一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法

摘要

本发明涉及一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法，特别涉及9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的合成方法。该方法以取代2-卤代苯甲酸和取代2-巯基三氮唑杂环为原料，在溶剂中，无金属催化下，发生C-S偶联/缩合酰胺化的“一锅法”反应合成相应产物。本发所述的操作方法简便，原料易得，方法高效。该方法为9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮提供新的合成途径。

说明书

技术领域

本发明涉及一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法，特别涉及9氢 -[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的合成方法。

背景技术

有机硫化合物广泛存在于药物和天然产物中。因此碳-硫键的形成反应是有 机合成中重要的反应。过去的几十年，过渡金属催化已成为构建C-S键的重要工 具(Kondo,T.；Mitsudo,T.Chem.Rev.2000,100,3205.Beletskaya,I. P.；Ananikov,V.P.Chem.Rev.2011,111,1596.Lee,C.；Liu,Y.；Badsara, S.S.Chem.Asian J.2014,9,706.)。过渡金属，如钯、钌、铑、铜和铁 催化剂，能高效催化形成碳-硫键。但过渡金属催化，易造成催化剂中毒，从而 降低反应效率。近年来发展的无金属催化的偶联反应，逐步引起大家关注。9氢 -[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮是一类含硫稠杂环类化合物，文 献报道它的合成方法，如以邻巯基苯甲酰肼为原料，合成3-氨基-2-亚胺-2氢- 苯并噻嗪酮，然后再和酸、酰氯或原甲酸三甲酯等反应成环得到9氢-[1,2,4] 三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮产物。也可以通过邻巯基苯甲酸和2-氯 -1，2，4-三氮唑反应得到产物。或通过3-氨基-2-巯基-三氮唑和邻氯苯甲酸在 CuO/K₂CO₃体系中，较高温度下反应得到产物。一般情况下，通过取代反应比偶 联反应形成C-S键的所需反应温度高。而且上述的反应方法起始原料难以得到。 本专利将通过无金属催化C-S偶联/缩合酰胺化策略合成9氢-[1,2,4]三氮唑 -[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种三氮唑苯并噻嗪酮稠杂环的合成方法， 特别涉及9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的合成方法。该方 法采用“一锅法”、无金属催化、简便、高效、原料易得。

为达到发明的目的，本发明采用的技术方案如下：

一种9氢-[1,2,4]三氮唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮的高效合成方法， 所述这类化合物的结构式如下。其特征在于所述的这类稠杂环的结构，其中R₁＝ 氢、烷基、卤素、硝基、乙酰基、甲氧基。R₂＝烷基、芳基、氢。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的方法，为“一锅法”反应方法，先通过碱性条件下，以取代2-卤 代苯甲酸和取代2-巯基三氮唑杂环为原料，在有机溶剂中，一定温度下，发生 C-S成键反应；然后加入酸继续反应发生缩合酰胺化得到相应9氢-[1,2,4]三氮 唑-[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮稠杂环化合物。其反应式如下：

优选的，所述碱性条件表示反应需要加入相应的碱，可以是三乙胺、碳酸 钾、磷酸钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾，它们的用量为2-卤代苯甲酸的2-20 倍。

优选的，所述溶剂是极性溶剂，如HMPA、DMF、DMSO、NMP。

优选的，后面添加了酸，如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸，加入酸， 使反应液PH＝1-3。

优选的，反应温度为50-150℃。

优选的，反应时间为5-24小时。

需要说明的是，本发明所述的无金属催化的情况下，表示反应不需要加入 相应的过渡金属催化剂，包括各种钯、铜、铁的金属盐或氧化物等。

本发明提供了一种简便、高效的“一锅法”反应合成9氢-[1,2,4]三氮唑 -[5,1-b][1,3]-苯并噻嗪-9-酮。起始原料易得，反应条件温和，反应产率达 70-95％。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于 此。

实施例1：Schlenk反应管中，加入2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基-1,2,4- 三氮唑(0.5mmol)、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气氛 围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入冰乙酸(1ml)，常温搅拌1小 时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水 硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物1，其结构及表征数 据如下：

9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(1)an white solid (92.5mg,91％),m.p.211-213℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃/TMS):δ:8.69(dd, J＝8.0,1.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.66-7.64(m,2H) ppm；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃/TMS):δ:155.9,153.5,151.5,134.5,132.1, 131.9,127.9,126.4,122.2ppm.

