固体阿卡他定化合物式I纯品（1.75g，89%）。¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):2.05-2.08(1H, m), 2.16(3H, s), 2.21-2.23(2H, m), 2.32-2.40(1H, m), 2.54-2.68(4H, m), 3.07(1H, d, J=14.4Hz), 3.41(1H, m), 4.18(1H, t), 4.63(1H, d, J =14.0Hz), 7.12(1H, d, J =6.7Hz), 7.25-7.31(2H, m), 7.37(1H, d, J =6.6Hz), 7.88(1H, s), 9.62(1H, s, CHO)；¹³C-NMR(300 MHz, DMSO-d₆, δ):29.9(CH₂), 30.9(CH₂), 31.0(CH₂), 45.4(CH₃), 49.0(CH₂), 56.1(CH₂), 56.2(CH₂), 122.9(C), 126.6(CH), 127.9(CH), 128.4(2×CH), 131.8(C), 136.6(C), 138.5(C), 142.2(CH), 144.5(C), 149.7(C), 179.3(CHO)。