实施例2：Schlenk反应管中，加入5-甲基-2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基 1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在 空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅拌1 小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无 水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物2，其结构及表征 数据如下：

7-Methyl-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(2)an  white solid(96.7mg,89％),m.p.223-225℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃/TMS): δ:8.49(d,J＝0.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.5Hz, 1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),2.52(s,3H)ppm；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃/TMS): δ:156.0,153.5,151.6,138.5,135.8,131.9,128.6,126.2,122.0,21.0 ppm.Anal.Calcd.for C₁₀H₇N₃OS:C 55.29,H 3.25,N 19.34；found:C 54.98, H 3.12,N 19.56；ESI-MS:m/z＝240[M+Na]⁺.

实施例3：Schlenk反应管中，加入5-氯-2-碘苯甲酸(0.5mmol)、 3-巯基1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密 封，在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温 搅拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层 经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物3，其结构及 表征数据如下：

7-Chloro-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(3)an  white solid(95.1mg,80％),m.p.248-250℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃/TMS): δ:8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.5Hz, 1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃/TMS):δ:154.9, 153.9,151.1,134.8,134.5,131.6,130.1,127.7,123.6ppm.Anal.Calcd. for C₉H₄ClN₃OS:C 45.48,H 1.70,N 17.68；found:C 45.61,H 1.84,N 17.65； ESI-MS:m/z＝238[M+1]⁺.

实施例4：Schlenk反应管中，加入5-溴-2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基1,2,4- 三氮唑(0.5mmol)、、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封，在空气 氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅拌1小 时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层经无水 硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物4，其结构及表征数 据如下：

7-Bromo-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(4)an  yellow solid(115.7mg,82％),m.p.236-238℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃/TMS): δ:8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H), 7.54(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃/TMS):δ:154.8,153.8, 151.1,137.5,134.6,130.7,127.8,123.7,121.9ppm.Anal.Calcd.for  C₉H₄BrN₃OS:C 38.32,H 1.43,N 14.89；found:C 38.27,H 1.52,N 14.85； EI-MS:m/z＝281[M]⁺.

实施例5：Schlenk反应管中，加入5-硝基2-碘苯甲酸(0.5mmol)、3-巯基 1,2,4-三氮唑(0.5mmol)、、碳酸钾(0.1mmol)和HMPA(2mL)。反应管密封， 在空气氛围下，80℃，反应24小时。反应结束后，加入乙酸(1ml)，常温搅 拌1小时，然后二氯甲烷萃取三次，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，有机层 经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。利用柱层析分离提纯，得到产物5，其结构及 表征数据如下：

7-Nitro-9H-[1,2,4]triazolo[5,1-b][1,3]benzothiazin-9-one(5)an  yellow solid(88.1mg,71％),m.p.226-228℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃/TMS): δ:9.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.61(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),8.40(s,1H), 7.88(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃/TMS):δ:154.3,154.2, 150.2,147.1,138.8,128.2,127.9,127.5,123.4ppm.Anal.Calcd.for  C₉H₄N₄O₃S:C 43.55,H 1.62,N 22.57；found:C 43.79,H 1.70,N 22.46；EI-MS: m/z＝248[M]⁺.

本领域技术人员将会认识到，在不偏离本发明的保护范围的前提下，可以 对上述实施方式进行各种修改、变化和组合，并且认为这种修改、变化和组合 是在独创性思想的范围之内。